接种带状疱疹减毒活疫苗后10年间的有效性:使用电子健康记录的真实世界队列研究

1 接种带状疱疹减毒活疫苗后10年间的有效性:使用电子健康记录的真实世界队列研究
2 与其他研究的比较

摘要

目标评估接种后10年以上的带状疱疹减毒活疫苗的有效性；并描述在疫苗失效的情况下确定疫苗有效性的方法。

设计使用电子健康记录的真实世界队列研究。

环境凯泽医疗机构北加州，美国的综合医疗保健服务系统，2007年1月1日至2018年12月31日。

人口超过150万年龄在50岁及以上的人接受了近940万人年的随访。

主要结果测量评估了疫苗在预防带状疱疹、带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹和因带状疱疹住院方面的有效性。自接种疫苗以来，疫苗有效性随时间的变化采用Cox回归和日历时间表进行检验。为接种疫苗后的每个时间间隔(30天到不到一年，一年到不到两年等)指定了时间变化指标，并对协变量进行了调整。

结果在1 505 647人中，507 444人(34%)接种了带状疱疹减毒活疫苗。在75 135例带状疱疹病例中，4982例(7%)出现带状疱疹后神经痛，4439例(6%)出现眼部带状疱疹，556例(0.7%)因带状疱疹住院。对于每种结果，疫苗接种后第一年的有效性最高，随着时间的推移显著下降。对于带状疱疹，疫苗的有效性从第一年的67% (95%置信区间65%至69%)下降到10年后的15% (5%至24%)。针对带状疱疹后神经痛，疫苗的有效性在10年后从83% (78%到87%)下降到41% (17%到59%)。在五年到不到八年的时间里，针对眼部带状疱疹的疫苗有效性从71% (63%到76%)下降到29% (18%到39%)。与因带状疱疹入院相比，疫苗有效性在5年到不到8年的时间里从90% (67%到97%)下降到53% (25%到70%)。在所有随访时间内，疫苗对带状疱疹的总有效率为46% (45%至47%)，对带状疱疹后神经痛的总有效率为62% (59%至65%)，对眼部带状疱疹的总有效率为45% (40%至49%)，对因带状疱疹住院的总有效率为66% (55%至74%)。

结论带状疱疹减毒活疫苗最初有效。疫苗效力显著减弱，但在接种疫苗10年后仍有一些保护作用。10年后，对带状疱疹的保护较低，但对带状疱疹后神经痛的保护较高。

试用注册ClinicalTrials.gov数NCT01600079；欧盟PAS注册号EUPAS17502

介绍

带状疱疹(HZ)，也称为带状疱疹，是由水痘病毒重新激活引起的疼痛性皮疹。如果不接种疫苗，带状疱疹的终生风险是30%¹。带状疱疹的并发症和表现包括带状疱疹后神经痛，皮疹部位疼痛持续数月；眼部带状疱疹(眼部带状疱疹)，皮疹出现在眼部或眼部周围；和住院治疗。在美国60岁及以上的人群中，带状疱疹发病率约为每年每1000人中10人¹。在被诊断患有带状疱疹的人群中，估计有5-30%发展成带状疱疹后神经痛^{2，3， 4 ，5，}⁹，25%的人患有带状疱疹 ^{3 ，4 ，6， 7， 8}^，1-4%的人因带状疱疹而住院^1，3，9。

带状疱疹减毒活疫苗是第一种针对带状疱疹的疫苗。全世界有超过5000万人接种了疫苗。美国在2006年向60岁以上的人发放了许可证。该许可在2011年扩大到包括50-59岁的人。美国免疫实践咨询委员会在2006年10月建议60岁及以上人群常规使用带状疱疹减毒活疫苗，但从未将该建议扩展至50-59岁人群，部分原因是担心保护持续时间¹⁰。2017年10月，一种新的带状疱疹疫苗-重组带状疱疹疫苗-获得许可，并建议50岁及以上人群常规使用。美国免疫实践咨询委员会更倾向于推荐重组带状疱疹疫苗，而不是活性带状疱疹疫苗，因为它具有更高和更持久的有效性¹¹。带状疱疹减毒活疫苗在美国已不再使用，但在其他地方仍在使用，包括英国和澳大利亚。

我们从2007年到2018年在北加州Kaiser Permanente(KPNC)研究了带状疱疹减毒活疫苗的有效性。我们之前报告了截至2014年底带状疱疹减毒活疫苗的疫苗效力¹²和带状疱疹后神经痛¹³。在这里，我们报告了截至2018年底针对带状疱疹和带状疱疹后神经痛的已完成研究的最终疫苗有效性估计。此外，我们第一次报告了我们对眼部带状疱疹疫苗有效性和带状疱疹入院的发现。我们描述了我们的创新方法，这些方法在评估其他疫苗有效性随时间变化的研究中可能是有用的。

