一例老年妇女狂犬病PEP出现罕见皮肤反应的病例报告

介绍

狂犬病是由狂犬病毒科病毒属病毒引起的人畜共患病。它只影响哺乳动物，只有哺乳动物才能传播。嗜神经性是这种疾病的主要特征，最初影响接种部位附近的周围神经系统，并不断向中枢神经系统迁移。它几乎总是致命的[1]。

这种感染是通过接触粘膜或皮肤损伤中的受感染唾液而发生的，主要是由各种野生和家养哺乳动物的咬伤和抓伤引起的。经典地发现于非洲和亚洲大陆，在超过150个国家被鉴定；99%的报案都是被狗袭击。狂犬病没有治疗方法，根据病情的严重程度，建议使用狂犬病疫苗和免疫球蛋白进行预防[1], [2]。巴西公共卫生项目中常规使用的疫苗是在Vero细胞培养物中生产的纯化疫苗(纯化Vero细胞疫苗)和在鸡胚细胞培养物中生产的纯化疫苗(纯化鸡胚细胞疫苗)[1], [3]。接种疫苗后，报告了不良事件(AE ),如疼痛、瘙痒、水肿、硬结和荨麻疹性丘疹。一般来说，这种表现在应用后的第一周开始。

不良事件的病例必须由医生进行评估，如果在给药期间或用药后数小时或数天内出现严重不良事件，则应使用替代疫苗[4], [5]。我们报告了一例老年妇女在接受狂犬病预防治疗后出现罕见皮肤反应的病例，这在以前的科学文献中没有描述。

个案报告

一名84岁的妇女被转到普鲁登特总统地区医院(RH)由于狂犬病疫苗的皮肤反应。初级保健诊所在患者被一只不知名的流浪猫袭击，导致颈部被咬伤和抓伤以及多处受伤后，向她推荐了疫苗接种方案。由于身体多个部位的多处或大面积损伤，该病例被认为是严重的。因为不可能观察动物，所以在第0、3、7和14天(与感染因子接触后)开出了4剂疫苗[3]。

第一剂在第0天给药。3小时后下肢出现播散性紫癜，无瘙痒或其他症状(见图1a)。针对这一异常事件，医生开出了以下药物:头孢氨苄500 mg，每6小时一次，持续5天；泼尼松每日20毫克，连续5天；异丙嗪每日25毫克，持续3天，地塞米松(软膏)每4小时一次，持续5天。她经常使用氨氯地平、氯沙坦和氢氯噻嗪来控制全身性动脉高血压，使用孟鲁司特钠(Montelair)和福莫特罗和布地奈德(Symbicort)来控制肺气肿。

图1. a注射首剂狂犬病疫苗后约3小时，下肢出现紫斑。b在施用第二剂狂犬病疫苗后约3小时，下肢上的紫癜性斑点的数量显著增加。c在RH重症监护室注射第三剂狂犬疫苗后约2小时，下肢出现紫斑。

在第3天，即第二剂给药后数小时，现有病变显著恶化，全身出现新病变，尤其是躯干和下肢，无发热、瘙痒或其他临床症状(见图1b)。根据狂犬病病毒暴露后预防方案的决定，普鲁登特总统立即接受了流行病学监测。由于在施用第三剂时皮肤损伤恶化的风险和不良反应严重性的增加，ES将患者转到RH(一家公立三级大学医院)进行观察、皮肤病学评估和收集皮肤组织进行活检。在第7天，患者在重症监护室接受了第三剂，没有任何副作用。在第8天，紫色斑点逐渐消失(如所示图1c)。接种前后进行常规实验室检测，均在正常范围内。第三次接种后24小时，患者出院，并转诊至免疫与感染性疾病门诊随访。

活检样本被送去分析。皮肤碎片是棕色的，具有坚固的弹性稠度，在进行组织病理学检查之前储存在缓冲甲醛(10 %)中。检查显示浅表血管周围皮炎伴有表皮萎缩和孤立的嗜酸性粒细胞，提示对疫苗成分有不良反应(见图2).

图2. 下肢皮肤活组织检查。在真皮中，炎性浸润的局部聚集物，主要是淋巴细胞，带有罕见的嗜酸性粒细胞，主要分布在扩张和充血的血管周围。除了胶原蛋白的嗜碱性变性外，在真皮乳头和毛细血管周围还存在黑色素吞噬细胞。诊断:浅表血管周围皮炎伴表皮萎缩。

3周后，患者返回初级保健诊所接受第四剂治疗，未报告任何不良反应。

活检样本被送往圣保罗阿道夫·卢茨研究所，该研究所是负责确定公共卫生相关病原体的公共卫生实验室。真皮神经切片中狂犬病毒抗原免疫组化呈阴性。

该患者在RH免疫门诊接受了为期3个月的随访。调查显示免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM和IgA）和蛋白质电泳正常。不同过敏原的特异性IgE检测均为阴性。为了测试狂犬病疫苗接种的血清转化，在第四剂疫苗接种后45天，收集了0.3 kIU/L的疫苗后IgG抗体，低于参考水平（IgG免疫力≥0.5 kIU/L）。

