卡介苗再接种预防结核分枝杆菌感染

BCG Revaccination for the Prevention of Mycobacterium tuberculosis Infection

N Engl J Med. 2025 May 8 PMID: 40334156

摘要

背景

在之前的一项 2 期试验中,卡介苗再接种未显示对原发性结核分枝杆菌感染提供保护,但预防了持续的结核分枝杆菌感染,定义为 QuantiFERON-TB (QFT) 测试(一种干扰素γ释放试验)的初始转换从阴性转为阳性,然后在初始转换后 3 个月和 6 个月(次要终点)再进行两次额外的阳性 QFT 测试。观察到疫苗效力为 45% (95% 置信区间 [CI],6 至 68)。

方法

我们进行了一项 2b 期、双盲、随机、安慰剂对照试验,以评估与安慰剂相比,BCG 再接种对预防 QFT 检测阴性、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阴性青少年持续 QFT 检测转换(主要终点)的疗效。在二次分析中评估不良事件,在探索性分析中评估免疫原性。在改良的意向治疗人群中评估疫苗功效,其中包括所有接受随机分组、接受 BCG 疫苗或安慰剂并且在接受 BCG 疫苗或安慰剂后 10 周 QFT 检测呈阴性的参与者;添加最后一个标准以排除在接种疫苗或安慰剂给药前后患有结核分枝杆菌感染的参与者。风险比和 95% 置信区间是根据分层的 Cox 比例风险模型估计的。
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结果

共有 1836 名参与者接受了随机分组;918 人接受了卡介苗疫苗,917 人接受了安慰剂。经过中位 30 个月的随访,BCG 疫苗组 871 名参与者中有 62 名观察到持续的 QFT 测试转换,安慰剂组 849 名参与者中有 59 名观察到持续的 QFT 测试转换。持续 QFT 测试转换(BCG 疫苗与安慰剂)的风险比为 1.04(95% CI,0.73 至 1.48),疫苗有效性点估计值为 -3.8%(95% CI,-48.3 至 27.4)。卡介苗组的不良事件发生率高于安慰剂组,并且大多数是由于注射部位反应(疼痛、发红、肿胀和溃疡)。BCG 再接种诱导的细胞因子阳性 1 型辅助性 CD4 T 细胞

结论

在 QFT 检测阴性、HIV 阴性的青少年中再接种 BCG 并不能防止持续的结核分枝杆菌感染。(由盖茨基金会资助;ClinicalTrials.gov 编号 NCT04152161

据估计,全世界约有 17 亿人感染结核分枝杆菌,其中约 5600 万人是新感染者,处于进展为结核病的高风险中。12022 年,全球估计报告了 1060 万例结核病新病例,其中包括 130 万例 15 岁以下儿童病例。22022 年,全球有 130 万人死于结核病,其中包括 167,000 人死于人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者。2南非的结核病发病率是世界上最高的国家之一,2022 年估计每 100,000 人中有 468 例病例。2西开普省的队列研究表明,通过结核分枝杆菌特异性干扰素γ释放试验 (IGRA) 评估的结核枝杆菌感染患病率,例如 QuantiFERON-TB (QFT) 检测,在青少年中迅速增加。3,4QFT 测试转换(从阴性到阳性)的发生率每年高达 10%。3

之前的一项 2 期试验评估了研究性 H4:IC31 疫苗和卡介苗 (BCG) 疫苗与安慰剂相比,在南非 12 至 17 岁的健康 QFT 检测阴性、HIV 阴性参与者中预防结核分枝杆菌感染的功效。3BCG 再接种未显示对原发性结核分枝杆菌感染提供保护,原发性结核分枝杆菌感染由初始 QFT 测试转换定义。然而,观察到疫苗对预防持续性结核分枝杆菌感染的显着疗效,定义为初始 QFT 测试转换,然后在此后 3 个月和 6 个月(次要终点)出现 QFT 测试阳性,疫苗效力为 45%(95% 置信区间 [CI],6 至 68)。3