方法

研究环境

KPNC是一个综合医疗保健服务系统，拥有430万会员，其中160万人年龄在50岁以上。KPNC的多样化人口在人口统计学上与整个北加州人口相似。KPNC的电子医疗记录包含诊断、医疗访问、住院、免疫、处方和实验室测试的数据。KPNC免费提供活的带状疱疹疫苗。从2013年7月开始，电子医疗记录提示60岁或以上的目标成员接种带状疱疹减毒活疫苗。KPNC的机构审查委员会批准了这项研究。

研究设计和研究人群

我们的研究人群在别处有描述¹²^，13。简而言之，我们进行了一项前瞻性队列研究，从2007年1月1日至2018年12月31日对年龄符合带状疱疹减毒活疫苗接种资格的KPNC成员进行随访。疫苗的合格性基于美国60岁或以上人群的许可日期(2006年5月25日，研究从2007年1月1日开始)和50-59岁人群的许可日期(2011年3月24日)。自从年龄符合接种带状疱疹减毒活疫苗的条件后，我们将研究对象限制为连续成员。我们排除了在研究开始前接种活带状疱疹疫苗的个体，或在研究开始前一年诊断为带状疱疹的个体。我们跟踪研究参与者，直到首次出现以下情况:带状疱疹诊断、退出健康计划、第二剂带状疱疹减毒活疫苗、接受重组带状疱疹疫苗、死亡或研究结束(2018年12月31日)。

疫苗接种状态是一个随时间变化的协变量。所有人开始随访未接种疫苗。如果接种了疫苗，他们的状态每年在接种疫苗的周年日更新(第一年、第二年等)。

结果

我们根据诊断、处方和实验室检查来确定事件病例，通过图表审查来验证病例样本。我们将带状疱疹事件病例定义为随访期间首次遇到的带状疱疹诊断(国际疾病分类(ICD)-9代码053.xx或ICD-10代码B02.xx)抗病毒处方或水痘带状疱疹实验室检测阳性的病例。大约84%的首次带状疱疹诊断符合这些标准，图表审查(n=200)显示98%为偶发带状疱疹病例。因此，我们认为所有符合该定义的带状疱疹病例都是未经图表审查的事件。在带状疱疹病例中，我们确定了带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹或带状疱疹住院的亚组。

我们根据初次确诊后90天至1年内的就诊或处方中的带状疱疹后神经痛诊断来定义带状疱疹后神经痛病例¹³。在对200例这样的潜在病例进行图表审查后，我们将那些被诊断为带状疱疹后神经痛的患者纳入就诊和处方中，而不进行额外审查，同时对其余患者进行图表审查以确定病例状态。

我们根据首次确诊后30天内的眼科就诊时的眼部带状疱疹诊断(ICD-9 053.2x和ICD-10 B02.3x)定义了眼部带状疱疹病例(所有眼部带状疱疹诊断中有94%记录在眼科就诊时)。对这些潜在病例中的40例进行图表审查后，确认100%为眼部带状疱疹，因此，我们将所有病例包括在内，无需进一步审查。

主要诊断为带状疱疹的患者必须在首次带状疱疹诊断后30天内入院。在所有初次诊断后一年内住院的带状疱疹患者中，94%发生在头30天内。

统计分析

我们通过总体疫苗接种情况和年龄组(50-59岁、60-69岁、70-79岁和≥80岁)计算带状疱疹、带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹和带状疱疹住院的发生率。我们还计算了带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹或带状疱疹住院患者的百分比。

对于每个结果，我们使用Cox回归分析检验了带状疱疹减毒活疫苗的疫苗效力。Cox模型用按出生年份分层的日历时间表来描述，以调整与年龄和日历时间相关的混杂因素。对于病例发生的每一天，形成一个风险集，包括该病例以及与该病例同年出生的所有随访患者。所有模型也根据协变量进行了调整，包括性别、种族/民族和时变因素，包括流感疫苗接种、就诊频率、共病和免疫缺陷状态¹²。

我们使用Cox模型来评估疫苗有效性与接种带状疱疹减毒活疫苗后的年数的关系。对于带状疱疹结果，我们拟合了一个具有12个时变二元(是/否)疫苗接种指标的模型，以表示-在随访期间的每个时间点-自接种疫苗以来的时间(例如，1-29天，30天至不到一年，1至不到两年，2至不到三年等)或个体未接种疫苗的时间(参考组)。我们评估了疫苗接种后每年针对带状疱疹的疫苗有效性。对于带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹和因带状疱疹入院，模型与带状疱疹相似，除了由于病例较少，我们纳入了较少的自接种疫苗后的时间指标(例如，1-29天、30天至不到一年、一天至不到三年、三年至不到五年等)。对于每种结果，我们估计了自疫苗接种间隔(从第30天开始，为免疫反应留出时间)以来与未接种组相比的每次风险比。然后，我们将疫苗有效性估计为1减去风险比估计值，以百分比的形式进行缩放。

