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Coadministered Influenza- and Pertussis-Containing Vaccines in Pregnant Women
介绍
孕期接种疫苗可有效降低孕妇及其婴儿的发病率和死亡率。 1–7 越来越多的疫苗被推荐在孕期接种，包括流感疫苗、 8–12 百日咳疫苗、 12–14 破伤风疫苗、 12,15 新冠病毒疫苗、 11,12,16 和呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗， 17,18 并且一些新的疫苗（例如，B 族链球菌疫苗）正在研发中。 7,19
由于孕期疫苗接种的最佳窗口期有限，为了最大限度地提高接种率，通常允许或建议同时（即同一天）接种多种疫苗。 9,11,20 然而，鲜有研究关注孕期同时接种疫苗的安全性。短期不良事件研究表明，与单独接种或序贯接种相比，孕期同时接种流感疫苗和破伤风-白喉-无细胞百日咳（Tdap）疫苗与局部反应和头痛的发生率略高相关。 21–23 现有证据表明，孕妇接种疫苗后数日内发热或就医不良事件的发生率并未升高。 21–24 尽管对妊娠和胎儿的安全担忧是孕期接种疫苗的已知障碍，但关于同时接种疫苗后妊娠、分娩和新生儿结局的数据仍然有限。 23,24
尽管现有证据有限但令人安心，为了帮助医护人员和患者进行循证决策，我们旨在评估同时接种含流感和百日咳成分疫苗（根据澳大利亚国家免疫计划以白喉-破伤风-百日咳疫苗[以下简称百日咳疫苗]的形式提供）的妇女的妊娠、分娩和新生儿结局发生率是否与仅接种百日咳疫苗的匹配对照人群存在显著差异。所选结局指标基于世界卫生组织和布莱顿合作组织确定的对评估妊娠期疫苗安全性最为重要的指标。
方法
本研究已获得新南威尔士州（NSW）人口与健康服务研究伦理委员会的批准，并因数据已去标识化且研究人群规模较小而豁免了知情同意。我们根据加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）指南报告本研究。 29
研究设计、数据来源和人群
这项回顾性、基于人群的匹配队列研究在澳大利亚人口最多的州新南威尔士州（2022年6月人口为815万 30 ；每年出生队列约9万 31 ）进行，使用了由新南威尔士州健康记录链接中心链接的4个数据源，该中心独立于研究人员。 32
新南威尔士州围产期数据收集系统 (PDC) 是一个监测系统，收集新南威尔士州妊娠 20 周及以上或出生体重 400 克及以上的孕妇信息。该系统收集人口统计数据以及有关孕妇健康、妊娠、分娩、出生和围产期结局以及妊娠期间流感和/或百日咳疫苗接种情况的信息。澳大利亚免疫登记册 (AIR) 记录澳大利亚境内民众接种的疫苗。自 2021 年 3 月 1 日起，所有流感疫苗接种情况均需强制报告；自 2021 年 7 月 1 日起，妊娠期间百日咳疫苗接种情况也需强制报告。 33 新南威尔士州住院患者数据收集系统 (APDC) 记录新南威尔士州医院的所有就诊记录，包括人口统计数据、诊断（最多 50 项，采用《 国际疾病与相关健康问题统计分类第十版澳大利亚修订版》 编码） 34 以及入院和出院日期。新南威尔士州出生、死亡和婚姻登记处负责登记新南威尔士州的所有死亡事件。所有数据集的数据至少涵盖了 2016 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日。
本研究人群包括 PDC 数据库中记录的 12 至 54 岁女性所有妊娠 20 周及以上的单胎妊娠（ 图 1 ）。我们纳入了末次月经估计日期（分娩日期减去分娩时实际孕周）在 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 3 月 12 日之间（即 2022 年 12 月 31 日前 42 周）的妊娠，以确保有足够的随访时间来收集所有结局。如果同一人在此期间发生多次妊娠，则仅纳入最近一次妊娠（ 图 1 ）。如果在妊娠期间接种了超过 1 剂流感疫苗和/或百日咳疫苗，或者存在错误关联（即同一个人标识符关联了多人），则排除该次妊娠。