对预防持续性结核分枝杆菌感染的重要结果的一种解释是,QFT 测试逆转(从阳性到阴性)可能表明免疫控制成功或清除结核分枝杆菌感染,从而降低进展为疾病的风险。5 然而,由于进展为结核病的人数不超过 5% 至 10% 的结核分枝杆菌感染者,因此,如果导致预防持续感染的保护性免疫反应仅在 90% 至 95% 的人群中诱导,则疫苗预防持续性结核分枝杆菌感染的效力可能无法预测疫苗预防疾病的功效,无论接种疫苗如何,这些人都会保持健康。6

在没有用于预防青少年和成人结核病的许可疫苗的情况下,我们旨在确认 BCG 再接种可在年龄范围和地理区域扩大的更大人群中预防持续的结核分枝杆菌感染,并确定该试验终点的保护候选相关性。我们假设验证性试验可能会支持南非 BCG 再接种的政策变化,或激励资助者投资于 BCG 再接种以预防疾病的大型 3 期试验,以支持全球努力加速终结结核病流行。7,8在这里,我们报告了一项 2b 期试验的结果,以评估 BCG 再接种对预防南非持续结核分枝杆菌感染的疗效。

方法

试验设计和目标

在这项双盲、2b 期、随机、安慰剂对照试验中,参与者在南非的五个地点入组:西开普省的伍斯特、开普敦和 Mbekweni;夸祖鲁-纳塔尔省的德班;以及豪登省的约翰内斯堡。主要目的是显示与安慰剂相比,卡介苗再接种对 QFT 检测阴性的健康青少年持续结核分枝杆菌感染的疗效。QFT Gold-Plus 检验用于评估结核分枝杆菌感染。

次要目标是评估 BCG 再接种的疗效持久性以及安全性和反应原性。探索性目标是评估 BCG 再接种的免疫原性、基于 QFT 测试转换替代定义的疫苗有效性以及实验室确诊的结核病病例。

参与者以 1:1 的比例随机分配接受 BCG 疫苗(BCG 丹麦 1331 疫苗、AJ 疫苗)或皮内注射安慰剂(图 1)。由于 BCG 疫苗不包括 QFT 测试中使用的抗原,因此再接种与 QFT 测试转换无关,第 71 天的 QFT 测试阴性可用作纳入改良意向治疗人群的标准,以评估疫苗功效。随机分组根据年龄、性别、试验地点和学校集群 (仅限伍斯特地点) 进行分层。根据南非产品包装说明书中提供的说明接种卡介苗(0.1 毫升皮内注射)。使用经过验证的交互式语音响应或 Web 响应系统进行随机化。在完成主要终点分析之前,试验人员不知道试验组分配。大多数疫苗接种者在接种疫苗后的第 2 周或第 3 周开始,预计在 BCG 疫苗注射部位会形成丘疹,这导致大多数疫苗接种者和现场工作人员在第 2 周或第 3 周对试验组分配揭盲。这个时间范围允许对第 1 天到第 7 天引发的不良事件进行公正评估。

图1 试验设计和筛选、随机化、随访和分析。
面板 A 显示了试验设计。参与者被随机分配到卡介苗 (BCG) 疫苗组或安慰剂组,并根据试验计划进行 QuantiFERON-TB (QFT) 检测。在第 71 天(或者如果错过访视或无法进行访视,则在下一次可行的访视时)进行 QuantiFERON-TB (QFT) 测试转换(阴性到阳性)的参与者被排除在主要改良意向性治疗疗效分析之外,但被跟踪安全性和有效性直至试验结束。每个参与者在接种疫苗后至少 6 个月进行安全随访。图 B 显示了筛选、随机化、随访和分析。在接受筛查的 3653 人中,1817 人被排除在入组之外。最常见的不合格标准是 QFT 检测阳性、实验室值改变和尿液分析结果异常。导致排除在改良意向治疗人群之外的方案偏差包括不依从研究产品(BCG 疫苗组 3 名参与者)和不符合所有资格标准(BCG 疫苗组 1 名参与者和安慰剂组 3 名参与者)。共有 1836 人以 1:1 的比例接受了 BCG 再接种(919 名参与者)或安慰剂(917 名参与者)。

参与者

符合条件的参与者年龄在 10 至 18 岁之间,筛选时 HIV 阴性和 QFT 检测阴性。补充附录方案中描述了详细的资格标准,这些标准可在 NEJM.org 上获得本文的全文。