讨论

狂犬病是死亡率最高的传染病之一；未经治疗的患者100%会死亡。主要发生在贫困和脆弱人群中，在这些人群中很少报告死亡病例，通知也很少。传染源不限于狗和猫等家畜[1], [2]。

根据严重程度，如我们的病例报告所示，世界卫生组织和巴西卫生部指示接种疫苗。但是，它可能会造成不良影响。大多数接种疫苗的患者不会出现症状，但一些患者在治疗期间或治疗后几分钟内会立即出现反应。它们可以是可变的；一些局限于应用区域，或者它们可以全身扩散。可能会出现轻度或重度反应，如过敏反应[5], [6], [7]。在我们的病例报告中，患者出现了罕见的紫癜反应（0.3%），主要发生在躯干和下肢，没有瘙痒、发烧或其他症状。据我们所知，在科学文献中没有描述过类似的病例报告。在一个病例报告中，一名2岁女童在接种第一剂人二倍体狂犬病疫苗后出现过敏反应，这是由于该批疫苗中存在残留卡那霉素[8]。在中国，一名33岁的妇女被一只流浪猫抓伤，在第三次肌肉注射狂犬病疫苗7天后被诊断为左眼有一个大的副中央暗点。以前从未有过类似的案例[9]。

在疫苗接种过程中，报告和了解狂犬病疫苗接种导致的不良事件对医护人员非常重要。它有助于识别和管理AE，并在系列疫苗接种结束时对患者产生积极影响[4], [6], [7]。在美国，在对1997年至2005年期间狂犬病疫苗不良数据报告系统（VAERS）的审查中，报告率为每100，000剂30起事件。7%的报告事件被归类为严重事件。29%的人需要紧急护理，导致10人住院；AE的发作时间在0至57天之间变化。没有与疫苗相关的死亡报告[7]。我们的病例因多处或大面积受伤而被认为是严重的，然而在巴西，没有类似的病例被描述。对于炎症症状的治疗，方案显示皮质类固醇和抗组胺药，如本病例报告所示[3]。不良事件不仅限于狂犬病疫苗；许多疫苗都有几个共同的成分，包括佐剂、防腐剂、营养残留物和其他可能引发患者体内不良反应的成分。这一现象在新冠肺炎疫苗接种中得到了凸显[10].

在对原发性或继发性免疫缺陷或可能的过敏标志物的研究中未发现任何变化，因此无法证明我们患者的不良反应。然而，患者在接种4剂疫苗后未发现血清转化，抗体水平低于参考范围。一些假说支持这一结果，例如长期使用皮质类固醇会导致继发性免疫缺陷，以及患者的高龄导致免疫衰老。在老年人中，免疫衰老触发免疫系统的失活和重塑，导致先天和适应性免疫功能障碍，导致疫苗接种效果不佳，并增加对感染、年龄相关疾病和恶性肿瘤的易感性[11]。Verorabs疫苗在预防狂犬病方面有20年的临床经验，并且有大量的患者队列，所有病例都在最后一剂Verorabs后10-15天进行了接触后血清学评估。在所有情况下，即使在只接种了2剂疫苗的个体中，也超过了最低血清保护水平。对于这些患者，没有治疗失败[12]。这些结果加强了我们患者的免疫抑制状态[12]。

我们的病例报告有3个相关方面:（1）先前已描述过接种疫苗后立即无紫癜性皮肤反应；（2）没有关于巴西一名高龄妇女接种狂犬病疫苗不良反应的报告病例；（3）、为今后接种狂犬病疫苗后出现皮肤反应的老年患者创设判例。从严格意义上来说，判例是指反映已经描述过的情况的一系列判决，这些判决可能为其他类似案件提供依据。由于从未出现过类似病例，在圣保罗州流行病监测中心免疫学部门/州卫生秘书/疾病控制协调会议上提出并讨论了该病例。

结论

接种狂犬病疫苗对预防和保护病人极为重要。第一剂接种后，我们的患者立即在躯干和下肢出现紫色斑点，在第二剂接种时恶化，她需要住院以完成疫苗接种计划。尽管患者注射了4剂，但血清未转化，这可能是由于长期使用皮质类固醇和高龄所致。该病例报告对于创建巴西老年患者狂犬病疫苗接种的判例非常重要。

道德声明

作者证明已获得所有必要的患者同意书。患者已经以表格的形式同意在出版物中发表照片和其他临床数据。患者知道将尽一切努力保持匿名，姓名和首字母都不会公布。从患者处获得了书面知情同意书，以公布其医疗病例的详细信息和任何附带图像。从奥斯特保利斯塔大学机构伦理委员会获得伦理批准（方案8334于2023年11月7日获得批准）。

提供资金

这项研究没有得到任何赞助商或资助者的支持。

著作权贡献声明

埃德尔·加蒂·费尔南德斯:调查、写作-初稿、写作-审阅和编辑。安娜·葆拉·拉吉斯克:监督，写作-审查和编辑。卢安娜·达拉·科斯塔:调查、写作-审查和编辑。路易斯·欧利贝尔·普雷斯特斯-卡内罗:概念化，调查，写作-原始草案，写作-审查和编辑。保拉·安德烈莎·泽维尔·门特:调查、写作-审查和编辑。