接触
两个数据源包含有关孕期流感和百日咳疫苗接种的信息。 35PDC 将疫苗接种状态记录为“是”、“否”或“未知”，有时基于自我报告，但不包含接种日期。AIR 记录由医护人员录入，包含接种日期。将两个数据集中的可用数据合并，以对暴露状态进行分类（ 图 1 ； 补充材料 1 中的 eTable 1）。要符合分析条件，使用两个数据源确定的疫苗接种状态必须一致。
在澳大利亚，建议孕妇在妊娠20至32周之间接种百日咳疫苗（通常在28周接种），而流感疫苗则可在妊娠期间的任何时间接种。 11,35 妊娠期间百日咳疫苗的接种率很高（约80%），但流感疫苗的接种率则低得多（约50%）。 35–37 在新南威尔士州，约9%的孕妇同时接种疫苗 35 ；目前尚不清楚同时接种疫苗的原因。
我们关注的暴露因素是妊娠20周或之后同时接种流感疫苗和百日咳疫苗。对照组包括仅接种百日咳疫苗且尚未接种流感疫苗的孕妇，以确保两组在推荐妊娠期均符合相似的疫苗接种条件。
结果
结局指标的选择依据世界卫生组织和布莱顿合作组织制定的妊娠期疫苗安全性评估优先结局指标。 28仅纳入通常需要住院治疗或分娩时发生的结局指标；这确保了所有事件均有发生日期。主要结局指标包括早产、死产、小于胎龄儿和低出生体重（ 见补充材料 1 中的 eTable 2）。
事件的识别方法是：（1）如果结果在出生当天被记录在出生日期记录 (PDC) 中，则以婴儿的出生日期作为事件日期；（2）使用国际疾病与健康相关问题统计分类第十版澳大利亚修订版编码（任何诊断位置）的住院数据 (APDC) 来识别事件，以入院日期作为事件日期（ 补充材料 1 中的 eTable 2）。
统计分析
我们采用放回抽样法，根据疫苗接种日期（±14 天）、接种疫苗时的孕周（±1 周）和母亲年龄（±3 岁）将暴露组个体与对照组个体进行匹配。对照组个体最多可匹配 10 次。我们计算了各组间混杂因素的绝对标准化均值差异。由于 1 家公立医院（整个研究期间）和所有私立医院（2022 年 7 月 1 日至 12 月 31 日）的 APDC 住院数据不完整（新南威尔士州约 25%的新生儿出生在这些医院 38），因此，对于使用 APDC 数据确定的次要结局，我们排除了 PDC 记录中分娩发生在这些医院的妊娠（见补充材料 1 中的 eTable 2）。我们使用与疫苗接种日期、接种疫苗时的孕周和母亲年龄相同的方法，对剩余的妊娠进行匹配。
针对每项结局分别进行分析。所有妊娠和分娩结局均采用 Kaplan-Meier 曲线进行估计。采用稳健方差估计的 Cox 比例风险模型来解释个体层面的聚类效应（由有放回匹配引起的多重性），以比较妊娠和分娩结局的发生率。时间起点为疫苗接种日，时间尺度为天。若匹配对中任一个体在百日咳疫苗接种前发生目标结局，则将其排除在该分析之外。分娩或孕产妇死亡时进行截尾处理。对于早产和早产，随访在妊娠 37 周时进一步截尾，若匹配对中任一个体在妊娠 37 周或之后接种疫苗，则将其排除在外。
为了分析新生儿结局，我们仅纳入足月活产的配对样本，以考察与早产无关的关联。 39 新生儿结局采用逻辑回归模型进行评估；使用聚类三明治估计量 40 计算标准误。