终点和评估

主要终点是基于阳性 QFT 测试的持续 QFT 测试转换;使用每毫升干扰素γ 0.35 IU 的检测阈值(由 QFT 测试的制造商 Qiagen 建立)来确定阳性。持续结核分枝杆菌感染定义为 QFT 测试从阴性到阳性的持续转换,初始转换发生在随机分组后第一次 QFT 测试阴性后的任何时间,随后在转换后 3 个月和 6 个月出现 QFT 测试阳性。采样计划如图 1A 所示。
根据报告的不良事件评估 BCG 再接种的安全性和反应原性的次要终点,如补充附录中所述。探索性疗效终点包括初始 QFT 测试转换,该转换是根据各种干扰素阈值确定的,范围从 0.36 IU/毫升到 10 IU/毫升。
前 80 名年龄在 10 至 12 岁之间并在伍斯特站点接受随机分组的参与者被纳入免疫原性亚队列,因为这个年轻的年龄组之前没有接受过免疫原性评估。使用全血细胞内细胞因子染色测定在探索性分析中评估免疫原性,并根据表达以下一种或多种细胞因子的 BCG 疫苗特异性 CD4 或 CD8 T 细胞的频率来确定:干扰素-γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素-2、白细胞介素-17 和白细胞介素-22。

试验监督

一个独立的数据监测委员会在入组期间每 3 个月审查一次非盲安全性数据,此后每 6 个月审查一次,以及主要分析的结果。该试验是根据人用药品技术要求协调国际委员会的良好临床实践指南、南非卫生产品监管局、每个地点的机构审查委员会或独立伦理委员会的规定以及其他适用的国家和地方要求进行的。所有作者都参与了数据的收集和分析以及手稿的审查。手稿的初稿由第一作者撰写,并得到了盖茨医学研究所资助的一位医学作家的协助。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的保真度。

统计分析

该试验旨在为主要终点分析提供 90% 的功效,单侧 alpha 水平为 0.025。我们假设,对于 45% 的真实疫苗效力,至少需要 118 次持续的 QFT 测试转换才能显示疫苗效力,较低的 95% 置信区间边界为零。疫苗效力计算为 1 减去持续 QFT 测试转换的风险比(BCG 疫苗与安慰剂)。

改良的意向治疗人群包括所有接受过随机分组、接受 BCG 疫苗或安慰剂,并且在第 71 天就诊或第 71 天后第一次试验就诊时 QFT 检测呈阴性的参与者,且有 QFT 检测结果。安全人群包括所有接受随机分组并接受 BCG 疫苗或安慰剂的参与者。结果报告为分类变量的数字和百分比,以及连续变量的具有标准差的平均值或具有最小-最大范围的中位数。

使用对数秩检验分析主要疗效终点,根据性别和年龄组 (10 或 11 岁、12 至 14 岁和 >14 岁) 分层,以评估 BCG 疫苗组和安慰剂组之间事件时间分布的差异。风险比和 95% 置信区间是根据分层的 Cox 比例风险模型估计的。根据试验组总结不同类别的不良事件,并使用条件二项式 Clopper-Pearson 方法和中 P 校正计算每个参与者比例的 95% 置信区间。不良事件根据 Medical Dictionary for Regulatory Activities 26.0 版或更高版本进行编码。根据 AIDS Division for Grading the Severity of Adult and Pedia Adverse Events, 2.1 版对不良事件进行分级。9

缺失数据的百分比很低,BCG 疫苗组提前停药的发生率为 5.1%,安慰剂组为 3.9%,其中分别包括 1.0% 和 0.2% 的参与者,他们失访,每组中 2.5% 的参与者退出试验。鉴于缺失很小并且似乎不依赖于已知因素,我们假设数据完全随机缺失,因此在分析中仅使用观察到的数据。

