轮状病毒疫苗：世卫组织立场文件 – 2021年7月
rotavirus-vaccines-who-position-paper-july-2021
根据其就卫生政策事项向会员国提供指导的任务，世卫组织定期发布关于具有国际公共卫生影响的疾病疫苗的立场文件。这些论文主要涉及疫苗在大规模免疫规划中的使用。它们总结了有关疾病和疫苗的重要背景信息，并以当前世卫组织对全球疫苗使用的立场作为结论。
这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织移民问题战略咨询专家组（SAGE）审查和批准（https://www.who.int/groups/ strategic-advisory-group-of-experts-on- immunization/).建议评估、发展和评价的分级（等级）方法用于评估现有证据的质量。SAGE决策过程反映在“推荐证据”表中。疫苗立场文件的准备流程如下: www.who.int/immunization/ position_papers/position_paper_process. pdf.。立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和公众也可能对它们感兴趣。
本立场文件取代2013年关于轮状病毒疫苗的世卫组织立场文件；它补充了该领域的最新进展，例如世卫组织在2018年通过资格预审的另外两种轮状病毒疫苗，以及两种先前通过资格预审的轮状病毒疫苗的最新许可后安全性和有效性数据。SAGE在2020年10月讨论了关于使用轮状病毒疫苗的建议1；会议上提交的证据可在以下位置获取https://terrance.who.int/mediacentre/data/ SAGE/SAGE _ eYB _ December _ 2020 . pdf
背景
流行病学
在2006年轮状病毒疫苗首次问世之前，几乎每个3-5岁的儿童都感染过轮状病毒。在全球范围内，轮状病毒是5岁以下儿童严重脱水性腹泻的主要原因，据估计，2000年全球有超过50万名儿童死亡，超过200万人住院治疗2，3。这些数据表明需要在生命早期进行有效干预，以减轻全球严重轮状病毒胃肠炎（RVGE）的负担。
在当前的轮状病毒疫苗时代，轮状病毒继续导致大量发病率和死亡率，尽管与腹泻相关的死亡总数已经下降。2013年，轮状病毒死亡约占所有儿童死亡的3.4%，每10万名5岁以下儿童中有33例死亡3。十个国家几乎占所有轮状病毒相关死亡的三分之二，4个国家（刚果民主共和国、印度、尼日利亚、 和巴基斯坦）约占一半3。所有10个5岁以下儿童轮状病毒死亡率>100/100的国家都位于撒哈拉以南非洲地区3。在2013年至2017年期间，估计每年有122，00 0–215，000名儿童因轮状病毒死亡，自2 000年以来下降了59%–77%3–6。
在亚洲和非洲的大多数低收入国家，轮状病毒流行病学的特点是在全年传播的背景下出现一个或多个相对强烈的轮状病毒传播期，而在气候温和的高收入国家，通常观察到明显的冬季季节性，尤其是在疫苗问世前7。在一些国家，轮状病毒疫苗的引入与季节性减弱和延迟有关8，9。
在前疫苗时代，即使在卫生标准严格的环境中，轮状病毒的感染率也很高，这证明该病毒很容易传播。轮状病毒主要通过粪-口途径直接从人传播到人，或通过受污染的污染物间接传播。在初次感染后的第一次RVGE发作期间，轮状病毒在受感染个体的粪便和呕吐物中以高浓度（>1012个颗粒/克）脱落数天。在没有接种轮状病毒疫苗的有幼儿的家庭中，存在大量的家庭内传播和胃肠炎发病率10。水或食源性疫情很少报告。
病原体
