非洲与时间赛跑以阻止疟疾抗药性

在卢旺达Bugesera区郁郁葱葱的绿色丘陵深处，Esther Urimubenshi经常反思她的生活是如何改善的。直到最近，这位50岁的农民还会不安地看着暴风雨云聚集，标志着雨季的开始，因为他知道这将预示着疟疾的致命威胁。事实上，回到2016年，埃丝特在短短两个月内三次染上疟疾。

“发烧、发冷和虚弱使我卧床不起，无法照顾我的家人或照看我的庄稼。这是一个黑暗的时代，”她告诉世界卫生组织(WHO)。

但卢旺达通过预防、早期诊断和治疗以及监测来抗击这种疾病的不懈努力，意味着她已经多年没有感染疟疾了。

然而，到2030年，埃丝特的命运有可能逆转。导致疟疾的寄生虫开始对药物产生耐药性，这种耐药性正在席卷整个非洲大陆。

专家预测，如果任其发展，到2020年，卢旺达、乌干达和肯尼亚等国多达30%的疟疾感染可能无法治愈。

因为非洲是世界上95%的疟疾病例和死亡，这将是灾难性的。虽然有一系列防治疟疾的工具，包括蚊帐、杀虫剂和抗疟药，但对于负担最重的国家的许多人来说，获得这些工具仍然是一个挑战，感染后需要的医疗护理也是如此。

携带疟疾的蚊子越来越能够在控制它们的方法变得不那么有效的时候更快地繁殖。

发动无休止的战争

疟疾一直是一个强大的敌人，人类与它的斗争是一场旷日持久的战斗，双方都取得了胜利。

21世纪初取得了重大进展，疟疾死亡人数减半，从2000年的839 000人降至2015年的438 000人。然而，自那以后死于这种疾病的人数稳步上升。据统计，2022年，超过60万人死于该疾病世卫组织.

多年来，通过喷洒杀虫剂来控制蚊子是可能的恶性疟原虫蚊子聚集或涌入蚊帐。然而，蚊子对杀虫剂产生了广泛的抗药性，因此迫切需要找到新的方法来控制它们。

这越来越具有挑战性，因为气候变化让世界部分地区变得更加炎热和潮湿——这是这些昆虫的完美繁殖条件，从而加剧了携带疟疾的蚊子的传播。携带疟疾的蚊子越来越能够在控制它们的方法变得不那么有效的时候更快地繁殖。

此外还有耐药性的巨大威胁。

几十年来，每当推出一种成功的药物——氯喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶——疟原虫就会进化来躲避它。正如抗生素的使用对细菌施加了进化压力，使其发展出抵抗它们的能力一样，数十年的抗疟药物不可避免地会导致疟原虫产生耐药性。

中国自20世纪60年代以来就知道这种蒿属植物，但其提取物青蒿素在治疗疟疾方面的有效性在20世纪90年代初首次在越南得到证明，当时它被证明如此有效，以至于被视为一种特效药。

2005年，世卫组织注意到从其他抗疟疾药物的经验中吸取的教训，建议青蒿素只能与其他药物联合使用，作为减缓耐药性发展的策略。

但是在非洲一些疾病负担最重的国家，寄生虫开始对青蒿素产生耐药性。

如果青蒿素耐药性蔓延失控，后果将是灾难性的。2022年，世卫组织非洲地区估计有2.33亿例病例，约占全球病例的94%。几乎没有新的抗疟药物在生产中。

“到2030年，如果抗药性疟疾寄生虫得不到控制，它们可能会在卢旺达等国家的感染中占据主导地位。美国费城天普大学基因组学和进化医学研究所的进化流行病学家Maciej Boni告诉记者:“五年的时间足够让他们从5%的患病率上升到90%。”疫苗工作.

滴答作响的定时炸弹

能够抵抗青蒿素的寄生虫于2014年在卢旺达首次被记录，随后分别在乌干达和厄立特里亚被记录。现在，耐药寄生虫已经跨境传播到埃塞俄比亚、肯尼亚和坦桑尼亚，这五个国家约10%的疟疾病例是由耐药寄生虫引起的。在一些地区，这一数字高达20%。

让像Abdoulaye Djimdé这样的科学家担心的是，他是马里巴马科疟疾研究和培训中心大学的高级疟疾研究员和抗药性小组的负责人耐药性传播的速度比预期的要快得多.

“鉴于高水平的传播，我们希望人群中的免疫水平和寄生虫的多样性将导致比现在更晚的耐药性，”他告诉疫苗工作.