结果

基准特征

从 2019 年 10 月 16 日到 2021 年 7 月 22 日,共有 3653 名参与者接受了筛选,其中 1836 名参与者被纳入并接受了随机化(图 1B)。试验参与者的代表性如补充附录的表 S1 所示。在初步分析时(数据截止日期,2023 年 6 月 30 日),共有 1752 名参与者仍在试验中,83 名 (4.5%) 提前终止试验。在接受筛查的 3653 名参与者中,307 名没有抽血,12 名 QFT 测试结果不确定,1 名结果无效,其余 3333 名有筛查 QFT 测试结果的参与者中,1219 名 (36.6%) 为 QFT 测试阳性(表 S2)。西开普省 (37.8% 至 39.6%) 筛选时 QFT 检测呈阳性的参与者百分比高于夸祖鲁-纳塔尔省 (29.1%) 或豪登省 (23.6%) 省份。两组参与者基线时的人口统计学和临床特征相似(表 S3)。参与者的中位年龄为 13 岁 (范围,10 至 18 岁),大多数参与者 (1464 [79.8%])被认定为非洲黑人。

疗效

改良的意向治疗人群包括 BCG 疫苗组的 871 名参与者和安慰剂组的 849 名参与者(图 1B)。在这些参与者中,卡介苗组 38 名 (4.1%) 和安慰剂组 58 名 (6.3%) 被排除在改良的意向治疗人群之外,因为他们在第 71 天的 QFT 检测呈阳性;分别有 9 名 (1.0%) 和 8 名 (0.9%) 参与者被排除在外,因为第 71 天的检测结果缺失,并且在第 71 天后的第一次就诊时没有记录到阴性 QFT 检测;安慰剂组的 2 名参与者 (0.2%) 因第 71 天结果不确定而被排除在外。在中位 30 个月(四分位距,25 至 33)随访后进行的初步分析中,卡介苗疫苗组 62 名参与者(7.1%;95% CI,5.4 至 8.8)和安慰剂组 59 名参与者(7.0%;95% CI,5.2 至 8.7)(单侧 P=0.58)观察到持续的 QFT 测试转换(表 1 和图 2A 和 2B).持续测试转换(卡介苗疫苗与安慰剂)的风险比为 1.04(95% CI,0.73 至 1.48),疫苗有效性点估计值为 -3.8%(95% CI,-48.3 至 27.4)。在试验组中,持续 QFT 测试转换的参与者百分比和持续 QFT 测试转换的累积发生率在试验组中相似。表 1)。表 S4 列出了疫苗功效的特定地点点估计值。
图 2
图2 疫苗在改良意向治疗人群中的功效。

图 A 显示了根据试验访视的持续 QFT 测试转换(主要疗效终点)的累积事件曲线。面板 B 显示根据日历月的持续 QFT 测试转换的累积事件曲线。面板 C 显示根据试验访问进行初始 QFT 测试转换的累积事件曲线。图 D 显示了根据一系列越来越严格的 QFT 测试转换阈值(高于每毫升 0.35 IU)进行初始 QFT 测试转换的参与者比例。I 条形表示 95% 置信区间
表 1持续和初始 QFT 测试转换。*

总体而言,第 71 天后,BCG 疫苗组有 135 名参与者 (15.5%) 和安慰剂组有 125 名参与者 (14.7%) 观察到初始 QFT 测试转换表 1 和图 2C)。试验组 QFT 测试逆转的发生率相似(表 1 和表 S5)。在初始 QFT 测试转换和连续 3 次 QFT 测试呈阳性或阴性的参与者中,卡介苗疫苗组 111 名参与者中有 62 名 (56%) 和安慰剂组 101 名参与者中有 59 名 (58%) 持续 QFT 测试转换,而 49 名 (44%) 和 42 名 (42%) 分别在转换后第 84 天或 6 个月出现 QFT 测试逆转。

基于一系列越来越严格的阈值的初始 QFT 测试转换的结果在试验组中是相似的,无论阈值如何(图 2D 和表 S6)。例如,在 BCG 疫苗组的 60 名参与者 (6.9%) 和安慰剂组的 64 名参与者 (7.5%) 中观察到基于每毫升 4.0 IU 阈值的初始 QFT 测试转换(图 2D、表 S6 和图 S1)。实验室证实的结核病发生在安全人群中的 6 名参与者中 (BCG 疫苗组 3 名,安慰剂组 3 名)。