我们对匹配因素和预先确定的混杂因素进行了调整，这些混杂因素包括：居住地相对社会经济劣势指数、孕期吸烟、孕期新冠疫苗接种以及孕前与所评估结局相关的病史。鉴于澳大利亚建议孕妇在研究期间接种基础疫苗和加强针，预计孕期新冠疫苗接种率相对较高。为了评估新冠疫苗接种状况对主要结局是否存在差异性影响，我们检验了孕期新冠疫苗接种与暴露状况之间的交互作用。由于该计划的时限性（澳大利亚已不再常规建议孕妇接种新冠疫苗）以及我们数据中新冠疫苗同时接种流感疫苗和/或百日咳疫苗的情况较为罕见，我们选择不研究新冠疫苗与流感疫苗和/或百日咳疫苗同时接种的情况。此外，还提供了完全调整后的模型，其中对前面提到的协变量以及组间不平衡的任何其他潜在混杂因素进行了调整，定义为标准化均值差大于 0.10。所有潜在混杂因素、其数据来源和分类均列于补充材料 1 的 eTable 3 中。
我们对主要结局指标进行了两项敏感性分析。首先，我们使用无放回匹配队列，以确保多次匹配的对照组不会对估计值产生过大影响。其次，为了检验结果的稳健性，我们重复了主要分析，在生存分析模型中，如果对照组接种了流感疫苗，则在接种流感疫苗时对配对数据进行删失；在逻辑回归模型中，则完全排除这些配对数据，从而仅纳入接种过百日咳疫苗的对照组（人时数据）。
所有分析均使用 Stata 18 版（StataCorp LLC）和 R 4.4.2 版（R 统计计算基金会）进行，其中包括 survival 和 sandwich 程序包。数据分析时间为 2025 年 4 月至 8 月。所有 P 值均为双侧检验， P < 0.05 被认为具有统计学意义。
结果
在研究期间共发生的 104896 例妊娠中，分析了 13918 例单胎妊娠（其中 6959 例同时接种了疫苗，另有 6959 例仅接种了百日咳疫苗[对照组]），这些女性分娩时的平均（标准差）年龄为 31.7（4.9）岁。在这 104896 例妊娠中，女性分娩时的平均（标准差）年龄为 31.4（5.2）岁，22.2%的女性居住在最贫困地区，20.8%居住在最富裕地区，78.1%居住在城市地区，5.3%患有既往高危疾病，43.6%为初产妇（ 图 1 ； 补充材料 1 中的 eTable 4）。仅根据 PDC 报告的疫苗接种情况，流感疫苗接种率为 50.5%，百日咳疫苗接种率为 78.0%。 补充材料 1 中的 eTable 3 列出了研究人群的特征，并根据流感和百日咳疫苗接种情况进行了分类，数据来自 PDC 和 AIR。仅选择 PDC 和 AIR 中疫苗接种情况一致的记录，共有 7022 例妊娠在妊娠 20 周或之后同时接种了流感疫苗和百日咳疫苗（同时接种组），另有 14276 例妊娠仅接种了百日咳疫苗，且之前未接种过流感疫苗（对照组）（ 图 1 ）。
匹配前，两组的百日咳疫苗接种日期存在差异（ 图 2A ），且联合接种组的接种日期平均比对照组提前 1 周（平均值 [标准差]：27.7 [3.9] 周；对照组平均值 [标准差]：28.6 [3.7] 周）（ 表 1 ）。联合接种组居住在弱势地区的可能性较低，在联合接种或仅接种百日咳疫苗时，孕期接种 COVID-19 疫苗的可能性较低，且初产妇的可能性较高（ 表 1 ）。在同时接种流感疫苗和百日咳疫苗或仅接种百日咳疫苗时同时接种 COVID-19 疫苗的情况很少见，两组的比例均为 0.2% 或更低（两组共 21 例）。共有 6959 例（99%）同时接种疫苗的妊娠病例与对照组进行匹配，其中大多数对照组病例匹配了一次（中位数 [四分位距] 为 1 [1-2] 次匹配）。匹配因素和大多数潜在混杂因素均实现了良好的平衡（ 表 1 ； 图 2B ）。对于使用 APDC 数据确定的次要结局，3964 例同时接种疫苗的妊娠病例与 3964 例对照组进行匹配，大多数潜在混杂因素也实现了良好的平衡（ 补充材料 1 中的 eTable 5）。妊娠期间未发生孕产妇死亡。
图 2. 匹配前后伴随接种组和对照组接种日期分布的柱状图
图示为仅接种百日咳疫苗而未接种流感疫苗的妊娠期（对照组）和同时接种流感疫苗和百日咳疫苗的妊娠期（联合接种组）的疫苗接种日期分布。颜色较深的条形图表示疫苗接种日期重叠的情况。
表1. 仅接种百日咳疫苗和同时接种流感和百日咳疫苗的妊娠特征（匹配前后）
| 特征 | 匹配前孕妇情况 | 匹配后孕妇情况 | ||||