对于每一个结果，我们还计算了超过10年的随访时间内疫苗有效性的两个汇总指标。我们称之为“总体疫苗有效性”的一个衡量标准以通常的方式总结了疫苗的有效性，就好像风险比不随时间变化一样。在大多数临床试验和观察性研究中，这一指标与通常简称为疫苗有效性的综合指标相同。如果疫苗效力减弱，这种汇总方法可能会有问题，因为当疫苗效力较高时，它更重视疫苗接种后的前几年(因为在研究期间晚些时候接种疫苗的人只能在疫苗接种后的前几年有所贡献)。我们的另一项指标“平均疫苗效力”是疫苗接种后10年间所有时间特定风险比的平均值。这一指标表明接种疫苗后存活10年的个体中发病率的平均百分比降低。为了评估疫苗的总体有效性，我们在Cox模型中加入了一个单一的疫苗接种指标(是/否)。为了估计平均疫苗效力，我们在Cox模型中包括了自接种疫苗以来的多个时间指标，并根据其相对持续时间对这些指标进行加权。我们计算了疫苗接种后10年以及前3年、5年和8年的平均疫苗有效性。我们仅在需要与平均疫苗效力对比时才使用总疫苗效力这一术语。否则，我们就像在其他研究中一样，简单地使用“疫苗有效性”这个术语。

对于每个结果，我们还使用Cox回归来评估亚组中的疫苗有效性，亚组由接种时的年龄组(50-59、60-69、70-79和≥80岁)、性别、种族或民族组(白人、黑人、亚洲或太平洋岛民、西班牙人、美国印第安人或阿拉斯加土著人，或其他或未知)和接种时的免疫低下状态(无、低或高免疫低下)定义。

用SAS 9.3进行分析。我们使用Lexis宏来划分个人时间(http://bendixcarstensen.com/Lexis/Lexis.sas).

患者和公众的参与

没有患者参与制定研究问题或研究设计。当我们开始这项研究时，病人参与在这个领域是不常见的。

结果

从2007年1月1日至2018年12月31日，1，505，647名50岁或以上的个体对该研究进行了9，379，685人年的随访，其中507，444人(34%)接受了带状疱疹减毒活疫苗。2013年7月实施电子病历提示后，60岁或以上人群的疫苗接种率迅速增加。到研究结束时，疫苗覆盖率在60-69岁和≥80岁的人群中超过60%，在70-79岁的人群中超过80%，但在50-59岁的人群中仍然很低(< 5%)图1)。大约5.7%的疫苗接种者在接种疫苗时免疫低下，包括1.2%的高度免疫低下者。我们确定了75 135例带状疱疹病例，其中4982例(7%)出现带状疱疹后神经痛，4439例(6%)出现眼部带状疱疹，556例(0.7%)因带状疱疹住院。

图12007-18年按年龄组划分的研究人群中的带状疱疹减毒活疫苗覆盖率。覆盖率是指在每年的中点之前接受疫苗接种的研究人群的比例

在未接种疫苗的人群中，每10万人年中带状疱疹的粗发病率为863.2，带状疱疹后神经痛为57.2，眼部带状疱疹为48.9，带状疱疹住院为6.9(表1)。发病率随年龄增长而增加，尤其是带状疱疹后神经痛和带状疱疹住院。在所有结果和年龄组中，接种疫苗的人的粗发病率低于未接种疫苗的人，除了50-59岁的人因带状疱疹而入院外，接种疫苗的人和未接种疫苗的人的发病率都较低。

表1按年龄和活带状疱疹疫苗状态(2007-2018年)划分的每100，00 0人年中带状疱疹(HZ)、带状疱疹后神经痛、带状疱疹性眼炎的发病率和因带状疱疹住院的发病率

年龄组*	带状疱疹减毒活疫苗的接种情况	人年	带状疱疹		带状疱疹后神经痛		带状疱疹眼炎		带状疱疹的住院§
年龄组*	带状疱疹减毒活疫苗的接种情况	人年	N	比率(95%可信区间)	n(带状疱疹百分比)	比率(95%可信区间)	n(带状疱疹百分比)	比率(95%可信区间)	n(带状疱疹百分比)	比率(95%可信区间)
50-59岁	未接种疫苗	2 862 837	19 579	683.9 (674.4至693.5)	579 (3.0)	20.2 (18.6至21.9)	922 (4.7)	32.2 (30.2至34.4)	58 (0.3)	2.0 (1.5到2.6)
50-59岁	接种疫苗(≥30天)	92 298	338	366.2 (328.2至407.4)	11 (3.3)	11.9 (5.9至21.3)	20 (5.9)	21.7 (13.2至33.5)	2 (0.6)	2.2 (0.3至7.8)
60-69岁	未接种疫苗	2 177 244	18 798	863.4 (851.1至875.8)	983 (5.2)	45.1 (42.4至48.1)	1 069 (5.7)	49.1 (46.2至52.1)	102 (0.5)	4.7 (3.8至5.7)
60-69岁	接种疫苗(≥30天)	1 154 638	5740	497.1 (484.3至510.2)	228 (4.0)	19.7 (17.3至22.5)	353 (6.1)	30.6 (27.5至33.9)	20 (0.3)	1.7 (1.1至2.7)
70-79岁	未接种疫苗	1 023 904	11 454	1118.7 (1 098.3至1 139.3)	1 183 (10.3)	115.5 (109.0至122.3)	710 (6.2)	69.3 (64.3至74.6)	115 (1.0)	11.2 (9.3至13.5)
70-79岁	接种疫苗(≥30天)	865 416	6310	729.1 (711.2至747.3)	459 (7.3)	53.0 (48.3至58.1)	449 (7.1)	51.9 (47.2至56.9)	29 (0.5)	3.4 (2.2至4.8)
≥80岁	未接种疫苗	765 792	9 126	1191.7 (1 167.4至1 216.4)	1 159 (12.7)	151.3 (142.8至160.3)	639 (7.0)	83.4 (77.1至90.2)	199 (2.2)	26.0 (22.5至29.9)
≥80岁	接种疫苗(≥30天)	397 377	3439	865.4 (836.7至894.8)	352 (10.2)	88.6 (79.6至98.3)	256 (7.4)	64.4 (56.8至72.8)	30 (0.9)	7.5 (5.1至10.8)
所有年龄≥50岁	未接种疫苗	6 829 777	58 957	863.2 (856.3至870.2)	3 904 (6.6)	57.2 (55.4至59.0)	3340 (5.7)	48.9 (47.3至50.6)	474 (0.8)	6.9 (6.3至7.6)
所有年龄≥50岁	接种疫苗(≥30天)	2 509 729	15 827	630.6 (620.8至640.5)	1 050 (6.6)	41.8 (39.3至44.4)	1078 (6.8)	43.0 (40.4至45.6)	81 (0.5)	3.2 (2.6到4.0)