安全

BCG 疫苗组 77.8% 的参与者和安慰剂组 38.1% 的参与者报告了引发的局部不良事件;分别有 40.5% 和 34.3% 报告有任何引发的全身不良事件(表 2)。肿胀是最常见的诱发局部不良事件,疲倦是最常见的诱发全身不良事件。
表 2 不良事件的发生率和药物使用。*
BCG 疫苗组有 185 名参与者 (20.2%) 发生未经请求的非严重不良事件,安慰剂组有 117 名参与者 (12.8%) 发生(表 2)。卡介苗组最常见的未经请求的非严重不良事件是头痛 (3.9%) 和注射部位疼痛 (2.3%)。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。每组有 3 名参与者 (0.3%) 发生严重不良事件,现场研究者确定这些不良事件与试验方案无关。未报告导致死亡的严重不良事件、严重药物不良反应或导致试验过早终止的不良事件。在 BCG 疫苗组中,32 名参与者的注射部位疤痕最大直径大于 10 毫米。在这些参与者中,9 名注射部位疤痕大于 15 毫米,2 名疤痕大于 20 毫米。应参与者的要求,通过手术切除了一个大的瘢痕疙瘩(最大直径为 2.5 厘米)。

免疫原性

再接种 BCG 后,表达干扰素-γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素-2、白细胞介素-17 或白细胞介素-22 的抗原特异性 CD4 T 细胞的频率高于安慰剂,在接种疫苗后 6 个月仍高于基线(图 3 和图 S2 和 S3)。1 型辅助性 T 细胞反应(表达白细胞介素-2、干扰素-γ 或肿瘤坏死因子的 CD4 T 细胞)是这一观察结果的主要原因,而不是表达白细胞介素-17 或白细胞介素-22 的 CD4 T 细胞。在接种疫苗后第 29 天观察到 CD8 对 BCG 疫苗的反应短暂增加(图 S4)。
图3 BCG 再接种的免疫原性。
显示的是用 BCG 疫苗刺激后表达干扰素-γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素-2、白细胞介素-17 或白细胞介素-22 的抗原特异性 CD4 T 细胞的频率,如使用全血细胞内细胞因子染色测定法测量接受 BCG 再接种(橙色)或安慰剂(蓝色)。图 A 显示了接种疫苗后前 168 天内的纵向反应(绘制在对数刻度上)。I 条表示 95% 置信区间。图 B 显示了接种疫苗后前 168 天内每个参与者的 BCG 特异性 CD4 T 细胞频率的曲线下面积(绘制在对数刻度上)。每个圆圈代表一个单独的参与者。每个框中的水平线表示中位数,该框表示四分位距(四分位数 1 到四分位数 3),须线表示最小值和最大值。

讨论

进行该试验是为了评估一项涉及 QFT 检测阴性、HIV 阴性青少年的早期试验的结果,该试验显示 BCG 再接种持续 QFT 检测转换的发生率显着低于安慰剂。3我们假设确认 BCG 再接种对持续结核分枝杆菌感染的保护作用,以及提供保护数据的相关性,可以激励资助者支持未来评估疾病预防的试验。尽管在早期试验中观察到疫苗在预防持续性结核分枝杆菌感染方面的疗效点估计为 45.4%(95% CI,6.4 至 68.1),但在当前试验中未观察到疗效(疫苗疗效点估计,-3.8%;95% CI,-48.3 至 27.4)。由于 BCG 菌株、病例定义、生物样本处理或检测性能的差异,观察到的疗效差异不太可能,这些都是有意协调的。我们的试验与之前的试验不同,因为它能够评估 BCG 再接种在使用 QFT Gold-Plus 检测而不是 QFT Gold In-Tube 检测预防持续 QFT 检测转换(主要终点)方面的疗效。此外,我们试验中每个试验组的参与者人数大约是之前试验的三倍,我们扩大了年龄范围,包括 10 岁和 11 岁的儿童,以及地理区域,包括西开普省、豪登省和夸祖鲁-纳塔尔省的其他社区。 这些地区的人口更加多样化。