“到2030年，如果抗药性疟疾寄生虫得不到控制，它们可能会在卢旺达等国家的感染中占据主导地位。五年的时间足以让他们从5%的患病率上升到90%。”

– Maciej Boni，美国费城天普大学基因组和进化医学研究所的进化流行病学家

青蒿素耐药性的遗传标记恶性疟疟原虫是突变在kel ch 13基因中(PfK13)。一篇论文发表于科学尼古拉斯·怀特(Nicholas White)在记录东南亚的耐药性方面发挥了关键作用，他与人合著的《2024年7月》解释说，在厄立特里亚PfK13突变从2016年的8%病例跃升至2019年的21%。

在2017年至2022年期间，这种突变的患病率在埃塞俄比亚的三个地区都有所增加，到2022年，类似的突变已经遍布乌干达，在许多地区的患病率超过20%。

“我们正在看到耐药的独立标志，这表明遏制和控制措施需要多方面的，”Djimdé说。

这些突变在临床上往往表现为寄生虫清除延迟，这意味着治疗感染需要更长的时间。这具有挑战性，因为如果寄生虫未能在两天内从血液中清除，它可能导致治疗失败，并进一步产生耐药性。到目前为止，延迟的寄生虫清除还没有导致非洲的治疗失败——到目前为止。

一项2016年研究伦敦帝国理工学院的研究人员估计，如果54%的受感染个体经历延迟的寄生虫清除，并且存在高度的伴侣药物耐药性(45%的接受治疗的个体重新发展疾病)，则每年将增加1600万个病例和80，000例死亡。他们预测这将使非洲额外花费10亿美元。

历史重演？

这种耐药模式已经在另一个曾经疟疾发病率很高的大陆——东南亚——上演。

恶性疟20世纪90年代，柬埔寨首次出现了对青蒿素的耐药性，但直到2008年才被报道，当时泰国、越南、缅甸和老挝很快出现了耐药性。到2013年，卫生工作者首先在柬埔寨看到治疗完全失败，然后是泰国和越南。

PATH的疟疾流行病学家金·林德布拉德(Kim Lindblade)表示，该地区“尝试了几种遏制耐药性的方法，并得出结论，只有消除疟疾的传播，才能战胜多重耐药性”。

Lindblade说，在世卫组织的指导下，在全球基金和盖茨基金会的资助下，该地区六个国家(柬埔寨、中国、老挝、缅甸、泰国和越南)的卫生部开始协调其消除疟疾战略，并分享数据以改善沟通和有效行动。

Djimdé说，对东南亚不断上升的耐药性的回应是“一项协调一致的努力，包括大规模推广蚊帐、及时诊断、跟踪治疗效果和必要时调整治疗政策，以及大幅增加资金。”

而且成功了。到2018年，世卫组织东南亚地区有800万例疟疾病例和11，600例疟疾死亡——高达70%减少从2010年开始。特别是在大湄公河次区域，减少了94%恶性疟案例。

Djimdé希望看到这一模式应用于撒哈拉以南非洲，但担心非洲的耐药性威胁不会像在东南亚那样引发同样的全球反应。

Djimdé说，非洲面临的挑战是，耐药性在临床水平上仍然不太明显，感染仍然可以治疗。根据一项关于解决非洲抗疟药物耐药性的世卫组织战略，“尽管出现了一些令人担忧的信号”，但尚未发现对用于与青蒿素合作的药物的耐药性。

尽管如此，博尼说，人们仍然“对20年来氯喹耐药性在非洲造成的灾难性后果以及由此导致的死亡人数记忆犹新”。

“非洲疟疾社区非常重视这一威胁，正在协调加强对耐药性和治疗失败早期指标的监测，努力通过改善诊断和治疗方法的使用，减少注射青蒿琥酯等单一疗法的使用来限制药物压力，并研究多种一线疗法和三联疗法等潜在的遏制策略。”

-适宜卫生技术组织的疟疾流行病学家金·林德布莱德

抵制数字运算

也许还没有失去一切Boni在非洲出现青蒿素耐药性之前几年就开始的模拟研究可能会让各国在对抗这种寄生虫方面获得优势。

博尼领导着世界上为数不多的几个实验室中的一个，这些实验室从事极其专业的疾病建模，可以帮助非洲国家制定出减少抗疟疾耐药性发展的战略。

“我们关注一些变量，比如人们多久被蚊子叮咬一次？儿童比成人更容易被咬伤吗？国家用什么药？一个国家有哪些基因型在流传？”博尼说。

“假设有六七种不同的药物正在使用，大约有30种基因型在该国流行:你必须知道所有这六七种不同疗法和所有这30种不同基因型疟疾的治疗效果。因此，我们的模型必须计算大约200种不同的治疗效果，并了解这将如何影响耐药基因型的向前传播。”