CI =置信区间。

*发病年龄。

†发病后90天和1年之间的带状疱疹后神经痛诊断。

‡带状疱疹发病30天内的眼科诊断。

§在事件诊断后30天内住院治疗带状疱疹。

¶该表未显示接种疫苗后前29天内发生的事件和人年。因此，文中提及的75 135起事故频率案例比此处显示的总数高出351起。同样，该表不包括28例带状疱疹后神经痛、21例眼部带状疱疹和1例因带状疱疹住院的患者，这些患者都是在头29天内发生的。

对于每一种结果，疫苗接种后第一年的有效性最高，然后随着时间的推移显著减弱(表2)。针对带状疱疹，疫苗有效性在第一年为67.2%，在第二年降至49.6%，然后在第10年至小于12年期间逐渐降至14.9%。针对带状疱疹后神经痛，疫苗的有效性在第一年为83.0%，在第10年至小于12年期间下降至41.4%。与眼部带状疱疹相比，疫苗的有效性在第一年为70.6%，在第五年到不到八年的时间里下降到29.4%。相对于因带状疱疹而入院，疫苗有效性在第一年为89.5%，在第五年至不到八年期间下降至52.5%。

表2 疫苗有效性、针对带状疱疹、带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹的活带状疱疹疫苗的百分比(95%置信区间)、自接种疫苗后因带状疱疹住院的时间、总疫苗有效性和平均疫苗有效性(2007-18年)

结果	带状疱疹	带状疱疹后神经痛	眼部带状疱疹	因带状疱疹入院
接种疫苗后的时间:
30天到1年以下	67.2 (65.4至68.8)	83.0 (78.0至86.8)	70.6 (63.4至76.4)	89.5 (67.0至96.6)
1至< 2年	49.6 (47.4至51.7)	64.6 (59.8至68.9)	48.1 (41.1至54.2)	69.6 (51.6至80.9)
2至< 3年	42.0 (39.5至44.4)	64.6 (59.8至68.9)	48.1 (41.1至54.2)	69.6 (51.6至80.9)
3至< 4年	39.9 (37.1至42.5)	58.0 (52.2至63.1)	32.4 (23.0至40.7)	69.8 (50.9至81.5)
4至< 5年	37.0 (33.9至39.9)	58.0 (52.2至63.1)	32.4 (23.0至40.7)	69.8 (50.9至81.5)
5至< 6年	33.5 (29.7至37.1)	51.4 (44.2至57.6)	29.4 (17.9至39.2)	52.5 (24.5至70.1)
6岁至7岁以下	27.3 (22.6至31.7)
7岁至8岁以下	26.9 (21.4至32.0)
8至9岁以下*	25.1 (18.8至30.9)	46.4 (33.9至56.5)	12.4(10.6至30.6)	42.8(12.3至70.9)
9至10年以下*	19.1 (11.2至26.3)	46.4 (33.9至56.5)	12.4(10.6至30.6)	42.8(12.3至70.9)
10至12岁以下*	14.9 (5.1至23.7)	41.4 (16.8至58.7)	—	—
总体疫苗效力(2007-2018年)	45.7 (44.5至46.9)	62.3 (59.1至65.2)	44.5 (39.5至49.1)	65.9 (55.3至74.0)
平均疫苗效力:
前三年	53.8 (52.5至55.1)	71.9 (68.2至75.1)	56.6 (51.3至61.3)	78.2 (64.5至86.6)
前五年	48.1 (46.8至49.3)	66.9 (63.6至69.9)	48.0 (42.8至52.8)	75.1 (64.2至82.7)
前八年	41.6 (40.2至43.0)	61.7 (58.2至64.9)	41.6 (35.9至46.8)	68.2 (56.8至76.6)
头10年*	38.1 (36.5至39.7)	59.0 (55.2至62.5)	36.6 (30.1至42.6)	64.2 (51.7至73.5)