| 仅接种百日咳组，例数（%） （n = 14 276） | 流感 + 百日咳联合接种组，例数（%） （n = 7 022） | 绝对标准化均数差 | 仅接种百日咳组，例数（%） （n = 6 959） | 流感 + 百日咳联合接种组，例数（%） （n = 6 959） | 绝对标准化均数差 | |
| 疫苗接种特征 | ||||||
| 接种日期，中位数（四分位距）ᵃ | 2022/2/15 （2021/12/8–2022/4/5） | 2022/5/3 （2021/11/27–2022/6/4） | 0.23 | 2022/5/5 （2021/12/2–2022/6/7） | 2022/5/3 （2021/11/26–2022/6/4） | 0.02 |
| 接种时孕周，均值（标准差），周ᵃ | 28.6（3.70） | 27.7（3.91） | 0.24 | 27.7（3.81） | 27.7（3.87） | 0.01 |
| 产妇人口学特征 | ||||||
| 分娩时产妇年龄，均值（标准差），岁ᵃ | 31.5（5.10） | 31.8（5.14） | 0.05 | 31.7（4.81） | 31.8（5.07） | 0.02 |
| 居住地社会经济地位指数五分位 | ||||||
| 1（社会经济地位最低） | 2860（20.0） | 1141（16.2） | 0.10 | 1416（20.3） | 1127（16.2） | 0.11 |
| 2 | 2788（19.5） | 1380（19.7） | 0.003 | 1384（19.9） | 1370（19.7） | 0.01 |
| 3 | 2721（19.1） | 1319（18.8） | 0.01 | 1355（19.5） | 1313（18.9） | 0.02 |
| 4 | 2447（17.1） | 1245（17.7） | 0.02 | 1185（17.0） | 1233（17.7） | 0.02 |
| 5（社会经济地位最高） | 3373（23.6） | 1901（27.1） | 0.08 | 1576（22.6） | 1881（27.0） | 0.10 |
| 未知 | 87（0.6） | 36（0.5） | 0.01 | 43（0.6） | 35（0.5） | 0.02 |
| 居住地偏远程度 | ||||||
| 城市 | 11 137（78.0） | 5631（80.2） | 0.05 | 5370（77.2） | 5583（80.2） | 0.08 |
| 区域或偏远 / 极偏远地区 | 3052（21.4） | 1355（19.3） | 0.05 | 1546（22.2） | 1342（19.3） | 0.07 |
| 未知 | 87（0.6） | 36（0.5） | 0.01 | 43（0.6） | 35（0.5） | 0.02 |
| 出生国家 | ||||||
| 澳大利亚 | 9439（66.1） | 4674（66.6） | 0.01 | 4524（65.0） | 4632（66.6） | 0.03 |
| 其他国家 | 4837（33.9） | 2348（33.4） | 0.01 | 2435（35.0） | 2327（33.4） | 0.03 |
| 产妇孕前健康特征 | ||||||
| 既往存在任意高危基础疾病ᵇ | 579（4.1） | 328（4.7） | 0.03 | 229（3.3） | 323（4.6） | 0.06 |
| 产前出血史ᶜ | 270（1.9） | 136（1.9） | 0.003 | 120（1.7） | 135（1.9） | 0.02 |
| 绒毛膜羊膜炎史ᶜ | 50（0.4） | 28（0.4） | 0.01 | 18（0.3） | 28（0.4） | 0.02 |