轮状病毒是三层病毒颗粒，包裹着由11段双链核糖核酸（RNA）组成的病毒基因组。在病毒复制周期中，如果宿主细胞被2种不同的毒株感染，11个基因片段可能会发生重组。重配体的形成是自然界中发现的多种轮状病毒毒株的部分原因。最外面的病毒层包含病毒蛋白（VP）VP7（G型的基础）和VP4（P型的基础），它们引发宿主产生中性抗体，对保护性免疫很重要。基于G和P基因型的二项式毒株分型系统正在被11基因分型系统所取代11。在疫苗问世前的时代，5种G-P组合（G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]和G9P[8]）约占世界许多地区所有人类轮状病毒感染的90%。然而，来自亚洲和非洲国家的数据显示了更大的病毒株多样性，有几种轮状病毒同时流行。即使在同一地理区域内，流行类型也可能因季节而异。
疾病
轮状病毒感染主要影响小肠绒毛顶端的成熟肠细胞。这些细胞的破坏降低了绒毛的吸收能力，导致腹泻。轮状病毒病的临床范围很广，从短暂的便溏到严重的腹泻和呕吐，如果不提供补液，会导致脱水、电解质紊乱、休克和死亡。在典型病例中，经过1-3天的潜伏期后，疾病会突然发作，出现发烧和呕吐，随后出现水样腹泻。胃肠道症状通常在3-7天内消失，但可能会持续长达2-3周。已经开发了详细的临床评分系统，以便于比较疾病的严重程度，特别是在疫苗试验中12。尽管在大多数情况下可以完全康复，但在没有及时获得补液的情况下，仍可能发生轮状病毒感染导致的死亡，主要发生在≤1岁的儿童中3，13，14。估计轮状病毒的病死率很困难，因为这主要取决于获得补液的卫生服务。人的一生中会反复暴露于轮状病毒，但在儿童早期感染或接种疫苗后，大多数感染是轻微的或无症状的。
诊断
RVGE的病原学诊断需要实验室确认。市场上有一系列诊断测试。直接在粪便标本中检测轮状病毒抗原的酶免疫测定法已被广泛使用。乳胶凝集试验和简单易用的免疫层析测试条等快速测试灵敏度较低，而且通常特异性较差。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）在检测粪便标本中少量轮状病毒RNA方面非常敏感，并被纳入许多多病原体小组中，用于同时检测潜在胃肠道病原体的核酸存在。在这种敏感的检测中轮状病毒的阳性结果并不总是表明轮状病毒是当前疾病的原因（例如，阳性检测可能是远程或无症状感染的结果）；因此，需要仔细解读。由于检测到的病毒数量与疾病和严重程度相关，因此可以建立临界值来帮助解释RT-PCR结果15。
处理
目前没有针对轮状病毒的特异性抗病毒疗法。与其他儿童腹泻一样，治疗的基础是补液以预防或治疗脱水和锌治疗，锌治疗可减少腹泻发作的持续时间和严重程度、粪便量以及对高级医疗护理的需求16，17。低渗口服补液盐（ORS）溶液在补液方面比以前的ORS制剂更有效。如果没有ORS，可以使用家中提供的适当液体18。腹泻发作期间的另一项治疗措施是继续喂养，包括母乳喂养。
获得性免疫
对轮状病毒感染的保护是由免疫系统的体液和细胞成分介导的。首次感染后，血清学反应被认为主要针对特定的病毒血清型（即同型反应），而在≥1次后续轮状病毒感染后引发更广泛的异型抗体反应19。
一项对200名从出生到2岁的墨西哥婴儿进行监测的研究发现，与以前没有感染过轮状病毒的儿童相比，以前感染过轮状病毒的儿童后来感染轮状病毒的风险和严重程度逐渐降低；1次既往轮状病毒感染对随后的中度至重度轮状病毒疾病提供了87%的保护力，2次既往感染提供了100%的保护力14。在1、2和3次感染后对任何严重程度的轮状病毒相关腹泻的保护力分别为77%、83%和92% 14。一项来自印度的队列研究监测了约370名3岁以下的婴儿，发现3次既往轮状病毒感染对随后中度至重度轮状病毒感染的保护力为79%13。一项多国出生队列研究显示了不同地点轮状病毒感染发生率的异质性，并发现3次既往感染对随后感染的保护力为74%20。