疫苗有效性计算为(1-危害比)×100。未接种疫苗的是参照组。

*50-59岁接种疫苗的人在第八年后没有随访，因为他们从2011年开始接种疫苗。

†使用带有单一疫苗接种指标的Cox模型进行计算(是/否)。

‡以自接种疫苗以来的时间的加权平均值计算疫苗有效性的估计值，其中每年(或一组年份)按其持续时间的比例进行加权。

¶精度不够。

我们对价值工程的两个总结措施也显示在表2。在所有随访时间内，疫苗对带状疱疹的总有效率为45.7%，对带状疱疹后神经痛的有效率为62.3%，对眼部带状疱疹的有效率为44.5%，对因带状疱疹住院的有效率为65.9%表2。疫苗的平均有效性较低，尤其是在带状疱疹和眼部带状疱疹，其结果有更多的减弱。在接种疫苗后的前10年中，带状疱疹的平均疫苗有效率为38.1%，带状疱疹后神经痛为59.0%，眼部带状疱疹为36.6%，带状疱疹住院率为64.2%表2。

按年龄、性别、种族或民族划分的亚组，或接种时的免疫缺陷状态(表3)。

表3 针对带状疱疹、带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹的疫苗有效性、活带状疱疹疫苗的百分比(95%置信区间)和因带状疱疹住院(2007-18年)

结果	带状疱疹	带状疱疹后神经痛	眼部带状疱疹	因带状疱疹入院
整体疫苗效力(2007-18年)	45.7 (44.5至46.9)	62.3 (59.1至65.2)	44.5 (39.5至49.1)	65.9 (55.3至74.0)
接种疫苗时的年龄:
50-59岁	47.6 (43.6至51.3)	62.8 (43.3至75.5)	50.3 (31.2至64.1)	27.3(-136.1至77.6)
60-69岁	47.4 (45.8至48.9)	64.5 (59.9至68.6)	45.5 (38.9至51.4)	61.1 (40.0至74.8)
70-79岁	44.0 (42.0到46.0)	60.1 (55.2至64.4)	43.3 (35.1至50.5)	65.2 (47.8至76.7)
≥80岁	41.4 (38.0至44.7)	62.2 (54.7至68.4)	41.1 (27.4至52.2)	76.0 (57.0至86.6)
性:
女性的	44.2 (42.7至45.6)	60.9 (57.0至64.5)	39.7 (33.3至45.5)	70.3 (57.6至79.2)
男性的	48.3 (46.6至49.9)	64.6 (59.9至68.7)	51.4 (45.0至57.0)	60.0 (42.5至72.1)
种族/民族:
怀特（姓氏）	44.0 (42.6至45.3)	60.7 (56.8至64.2)	43.4 (37.6至48.6)	67.9 (55.7至76.7)
黑色	53.0 (48.5至57.2)	71.6 (59.0至80.3)	48.7 (25.7至64.6)	74.8 (17.6至92.3)
亚洲人或太平洋岛民	47.2 (44.7至49.5)	60.1 (51.8至66.9)	44.8 (34.8至53.3)	46.7 (42.6至87.1)
西班牙裔(不分种族)	51.1 (48.3至53.7)	69.5 (62.5至75.1)	53.4 (39.6至64.1)	72.8 (42.6至87.1)
美洲印第安人或阿拉斯加土著	45.8 (33.6至55.8)	63.7 (25.3至82.4)	1.0(119.2至55.3)	25.0(274.2至85.0)
其他或未知	41.8 (16.7至59.3)	39.9(161.8至86.2)	数据不足	数据不足
接种疫苗时的免疫妥协状态*:
无免疫妥协	45.6 (44.3至46.8)	61.9 (58.6至65.0)	44.6 (39.5至49.3)	65.0 (53.6至73.6)
免疫功能低下	47.4 (43.4至51.1)	67.7 (57.3至75.6)	46.5 (28.9至59.8)	68.0 (27.3至85.9)
高度免疫妥协	47.4 (40.9至53.2)	61.9 (45.1至73.6)	35.8 (0.4至58.6)	76.4 (25.5至92.5)

疫苗总体有效性，以及疫苗接种时的年龄、性别、种族/民族和免疫缺陷状态。疫苗有效性计算为(1-危害比)×100。未接种疫苗的是参照组。

*507 444名受种者中免疫功能低下者人数(%):无免疫功能低下者=478 847人(94.4%)；免疫功能低下=22 686例(4.5%)；高免疫妥协=5911 (1.2%)。