| 子痫前期或子痫史ᶜ | 189（1.3） | 121（1.7） | 0.03 | 64（0.9） | 120（1.7） | 0.06 |
| 临产前胎膜破裂史ᶜ | 465（3.3） | 233（3.3） | 0.003 | 215（3.1） | 232（3.3） | 0.01 |
| 早产临产史ᶜ | 187（1.3） | 100（1.4） | 0.01 | 67（1.0） | 99（1.4） | 0.04 |
| 早产史ᵈ | 342（2.4） | 208（3.0） | 0.03 | 146（2.1） | 207（3.0） | 0.05 |
| 产后出血史ᶜ | 850（6.0） | 456（6.5） | 0.02 | 400（5.7） | 453（6.5） | 0.03 |
| 死胎史ᵈ | 69（0.5） | 36（0.5） | 0.004 | 40（0.6） | 35（0.5） | 0.01 |
| 小于胎龄儿分娩史ᵈ | 670（4.7） | 356（5.1） | 0.02 | 351（5.0） | 353（5.1） | 0.001 |
| 低出生体重儿分娩史ᵈ | 316（2.2） | 177（2.5） | 0.02 | 130（1.9） | 175（2.5） | 0.04 |
| 新生儿低 Apgar 评分史ᵈ | 181（1.3） | 88（1.3） | 0.001 | 98（1.4） | 87（1.3） | 0.01 |
| 妊娠相关特征 | ||||||
| 早孕期体质指数（BMI） | ||||||
| ＜18 | 321（2.2） | 140（2.0） | 0.02 | 131（1.9） | 137（2.0） | 0.01 |
| 18–24 | 7466（52.3） | 3542（50.4） | 0.04 | 3657（52.5） | 3515（50.5） | 0.04 |
| 25–29 | 3476（24.3） | 1744（24.8） | 0.01 | 1655（23.8） | 1722（24.7） | 0.02 |
| ≥30 | 2580（18.1） | 1293（18.4） | 0.01 | 1321（19.0） | 1285（18.5） | 0.01 |
| 未知 | 433（3.0） | 303（4.3） | 0.06 | 195（2.8） | 300（4.3） | 0.07 |
| 孕期任意时段吸烟 | ||||||
| 是 | 898（6.3） | 430（6.1） | 0.01 | 422（6.1） | 422（6.1） | ＜0.001 |
| 否 | 13 184（92.4） | 6494（92.5） | 0.005 | 6438（92.5） | 6440（92.5） | 0.001 |
| 未知 | 194（1.4） | 98（1.4） | 0.003 | 99（1.4） | 97（1.4） | 0.003 |
| 截至指标日期的新冠疫苗接种 | ||||||
| 是 | 9570（67.0） | 3869（55.1） | 0.24 | 2969（42.7） | 3850（55.3） | 0.25 |
| 否 | 4706（33.0） | 3153（44.9） | 0.24 | 3990（57.3） | 3109（44.7） | 0.25 |
| 产次 | ||||||
| 0（初产妇） | 6895（48.3） | 3183（45.3） | 0.06 | 3260（46.8） | 3152（45.3） | 0.03 |
| 1 | 4588（32.1） | 2599（37.0） | 0.10 | 2186（31.4） | 2577（37.0） | 0.12 |
| ≥2 | 2793（19.6） | 1240（17.7） | 0.05 | 1513（21.7） | 1230（17.7） | 0.11 |