然而,试验之间的地理或种族差异不太可能解释观察到的疫苗功效差异,因为在伍斯特地点观察到的特定于地点的疫苗效力,早期试验中 92.7% 的参与者被招募,与整体疫苗效力相似。该试验中初始 QFT 测试转换的总体发生率(6.5%-6.9%/人年)低于早期试验中报告的总发生率(9.9%/人年)。这一发现可能部分是由于与 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 大流行相关的封锁,以及 2020 年和 2021 年延长学校停课时间。10以及纳入感染力(易感人群获得传染病的比率)较低的试验地点。例如,西开普省以外的两个研究中心招募了 20% 的参与者,但仅贡献了 5.0% 的参与者 [6/121] 的主要终点事件。该试验与早期试验之间的一个观察结果不同——这可能是导致观察到的疫苗功效差异的原因——是安慰剂组的 QFT 检测逆转发生率在我们的试验中高于早期试验 (25%),而 BCG 疫苗组的 QFT 检测逆转发生率相似(44% 对 46%)。基线特征的差异(在当前试验中包括年幼的儿童和更多样化的人群)或结核分枝杆菌暴露的较低强度(例如与 Covid-19 锁定限制相关的暴露)是否导致观察到的逆转发生率差异仍是未知数。

此处报告的安全性和反应原性数据与已上市的 BCG 疫苗的已知安全性特征相对应。这种疫苗的特性很好。在大约 3% 的 BCG 疫苗接种者中观察到 BCG 疫苗给药部位的较大疤痕 (>10 mm),这一发现与之前的报告一致。11

最近在巴西 2000 名成年医护人员中进行的一项 BCG 再接种预防持续性结核分枝杆菌感染的试验表明,疫苗对初始或持续 QFT 测试转换缺乏效力。12鉴于在两项涉及不同血统和年龄范围的参与者的随机对照试验中观察到疫苗缺乏效力,并且这些试验是在感染力、地理、气候和环境分枝杆菌暴露程度不同的地点进行的,因此支持再接种 BCG 预防结核分枝杆菌的证据感染似乎已经减弱。然而,我们的数据不允许就 BCG 再接种对预防疾病的潜在疗效得出结论,这方面的支持证据有限。13,14目前正在印度进行一项评估 BCG 再接种预防疾病的试验试验,并可能提供有关该终点的信息数据。15

QFT 检测对结核病的预测能力受到了相当大的关注,以前报道较高的干扰素γ转化率值与进展为结核病的风险较高相关。13,14然而,对于感染的预防,我们观察到疫苗效力没有随着干扰素γ阈值的增加而变化,这一发现证明了假阳性转换的参与者导致观察到的疫苗效力不足的可能性。

该试验的优势包括使用严格的统计标准来评估疫苗功效,以及主要终点的明确结果。使用 QFT 试验评估,卡介苗再接种对结核分枝杆菌感染没有任何保护,无论转化为感染是由持续转化、初始转化还是具有较高干扰素阈值的转化来定义。试验组在基线特征方面表现均衡,试验在严格的监测和监督下进行。在整个试验过程中,参与者保留率和社区参与度都很高。该试验的一个局限性是,由于与 Covid-19 大流行相关的限制,入学暂停了 4 个月,学校又关闭了几个月,10这可能有助于降低 QFT 测试转化的发生率。

虽然这项试验不允许我们对 BCG 再接种对疾病的疗效得出确切的结论,但疫苗在预防感染方面缺乏功效可能会降低 BCG 再接种提供疾病保护的可能性。

笔记

作者提供的数据共享声明与本文的全文一起可在 NEJM.org 上获得。
由盖茨医学研究所通过盖茨基金会(INV-008522 和 INV-057216)的赠款支持;盖茨医学研究所是盖茨基金会的全资子公司。
作者提供的披露表可与本文全文一起在 NEJM.org 上获得。
我们感谢试验参与者及其家人参与这项试验;社区咨询委员会和独立数据监测委员会的成员;试验地点以及 IQVIA、MMS Holdings 和 Bio Analytical Research Corporation South Africa 的工作人员,感谢他们的贡献;以及 Madeeha Aqil 博士,为早期版本的手稿提供医学写作帮助,该版本是根据良好出版规范指南进行的。

补充材料

研究摘要 (nejmoa2412381_research-summary.pdf)
协议 (nejmoa2412381_protocol.pdf)
补充附录 (nejmoa2412381_appendix.pdf)
披露表格 (nejmoa2412381_disclosures.pdf)
数据共享声明 (nejmoa2412381_data-sharing.pdf)

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