在免疫功能低下的患者中，轮状病毒感染通常不伴有严重腹泻或严重全身性疾病，尽管病毒脱落可能会延长。然而，患有先天性免疫缺陷、骨髓移植或实体器官移植的个体有时会经历严重、长期甚至致命的轮状病毒肠炎21。在南非疫苗接种前期间，感染艾滋病毒的儿童住院肠胃炎的估计发病率比未感染艾滋病毒的儿童高2.3倍（95%置信区间[CI]:1.8–2.9）22。在马拉维进行的一项疫苗接种前研究发现，感染和未感染艾滋病毒的住院儿童轮状病毒肠炎的严重程度没有差异
抗轮状病毒感染的免疫相关性尚未完全确定，但对病毒蛋白VP4、VP6和VP7的免疫反应通常被认为是重要的。血清抗轮状病毒IgA抗体反应已被用作所有已获许可的轮状病毒减毒活疫苗免疫原性的衡量标准。24
轮状病毒疫苗
目前可用的轮状病毒疫苗是人和/或动物来源的活的口服减毒轮状病毒株，可在人体肠道内复制以引发免疫反应25。确保活的减毒轮状病毒疫苗的质量、安全性和有效性的世卫组织指南可用26。
世卫组织通过资格预审的前两种轮状病毒疫苗是:2008年的RotaTeq27疫苗（美国新泽西州怀特豪斯站默克公司）和2009年的Rotarix疫苗（葛兰素史克生物制品公司，比利时里克斯萨特公司）。2018年，世卫组织对另外两种疫苗进行了资格预审:Rotavac（印度巴拉特生物技术国际有限公司）和ROTASIIL（印度血清研究所）。中国兰州生物制品研究所有限责任公司生产的兰州羔羊轮状病毒疫苗和越南Polyvac公司生产的M1轮状病毒疫苗已在某些国家使用，但在国际上尚未上市，因此在此不作进一步讨论。
疫苗特性公司含量、剂量、管理和存储
RotaTeq:一种五价人-牛重配轮状病毒疫苗（液体）
RotaTeq是一种五价疫苗，含有5种从人和牛（WC3，G6P[5]株）亲代轮状病毒株中培养的轮状病毒。RotaTeq以一种形式提供:带有旋盖的单剂量可挤压塑料管28。每剂（2毫升）疫苗的最小滴度约为每重配2.0–2.8 x106感染单位，最大滴度为每总剂量116 x 106感染单位。疫苗应储存在2–8℃的环境中，并避光保存。疫苗管没有疫苗瓶监控器（VVM），保质期为2年。从冰箱中取出后，应尽快使用疫苗。制造商建议从6-12周龄开始，间隔4-10周口服3剂；该系列应在32周之前完成。
Rotarix:单价人轮状病毒疫苗 （液体）
Rotarix是一种单价疫苗，来源于从一例婴儿胃肠炎病例中分离出的G1P[8]毒株。该毒株在组织培养中经过了多次传代，产生的减毒疫苗株RIX4414在Vero细胞中繁殖。Rotarix是一种随时可用的液体制剂，有两种形式:单剂量可挤压塑料管29和多剂量单剂量5单剂量塑料管30。每剂含有至少106.0的1.5毫升口服混悬液-细胞培养感染剂量中位数（CCID50）-活的减毒人G1P[8]轮状病毒颗粒。疫苗应保存在2–8℃，避光，并且不应冷冻。该疫苗具有VVM7，保质期为2年。疫苗开封后应立即使用。制造商建议的时间表是从6周龄开始，间隔4周口服2剂；该系列应在16周龄前接种，但必须在24周龄前完成。
Rotavac:单价人牛重组 轮状病毒疫苗（冷冻液体）
Rotavac是一种单价疫苗，含有在Vero细胞中生长的轮状病毒株116E。116E轮状病毒株是一种自然发生的减毒重配株G9P[11]，从印度德里的无症状感染新生儿中获得，含有1个编码VP4的牛轮状病毒基因（P[11]）和10个人轮状病毒基因。该疫苗是一种冷冻形式的液体，有两种包装形式:5剂量31和10剂量32的带口服滴管的玻璃瓶。每剂（0.5毫升）含有最小滴度为105.0个病灶形成单位的轮状病毒116E。疫苗小瓶应储存在-20℃下，保质期为5年。解冻后6个月内，可在2–8℃下保存至VVM2的废弃点，对于没有VVM2的展示，可保存6个月。服用前应完全解冻至液体状态，一旦打开，应保存在2–8℃下，并应在打开后6小时或免疫期结束时丢弃，以先到者为准。制造商建议从第6周开始，间隔4周口服3剂成年的；该系列应在8个月大之前完成。