补充表格中列出了关于带状疱疹减毒活疫苗接种率、带状疱疹发生率和疫苗有效性的其他发现。

讨论

主要发现

这项研究评估了接种疫苗后10年内50岁及以上人群接种带状疱疹减毒活疫苗的效果。带状疱疹减毒活疫苗的效力在接种后的第一年最高，然后显著减弱。第一年疫苗对带状疱疹的有效性为67%，对带状疱疹后神经痛的有效性为83%，对眼部带状疱疹的有效性为71%，对带状疱疹住院的有效性为90%。针对带状疱疹，疫苗有效性在第二年下降到50%，然后在第八年下降到27%，然后在10年后下降到15%。眼部带状疱疹疫苗有效性的轨迹是相似的。针对带状疱疹后神经痛和住院，疫苗的有效性开始较高，也有所下降，但只要可用的数据允许估计疫苗的有效性，就能继续提供实质性的保护。10年后，带状疱疹后神经痛的疫苗有效率为41%。在五年到不到八年的住院治疗中，疫苗有效率为53%。

与其他研究的比较

这些发现与随机试验和观察性研究的结果大体一致¹¹^{，14 ，15，1 6}。一项随机试验报道，在60岁及以上人群中，带状疱疹减毒活疫苗对带状疱疹病毒的疗效在第一年为62%，第二年降至49%，第八年降至31%¹⁷^，18。类似地，一项大型观察性研究报道，在60岁及以上人群中，带状疱疹病毒活疫苗的有效性在第一年为69%，第二年降至50%，第七年降至33%19。虽然我们的结果直到第八年都是相似的，但我们在八年后进行了更多的随访，发现10年后带状疱疹减毒活疫苗继续提供少量(15%)的保护作用。对于针对带状疱疹后神经痛的疫苗有效性，随机试验仅在接种疫苗后的前两年有精确的疫苗有效性估计，第一年为83%，第二年为70%，与我们的相似¹⁸。我们的发现也与一项观察性研究相一致，该研究报告称，在7年或更长时间内，疫苗对带状疱疹后神经痛有显著(60%)的疗效⁸。

带状疱疹减毒活疫苗效力的减弱是美国免疫实践咨询委员会优先推荐重组带状疱疹疫苗而不是带状疱疹减毒活疫苗的重要原因¹¹。考虑到衰减幅度很大，描述10年内疫苗有效性的更合适的方法是描述疫苗有效性随时间的变化轨迹，而不是采用一种汇总方法。然而，我们确实报告了总体疫苗有效性的汇总指标，以促进亚组间的比较，以及与其他研究的比较。这种比较可能是有问题的，因为对整体疫苗效力的估计实际上倾向于疫苗接种后早期的疫苗效力，而不是后期，因为在疫苗接种后的最初几年有更多的随访。为了解决这个问题，我们报道了一种称为平均疫苗有效性的方法，它表明如果随访所有接种疫苗的人直到发生结果事件或接种疫苗后10年，疫苗的总体有效性。当疫苗效力减弱时，对整体疫苗效力的估计可能会产生误导，因为它们高于平均疫苗效力，以至于随访会偏向疫苗接种后的早期。

我们发现发病率随着年龄的增长而上升，而疫苗的有效性随着年龄的增长而下降。总的来说，这些发现表明，当以绝对规模评估时，如每人每年的风险差异，疫苗接种的益处随着年龄的增长而增加。例如，尽管对80岁或以上的人来说，针对带状疱疹的疫苗效力比50-59岁的人低6.2个百分点(表3， 41.4% v47.6%)，未接种疫苗组的发病率在80岁或以上人群中高出74%(表1， 1191.7 v每10万人年366.2人)。总的来说，80岁或以上的人每人每年的风险差异要大得多。在包括英国和澳大利亚在内的一些国家，不建议80岁以上的人接种带状疱疹减毒活疫苗^20，21；我们的证据表明，疫苗接种将有利于这个年龄组的人。

这项研究的优势

这项研究的一个优点是，我们使用了非常适合检测疫苗效力下降轨迹的方法。我们使用日历时间线而不是疫苗接种时间线来拟合Cox回归模型。在日历时间线上，最近接种疫苗的人与最近接种疫苗较少的人(以及未接种疫苗的人)在风险集上直接比较，包括同年出生且同一天有带状疱疹风险的人。这种创新的方法模拟了一种挑战随机对照试验，这种试验随机选择何时接受治疗，而不是通常的随机对照试验，这种试验随机选择是否接受治疗。典型的队列研究可以被视为模拟通常的随机对照试验，当它们在自治疗后的时间(例如，自接种疫苗后的时间)时间线上为Cox回归设定风险时。然后，疫苗效力的减弱可以通过随机化后一段时间的疫苗效力估计值和随机化后一段时间的疫苗效力估计值之间的差异来估计；这些疫苗有效性的评估都是基于对接种疫苗者和未接种者的比较。这种通常方法的一个缺点是，随着时间的推移，与衰退无关的带状疱疹发生率的变化可能会产生偏差，但这是由于诊断和编码实践、健康寻求行为或其他因素的变化。为了避免这种与日历时间相关的偏差，我们在日历时间线上为Cox回归建立了风险集；这可以被看作是模仿随机对照试验，在该试验中，最近接种疫苗的个体与最近不接种疫苗的个体在同一天处于危险中(即，他们受到挑战)时进行比较然后通过在病例发生的每个日历日在风险集内进行的一系列此类比较来估计疫苗效力的减弱。这种方法在分析新冠肺炎疫苗效力下降时很有用^22，23，以及百日咳疫苗效力的减弱^24，25，26，其中结果发生率随日历时间变化很大。在这项研究中，这种方法降低了从ICD-9到ICD-10的转换中产生混淆的可能性；由ICD-9编码诊断的人从未与由ICD-10编码诊断的人进行过比较。