| 产前保健服务机构类型 | ||||||
| 私立机构 | 5541（38.8） | 2953（42.1） | 0.07 | 2522（36.2） | 2930（42.1） | 0.12 |
| 非私立机构 | 8735（61.2） | 4069（57.9） | 0.07 | 4437（63.8） | 4029（57.9） | 0.12 |
| 首次产检时机 | ||||||
| 早孕期 | 11 657（81.7） | 5722（81.5） | 0.004 | 5642（81.1） | 5672（81.5） | 0.01 |
| 中孕期或晚孕期 | 2532（17.7） | 1260（17.9） | 0.01 | 1286（18.5） | 1247（17.9） | 0.01 |
| 无产检或未知 | 87（0.6） | 40（0.6） | 0.01 | 31（0.4） | 40（0.6） | 0.02 |
主要结果
在匹配队列中，联合疫苗接种组有 264 例（3.8%）早产，对照组有 302 例（4.4%）早产。联合疫苗接种组和对照组的早产率无显著差异（调整后风险比，0.83；95% CI，0.66-1.05； P = .12）（ 表 2 ； 补充材料 1 中的 eFigure）。由于死产例数较少（两组共 17 例[0.1%]），未进行进一步分析。在 6391 对足月活产儿中，联合疫苗接种组有 565 例（8.8%）婴儿，对照组有 633 例（9.9%）婴儿为小于胎龄儿；联合疫苗接种组有 107 例（1.7%）婴儿，对照组有 105 例（1.6%）婴儿为低出生体重儿（ 表 3 ）。各组间小于胎龄儿（调整后比值比，0.87；95% CI，0.74-1.04； P = .13）或低出生体重（调整后比值比，0.94；95% CI，0.66-1.35； P = .74）的发生率无显著差异（ 表 3 ）。我们未发现孕期新冠疫苗接种状况对上述结果有差异性影响。
表2. 仅接种百日咳疫苗和同时接种流感疫苗及百日咳疫苗后的妊娠和分娩结局
| 结局指标 | 仅百日咳组 例数 / 总例数（暴露人年数） | 流感 + 百日咳组 例数 / 总例数（暴露人年数） | 未校正 HR（95% CI） | 校正ᵃ HR（95% CI） | 校正ᵃ P 值 | 完全校正ᵇ HR（95% CI） | 完全校正ᵇ P 值 |
| 早产ᶜ | 302/6878（1164.46） | 264/6878（1176.91） | 0.86(0.68-1.08) | 0.83(0.66-1.05) | 0.12 | 0.83(0.66-1.04) | 0.11 |
| 产前出血ᵈ | 129/3891（817.70） | 97/3891（822.45） | 0.73(0.52-1.04) | 0.73(0.52-1.04) | 0.08 | 0.74(0.52-1.04) | 0.09 |
| 子痫前期或子痫ᵈ | 89/3963（835.46） | 113/3963（838.89） | 1.25(0.88-1.78) | 1.24(0.87-1.78) | 0.24 | 1.27(0.89-1.82) | 0.19 |
| 胎膜早破ᵈ | 267/3958（835.06） | 281/3958（838.31） | 1.03(0.82-1.28) | 1.05(0.85-1.31) | 0.63 | 1.06(0.85-1.32) | 0.60 |
| 早产临产ᶜ,ᵈ | 109/3913（673.97） | 82/3913（680.33） | 0.74(0.52-1.05) | 0.75(0.53-1.06) | 0.10 | 0.75(0.53-1.06) | 0.10 |
| 产后出血 | 595/3964（836.21） | 649/3964（840.12） | 1.06(0.91-1.24) | 1.10(0.95-1.27) | 0.22 | 1.11(0.96-1.29) | 0.16 |