五价人牛重组体轮状病毒疫苗（冻干或液体）
ROTASIIL是一种五价疫苗，在人毒株G1、G2、G3、G4、G9和牛联合王国毒株（G6P[5]毒株）之间含有5个单基因（VP7）置换重配体。病毒在Vero细胞中生长，每血清型每剂量的滴度≥105.6个病灶形成单位。ROTASIIL有3种不同的配方:冻干、热稳定冻干和液体。
ROTASIIL的冻干版本被配制成用柠檬酸化碳酸氢钠缓冲稀释液重构的冻干粉。施用单剂量（2.5 mL）冻干疫苗需要1瓶冻干疫苗、1瓶柠檬酸盐碳酸氢盐缓冲液以及1个适配器和注射器，用于疫苗复溶和口服给药。冻干疫苗有两种形式:1剂小瓶和2.5毫升稀释液小瓶33，或2剂小瓶和5毫升稀释液小瓶34。疫苗小瓶应储存在2–8℃下；稀释剂不应冷冻，但应在干燥的仓库或冰箱中保持凉爽。该疫苗的有效期为30个月。热稳定版本的冻干ROTASIIL疫苗也是可用的:ROTASIIL Thermo。ROTASIIL Thermo有两种规格:1剂小瓶和2.5毫升稀释液小瓶35，或2剂小瓶和5毫升稀释液小瓶36 。ROTASIIL Thermo可在高达25℃的温度下储存。疫苗小瓶的规格为VVM250，保质期为30个月。然而，尽管制造商提供了稳定性数据，允许在高于8℃的温度下储存ROTASIIL Thermo疫苗并使用VVM250，但世卫组织建议疫苗应在低于25℃的温度下储存，各国应确保温度不超过25℃的充足设施（空调室）。否则，VVM将在疫苗达到批准的保质期之前达到使用终点。35稀释剂不应冷冻，而是应在干燥的储存场所或冰箱中保持凉爽。在运输过程中，温度在不超过1周的时间内短期偏离37℃不会影响疫苗。对于任何冻干的轮状病毒疫苗，应立即使用重组疫苗如果不立即使用，最多可保存6小时，前提是使用注射器盖住小瓶适配器的开口，并将整个组件储存在2–8℃的环境中。
ROTASIIL-液体37是一种随时可用的液体配方，具有一种外观:单剂量可挤压塑料管。每剂含2毫升。疫苗应保存在2–8℃，避光，并且不应冷冻。该疫苗管具有VVM7和24个月的保质期。
对于所有轮状病毒疫苗的展示，制造商建议的方案是从6周龄开始，间隔4周口服3剂；该系列应在出生后第一年内完成。
功效、有效性、影响和持续时间的保护
疫苗效力
最近对4世卫组织预审合格的轮状病毒疫苗的Cochrane审查表明38，低死亡率阶层国家的疫苗对严重轮状病毒感染的有效性高于高死亡率阶层国家39。基于RotaTeq的11项随机对照试验（RCT）、Rotarix的15项RCT、Rotavac的1项RCT和ROTASIIL的2项RCT，该审查表明，在1年和/或2年的随访后，对严重轮状病毒感染的保护作用在观察期内略有减弱，范围为约90%–95%对非洲和亚洲高死亡率国家的子分析显示，4种疫苗在1年随访时对严重RVGE的疫苗效力相当，从48%到57%不等。此外，已发现RotaTeq对早产儿有效40；尚未报告其他轮状病毒疫苗对早产儿的疗效数据。
疫苗有效性