研究设计的这些特征也可以增加精确度，因为更多的带状疱疹病例可以提供信息。在通常的方法中，使用自接种疫苗以来的时间线，未接种疫苗的人不能提供信息，直到他们与接种疫苗的人相匹配，或者在不匹配的分析中，分配了开始时间。此外，如果疫苗接种覆盖率变得非常高，那么当只有越来越少的未接种疫苗的人进行比较时，对疫苗接种后疫苗有效性与时间的关系的分析就变得不够有力。相比之下，我们的方法允许直接比较最近接种疫苗的人和最近不接种疫苗的人；我们的方法可以在不与未接种疫苗者进行直接比较的情况下估计疫苗的减少。

我们的研究的其他优势包括其庞大和多样化的人口和高带状疱疹疫苗接种率。我们密切调整了一年的年龄(按出生年份分层)和一天的日历时间。此外，我们对几个潜在的混杂因素使用了随时间变化的测量方法，包括免疫功能低下状态，这在这个长期的研究中经常发生变化。我们使用高度具体的结果定义，并通过图表审查进行验证。我们的结果包括带状疱疹的几种表现和并发症(即眼部带状疱疹、带状疱疹后神经痛和带状疱疹住院)，这些症状和并发症的就诊和诊断不太随意，因此疫苗有效性评估不容易受到混杂因素的影响。

这项研究的局限性

我们的数据和方法有局限性。首先，我们可能遗漏了一些带状疱疹事件，因为我们的带状疱疹事件标准要求除了带状疱疹诊断之外还需要抗病毒处方。我们将特异性置于敏感性之上。符合我们标准的结果事件发生率低于其他地方的报道，尤其是眼部带状疱疹^{3，6，7，8}和住院治疗^1，3，9。第二，残余混杂可能来自未测量或错误测量的求医行为和共病方面；随着时间的推移跟踪免疫妥协尤其具有挑战性。第三，我们的发现可能不能推广到其他环境，因为在诊断实践或获得护理方面存在差异。第四，当结果事件稀少时，我们的疫苗有效性估计不精确，例如50-59岁人群入院，眼部带状疱疹和接种疫苗后8年以上的带状疱疹入院。

结论

本研究采用创新方法，在一个50岁或以上的大规模多样化人群中，评估带状疱疹减毒活疫苗对带状疱疹、带状疱疹后神经痛、眼部带状疱疹和带状疱疹住院10年后的实际效果变化。我们发现，带状疱疹减毒活疫苗最初提供了很多保护，但随着时间的推移，保护作用大大减弱。10年后，对带状疱疹的保护作用较低，但对带状疱疹后神经痛的保护作用较高。

关于这个话题我们已经知道了什么

在年龄≥50岁的人群中，带状疱疹减毒活疫苗最初可有效降低带状疱疹和带状疱疹后神经痛的风险

带状疱疹减毒活疫苗的效力随着时间的推移而减弱

这项研究增加了什么

带状疱疹减毒活疫苗可有效降低眼部带状疱疹和因带状疱疹住院的风险

在接种疫苗后10至< 12年，活的带状疱疹疫苗仍然对带状疱疹有少量的保护作用，对带状疱疹后神经痛有较高的保护作用

对检验疫苗保护持续时间的真实世界研究有用的方法的描述

道德声明

伦理认可

本研究已获得北加州Kaiser Permanente机构审查委员会的批准和同意弃权。

数据可用性声明

没有可用的数据。

致谢

我们感谢我们的研究科学审查委员会:艾伦布鲁克哈特，斯特凡格雷文斯坦，和亚历克沃克。我们还感谢

Klein NP， Bartlett J， Fireman B， Marks MA， Hansen J， Lewis E， Aukes L， Saddier P. Effectiveness of the live zoster vaccine during the 10 years following vaccination: real world cohort study using electronic health records. BMJ. 2023 Nov 8;383:e076321. doi: 10.1136/bmj-2023-076321. PMID: 37940142; PMCID: PMC10630909.

参考

1. 疾病控制和预防中心。带状疱疹https://www.cdc.gov/shingles/surveillance.html.