表3. 仅接种百日咳疫苗和同时接种流感和百日咳疫苗后的新生儿结局
| 结局指标 | 仅接种百日咳疫苗组（n=6391） 活产儿例数（占比）a | 流感 + 百日咳疫苗联合接种组（n=6391） 活产儿例数（占比）a | 未校正 OR（95% CI） | 校正 OR（95% CI）b | P 值 | 完全校正 OR（95% CI）c | P 值 |
| 小于胎龄儿 | 633（9.9%） | 565（8.8%） | 0.88（0.74-1.05） | 0.87（0.74-1.04） | 0.13 | 0.89（0.75-1.06） | 0.20 |
| 低出生体重 | 105（1.6%） | 107（1.7%） | 1.02（0.72-1.45） | 0.94（0.66-1.35） | 0.74 | 0.94（0.66-1.36） | 0.76 |
| 阿氏评分偏低 | 78（1.2%） | 78（1.2%） | 1.00（0.66-1.52） | 1.00（0.67-1.51） | 0.99 | 1.03（0.69-1.56） | 0.87 |
次要结果
在 3964 例同期接种疫苗的妊娠和 3964 例匹配的对照妊娠中，产前出血发生率分别为 2.5%（3891 例中的 97 例）和 3.3%（3891 例中的 129 例），先兆子痫或子痫发生率分别为 2.9%（3963 例中的 113 例）和 2.2%（3963 例中的 89 例），胎膜早破发生率分别为 7.1%（3958 例中的 281 例）和 6.7%（3958 例中的 267 例），早产发生率分别为 2.1%（3913 例中的 82 例）和 2.8%（3913 例中的 109 例），产后出血发生率分别为 16.4%（3964 例中的 649 例）和 15.0%（3964 例中的 595 例）（ 表 2 ；补充图）。 （见补充材料 1 ）。绒毛膜羊膜炎病例共 91 例（1.1%）（联合疫苗接种组 42 例 [1.1%]，对照组 49 例 [1.2%]），因此无法进行进一步分析。我们观察到两组各有 78 例（1.2%）婴儿 Apgar 评分较低（ 表 3 ），占总病例数 6391 例的 1.2%。我们未观察到联合疫苗接种组和对照组在任何次要结局的发生率或比值方面存在显著差异（ 表 2 和表 3 ）。
敏感性分析
敏感性分析的结果与主要分析的结果基本一致。采用不放回匹配法，共得到 3758 对样本，且大多数潜在混杂因素均实现了良好的平衡（ 见补充材料 1 中的 eTable 6）。本队列中，同时接种疫苗组和对照组中出现各种结局的女性比例与主要匹配队列中观察到的比例相似。与单独接种百日咳疫苗相比，同时接种疫苗与早产率显著降低相关（调整后风险比为 0.76；95% CI，0.60-0.96； P = .02）（ 见补充材料 1 中的 eTable 7）。
共有 2093 例（30.1%）对照组受试者在接种百日咳疫苗后，于中位数为 20 天（四分位距 10-34 天）接种了流感疫苗。在第二项敏感性分析中，我们在生存分析中，将对照组接种流感疫苗日期对应的配对受试者的随访数据截尾；或者，如果对照组已接种流感疫苗，则在逻辑回归分析中排除相应的配对受试者。结果与主要分析结果一致（ 见补充材料 1 中的 eTable 8）。
讨论
在这项纳入近14000例妊娠的基于人群的队列研究中，我们未观察到同时接种流感疫苗和百日咳疫苗与11种严重不良妊娠、分娩和新生儿结局发生率增加之间存在关联，与单独接种百日咳疫苗相比，并未发现这种关联。我们发现的死产和绒毛膜羊膜炎病例很少，因此无法进行进一步分析。