最近对Rotarix和RotaTeq41的真实世界有效性的荟萃分析发现，在低死亡率国家中，疫苗对实验室确认的12个月以下儿童重症RVGE的有效性为86%，在中死亡率国家中为77%，在高死亡率国家中为63%–66%。在12-23个月大的儿童中，针对实验室确认的轮状病毒的疫苗有效性在低死亡率国家为84%-86%，在中死亡率国家为54%（仅限Rotarix），在高死亡率国家为58%（仅限Rotarix）。最近的Cochrane 评论38中总结的RVGE相关医疗保健就诊的病例对照研究也报告了类似的趋势，该研究发现Rotarix和RotaTeq在低死亡率国家将RVGE相关医疗保健就诊者减少了79%-83%，在中死亡率国家减少了58%（仅Rotarix），在高死亡率国家减少了48%-69%。没有观察性研究评估ROTASIIL或Rotavac对实验室确认的轮状病毒或RVGE相关卫生保健就诊的有效性。
来自病例对照研究的数据表明，Rotarix和RotaTeq在完成整个疗程后更有效，但在不完整的疫苗接种系列后也可以获得一定的保护37，42。此外，对中高收入国家的数据进行的荟萃分析表明，Rotarix和RotaTeq对同型和异型轮状病毒株具有相似的有效性43。目前没有研究检查ROTASIIL或Rotavac不完整系列的有效性或其对同型和异型轮状病毒株的有效性。
疫苗影响
轮状病毒疫苗的全球影响是显而易见的，通过对参与全球轮状病毒监测网络（GRSN）44的69个国家的数据分析证明，在引入疫苗后，轮状病毒流行率降低了40%，研究还显示轮状病毒住院率降低，所有轮状病毒住院率和胃肠炎死亡率均在多个国家发生。
在GRSN分析中，轮状病毒疫苗引入前，在哨点医院因急性胃肠炎住院而检测出轮状病毒阳性的入组儿童的平均比例为38%，相比之下，轮状病毒疫苗引入后的比例为23%，阳性率降低了40%（95% CI:25–44）43。最近对47个国家不同儿童死亡率阶层的轮状病毒疫苗影响观察研究进行的系统综述报告称，在轮状病毒疫苗引进后，在5岁以下儿童中，轮状病毒住院率的中值相对降低了59%（四分位距[IQR]，46–74），急性胃肠炎住院下降了36%（IQR，23-47），急性胃肠炎死亡率为下降36%36%（IQR，28-46）45。与GRSN分析类似，在接种轮状病毒疫苗后，5岁以下儿童中轮状病毒检测呈阳性的粪便样本的中位百分比从约40%降至20%。数据还表明，轮状病毒疫苗接种推迟了发病时间，并减少了不同地区的年度季节46，47。
保护期限
最近的一项荟萃回归分析48对婴儿接种轮状病毒疫苗的随机对照试验进行了研究，分析了最后一剂疫苗接种后2周和12个月对严重轮状病毒感染的综合疗效估计值。在低死亡率和中死亡率的情况下，综合有效率估计值在2周时间点较高（82%–98%），并在12个月时提供持久保护（77%–94%）。在高死亡率的情况下，2周的综合疗效较低（66%），12个月时下降更快，为44%。
Rotarix和RotaTeq在高收入环境中的疗效试验延长了随访时间，证明了在生命的第三年对严重疾病的高度保护作用49，50。高收入环境中的有效性评估也证明了RotaTeq在至少3岁至7岁期间对RVGE急诊或住院的持续保护作用。如上所述，在高死亡率环境下，轮状病毒疫苗的保护水平可能会下降。然而，建模和模拟研究表明，在这些环境中，年龄大于12个月的儿童的疫苗有效性估计值可能低于婴儿，即使没有发生真正的减弱，因为未接种疫苗的儿童的感染率更高，并随之产生免疫力51，52。
高死亡率环境中的疫苗性能
如上所述，与低死亡率环境相比，在不同社会经济环境中进行的口服轮状病毒疫苗疗效试验或有效性评估显示，在高死亡率环境中对中度或重度轮状病毒感染的保护水平较低，并且保护时间可能较短。在其他口服疫苗（如脊髓灰质炎疫苗和伤寒疫苗）中也观察到了这些类型的差异53。然而，由于轮状病毒疫苗在高死亡率环境中的发病率明显更高，尽管其功效或有效性的点估计值较低，但在高死亡率环境中使用轮状病毒疫苗可能避免的严重疾病病例和死亡数量仍然很大。