2. 哈欠BP，萨迪耶P，沃兰PC，圣索弗JL，库兰MJ，Sy LS。接种带状疱疹疫苗前带状疱疹发病率和并发症发生率的人群研究. 梅奥临床过程 2007;82:1341-9. 10.4065/82.11.1341. [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

3. Kawai K，Gebremeskel BG，Acosta CJ。带状疱疹发病率和并发症的系统综述:全球视角. BMJ公开赛 2014;4:e004833。10.1136/bmjopen-2014-004833。[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

4. 奥普斯特滕W，毛里茨JW，德维特新泽西州，范Wijck AJ，斯塔尔曼华盛顿，范埃森GA。带状疱疹和带状疱疹后神经痛:使用全科医学研究数据库的发病率和风险指标. Fam Pract 2002;19:471-5.10.1093/fampra/19.5.471[PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

5. Czernichow S，Dupuy A，Flahault A，Chosidow O。[带状疱疹:在“哨兵”全科医生中的发病率研究]. 安·皮托尔·韦内洛尔 2001;128:497-501. [PubMed] [谷歌学术]

6. 哈欠BP，沃兰PC，圣索弗JL，巴特菲尔德LC。带状疱疹眼部并发症:发病率和趋势. 梅奥临床过程 2013;88:562-70.10.1016/2013年3月14日[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

7. Harpaz R，Ortega-Sanchez IR，Seward JF，ACIP疾病控制和预防中心免疫实践咨询委员会。预防带状疱疹:免疫实践咨询委员会的建议(ACIP). MMWR代表 2008;57(RR-5):1-30，问答CE2-4。[PubMed] [谷歌学术]

8. Izurieta HS，Wernecke M，Kelman J，等..65岁及以上老年医疗保险人群中带状疱疹减毒活疫苗提供保护的有效性和持续时间. 临床感染疾病 2017;64:785-93.10.1093/cid/ciw854。[PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

9. 曾海峰，Bruxvoort K，埃克森B，等..免疫功能正常且未接种疫苗的50岁以上成年人的带状疱疹流行病学:发病率、并发症、住院、死亡率和复发. 感染疾病 2020;222:798-806.10.1093/infdis/jiz652。[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

10. Hales CM，Harpaz R，Ortega-Sanchez I，Bialek SR，美国疾病控制和预防中心。带状疱疹疫苗使用建议的更新. Morb莫尔布凡人周代表 2014;63:729-31. [PMC自由文章] [PubMed] [谷歌学术]

11. 杜玲兰，郭阿，帕特尔米，等..免疫实践咨询委员会关于使用带状疱疹疫苗的建议. Morb莫尔布凡人周代表 2018;67:103-8.10.15585/mmwr.mm6703a5[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

12. Baxter R，Bartlett J，消防员B，等..带状疱疹减毒活疫苗预防带状疱疹的长期有效性:一项队列研究. 流行病学杂志 2018;187:161-9.10.1093/aje/kwx245https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29309521/. [PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

13. Klein NP，Bartlett J，消防员B，等..带状疱疹减毒活疫苗预防带状疱疹后神经痛远期疗效. 疫苗 2019;37:5422-7.10.1016/j .疫苗https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31301920. [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

14. Lal H，Cunningham AL，Godeaux O，等。ZOE-50研究组。含佐剂的带状疱疹亚单位疫苗对老年人的疗效. 英国医学杂志 2015;372:2087-96.10.1056/NEJMoa1501184。[PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

15. 坎宁安等人，拉尔H，科瓦奇M，等佐伊-70研究组。带状疱疹亚单位疫苗对70岁以上成人的疗效. 英国医学杂志 2016;375:1019-32.10.1056/NEJMoa1603800。[PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

16. 奥克斯曼MN，莱文MJ，约翰逊GR，等带状疱疹预防研究组。预防老年人带状疱疹和带状疱疹后神经痛的疫苗. 英国医学杂志 2005;352:2271-84.10.1056/NEJMoa051016。[PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

17. 施马德柯，奥克斯曼锰，莱文MJ，等带状疱疹预防研究组。带状疱疹疫苗在带状疱疹预防研究和短期持续性亚研究中的有效性持续性. 临床感染疾病 2012;55:1320-8.10.1093/cid/cis638。[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

18. Morrison VA，Johnson GR，Schmader KE，等。带状疱疹预防研究组。带状疱疹疫苗效力的长期持久性. 临床感染疾病 2015;60:900-9.10.1093/cid/ciu918。[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

19. 曾海峰，哈帕兹，罗，等..年龄≥60岁的成年人接种带状疱疹疫苗的有效性下降. 感染疾病 2016;213:1872-5.10.1093/infdis/jiw047[PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

20. NHS。带状疱疹疫苗概述2021年. https://www . NHS . uk/conditions/vaccinations/带状疱疹-疫苗/.

21. 澳大利亚政府。国家免疫计划时间表。成人免疫接种https://www . health . gov . au/topics/immunization/何时接种疫苗/成人免疫.

22. 费迪南德·JM、拉奥·S、狄克逊·贝等..美国成人中中度和重度新冠肺炎疫苗效力的减弱来自视觉网络:试验阴性，病例对照研究. BMJ 2022;379:e072141。10.1136/bmj-2022-072141。[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

23. 费迪南德·JM、拉奥·S、狄克逊·贝等..2021年8月至2022年1月10个州delta和omicron变异优势期成人新冠肺炎相关急诊科和急诊就诊和住院期间mrna疫苗的2剂和3剂有效性减弱. Morb莫尔布凡人周代表 2022;71:255-63.10.15585/mmwr.mm7107e2[PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]