此前仅有两项研究评估了孕期同时接种疫苗对妊娠、分娩和新生儿结局的影响。一项在美国开展的试点研究随机纳入 81 名女性，分别接受灭活流感疫苗和百白破疫苗的序贯接种或同时接种，结果显示两组在早产、小于胎龄儿、低出生体重、先兆子痫或绒毛膜羊膜炎的发生率方面无差异。 23 另一项纳入近 9000 名美国孕妇的研究也发现，同时接种（4554 例[51%]）和序贯接种灭活流感疫苗和百白破疫苗在早产、低出生体重或小于胎龄儿的发生率方面无差异。 24 尽管研究人群、设计和方法存在差异，但我们的研究结果与这些早期研究基本一致。据我们所知，这是第一项在此背景下评估胎膜早破、早产、死产、产前或产后出血以及低 Apgar 评分结果的研究。
上市后对孕期单独或联合接种流感疫苗和百日咳疫苗的监测未发现任何安全信号。 22,47,48 理论上，联合接种疫苗可能增加全身反应，例如发热，从而导致不良结局。然而，本研究及其他研究的结果表明并非如此。我们观察到，与单独接种百日咳疫苗的孕妇相比，同时接种百日咳疫苗和流感疫苗的孕妇发生某些不良结局的风险可能降低。这可能是由于残余混杂因素造成的，例如就医行为（我们无法完全控制），也可能是由于孕期（早期）接种流感疫苗的益处所致。孕期流感与不良妊娠结局和新生儿结局相关， 49–51 一些研究表明，接种流感疫苗与降低早产风险相关。 47,49,52
优势与局限性
本研究的优势在于使用了基于人群的围产期数据集，与以往研究相比，样本量更大。 23,24 各组之间可能仍然存在一些难以检测但具有临床意义的细微差异，这凸显了在更大规模的队列中进一步评估孕期同时接种疫苗的必要性。
利用来自登记处的关联数据，可以确保所收集数据的一致性以及结局和暴露确定的独立性。我们能够根据可能影响疫苗接种可能性的关键变量（包括孕妇年龄、孕周和日历时间）来匹配我们的对照组，并使用适当的分析方法。 53
超过一半的记录妊娠病例中，孕妇的流感和/或百日咳疫苗接种情况在 PDC 和 AIR 数据之间存在不一致。这可能是由于向 AIR 的报告不完整所致，强制报告制度直到 2021 年才开始实施。这限制了我们的样本量和结果的普遍适用性。已知在公立医院接受产前保健的孕妇中，两种数据源的一致性低于私立医院。 35 最后，我们没有某家公立医院在整个研究期间的住院数据，也没有 2022 年 7 月 1 日至 12 月 31 日期间私立医院的住院数据，这限制了使用 APDC 数据确定的次要结局分析人群的规模和普遍适用性。
我们选择比较同时接种百日咳疫苗和流感疫苗的女性与在同一孕期仅接种百日咳疫苗的女性的妊娠情况，因为在澳大利亚，百日咳疫苗接种率相对较高，而流感疫苗接种率则低20多个百分点。 35,36 证明同时接种百日咳疫苗和流感疫苗的安全性可能有助于提高流感疫苗的接种率。这也意味着，与将同时接种疫苗组与未接种疫苗人群（占我们队列的10.9%）进行比较相比，我们的比较人群在社会人口统计学特征和既往产科史（即不良结局的基线风险）方面更为相似。未接种疫苗人群的年龄明显更小，处境更不利，既往疾病更多，且大多数相关结局的粗略发生率更高。
结论
在这项纳入 13918 例妊娠的回顾性队列研究中，我们并未发现妊娠期间同时接种流感疫苗和百日咳疫苗与不良妊娠、分娩或新生儿结局风险增加之间存在关联，与单独接种百日咳疫苗相比，两者并无差异。本研究提供的证据有助于临床医生更有信心地推荐孕妇同时接种疫苗，并可能为优化疫苗接种率提供更多机会。考虑到近期已上市的孕妇呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，我们的研究尤为重要。在许多国家，RSV 疫苗是妊娠期间推荐接种的第三种（或第四种）疫苗，也是专门针对妊娠后半期的第二种疫苗。未来有必要开展更多研究，以评估更广泛的不良结局，包括罕见事件、无需住院治疗的事件以及非特异性结局（例如，新生儿重症监护室入院），并评估不同疫苗组合（包括 RSV 疫苗）同时接种的安全性。
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