博尼的团队正直接与出现耐药性的非洲国家合作。今年夏天，在博尼的指导下，卢旺达开始在全国30个区中的6个区实施耐药性缓解战略。

这六个地区不再年复一年地使用一种青蒿素综合疗法，而是将试行一种轮换方案，连续三年每年使用一种不同的青蒿素综合疗法。这背后的想法是混合药物使用足以让寄生虫猜测。

与此同时，坦桑尼亚正在从蒿甲醚-本芴醇首先在该国的西北地区改用青蒿琥酯-阿莫地喹，在那里耐药性开始蔓延，然后是该国的其他地区。博尼说，这个国家正在准备这是一个暂时的转变，并将在两到四年后重新评估，之后他们可以再次重新评估治疗方案。

“这是国家层面疟疾耐药性管理的巨大飞跃，”他说。“各国并没有将此作为一项政策改变，而是等待了20年。他们认为这是一个持续的迭代过程，需要一个强大的监控和监视方法，这样他们就能始终掌控全局。”

博尼补充说:“像卢旺达、坦桑尼亚和乌干达这样的国家，特别是它们的国家疟疾控制规划，在早期就解决了这一问题，这值得高度赞扬。”

林德布拉德补充说:“非洲疟疾社区非常重视这一威胁，并正在协调加强对耐药性和治疗失败早期指标的监测，通过改善诊断和治疗的使用，减少注射青蒿琥酯等单一疗法的使用，努力限制药物压力，并研究多种一线疗法和三联疗法等潜在的遏制策略。”

藏在显眼的地方

早在2001年，当疟疾寄生虫对氯喹产生耐药性时，Djimdé是第一个展示寄生虫基因突变如何与耐药性相关联的科学家之一。和他的团队一起，他现在正在寻找对青蒿素和伙伴药物耐药的分子标记。“基因标记是让我们变得主动而不是被动的工具，因为绘制耐药标记的进化图让我们能够在疾病负担增加或死亡人数增加之前看到变化的发生，”他说。

Djimdé的团队正在与马里国家疟疾控制项目合作，进行该国迄今为止最大规模的抗药性标记分子调查，他们还将寻找基因缺失的标记。大约95%的疟疾快速检测寻找PfHRP2/3基因。通过删除这种基因进化的寄生虫基本上无法通过最常用的测试检测出来。

“非洲科学家应该站在这场斗争的前列；如果这种情况得不到控制，我们直接知道这在发病率和死亡率方面意味着什么。”

– Abdoulaye Djimdé，马里巴马科疟疾研究和培训中心大学高级疟疾研究员兼抗药性小组组长

世卫组织设定了一个最大阈值，即检测可能遗漏但仍被认为有效的感染的5%。通过确定这种基因缺失的流行程度，Djimdé和他的同事可以确定无法检测的感染水平是否超过了世卫组织阈值，以及是否需要部署其他测试来代替。

在非洲之角的部分地区，厄立特里亚和埃塞俄比亚，Djimdé说，有证据表明，青蒿素耐药性和基因缺失将使寄生虫无法被检测到。

“这是一个重磅炸弹，意味着更迫切需要推动消除恶性疟来自非洲的疟疾，”吉姆德说。

RTS、S和R21这两种疟疾疫苗的问世让科学家们对降低感染和死亡的可能性充满了希望。然而，虽然疫苗已经在受影响最严重的国家推广，但要广泛提供疫苗以显著降低感染可能还需要一段时间。

在疫苗推广的同时科学作者说，“一种负担得起、易于实施和可持续的对抗[耐药性]的方法是将一种青蒿素衍生物与两种伙伴药物结合，而不是只与一种药物结合，以产生三联疗法(TACTs)”。他们还建议投资于社区卫生工作者，以确保获得早期诊断和治疗。

“社区卫生工作者是社区卫生规划的骨干，为管理疟疾等疾病做出了巨大贡献，”卢旺达世卫组织疟疾和被忽视的热带疾病负责人Jules Mugabo Semahore博士说。

Djimdé说，虽然需要全球努力来应对这一威胁，但“非洲科学家应该站在这场斗争的前列；如果这种情况得不到控制，我们直接知道这在发病率和死亡率方面意味着什么。”