在高死亡率环境中观察到口服轮状病毒疫苗性能差异的原因可能是多因素的，包括高感染力和被认为损害免疫原性的方面，如环境性肠病、营养不良、肠道微生物组和病毒组以及高水平的经胎盘抗体51，52，54，55。在施用轮状病毒疫苗期间进行母乳喂养似乎不会显著损害对轮状病毒疫苗的反应52。
疫苗互换性
美国的一项研究发现，包含Rotarix和RotaTeq产品的3剂系列疫苗耐受性良好，诱导的免疫反应与仅包含单一产品的系列疫苗诱导的免疫反应相当56。美国的疫苗有效性研究也表明，包含Rotarix和RotaTeq产品的系列疫苗具有较高的疫苗有效性，与包含单一产品系列疫苗的疫苗有效性相似57，58。没有关于包含Rotarix和RotaTeq产品的系列疫苗或较新的世卫组织预审合格轮状病毒疫苗的其他数据。
同时接种和共同接种的疫苗
同时接种轮状病毒疫苗和儿童免疫规划的其他疫苗，包括白喉和破伤风类毒素和百日咳混合疫苗（DTP）、灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）、b型流感嗜血杆菌结合物（Hib）、乙型肝炎疫苗或肺炎球菌结合疫苗尚未被证明会干扰相应疫苗的保护性免疫反应或安全性。虽然有证据表明，与单独接种或与OPV分开接种轮状病毒疫苗的儿童相比，同时接种Rotarix疫苗或RotaTeq疫苗和OPV疫苗的儿童在第1剂后发生轮状病毒血清转化的可能性较低，但这种情况的临床相关性尚不确定，且OPV反应未受到影响27，28。对于ROTASIIL而言，与口服轮状病毒疫苗共同接种时未观察到疫苗效力差异59。由于口服轮状病毒疫苗含有蔗糖成分，因此口服轮状病毒疫苗具有缓解疼痛的作用60。在共同接种注射疫苗之前接种轮状病毒疫苗是有益的60。
疫苗安全和预防措施
每一种通过世卫组织资格预审的轮状病毒疫苗都显示出良好的安全性。肠套叠与轮状病毒疫苗有关；未发现其他严重不良事件。
肠套叠的风险
肠套叠是一种导致梗阻的肠套叠，其临床特征是间歇性严重腹痛、呕吐、便血，有时可触及腹部肿块。肠套叠是一种严重且可能致命的疾病；需要通过灌肠或手术来减少住院时间。与RVGE一样，肠套叠的病死率因是否接受医院治疗而有很大差异41。由于之前上市的轮状病毒疫苗RotaShield（Wyeth-Lederle）与估计1:10 000受试者肠套叠风险增加有关，因此针对Rotarix和RotaTeq进行了≥60 000名参与者的大型试验以评估肠套叠62，63。两项试验均未发现疫苗受试者与安慰剂受试者相比肠套叠风险增加以及相关致病机制最近对4世卫组织预审合格的轮状病毒疫苗的Cochrane综述37显示，在每种疫苗的RCT中，未发现任何剂量接种后肠套叠风险增加。
然而，轮状病毒疫苗的上市后评估发现，肠套叠风险因疫苗和研究地点而异。在几个高收入和中等收入国家，Rotarix和 RotaTeq的肠套叠风险较低，每100 000名接种疫苗的婴儿中有1-6例发生肠套叠64。在非洲Rotarix 65，66和印度Rotavac的上市后评估中尚未记录肠套叠风险67-69。在本出版物发布时尚未完成ROTASIIL的上市后安全性评估。
全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）在2011年、2013年和2017年对Rotarix和RotaTeq的先前审查强调，这些疫苗的益处大于肠套叠的小风险70。在2019年12月的GACVS会议期间， 对撒哈拉以南非洲RotaTeq和印度Rotavac的安全性进行了审查71。注意到数据并未表明在这些情况下RotaTeq或Rotavac在接种后风险期内发生肠套叠的风险明显高于参考期，GACVS建议在新人群接种新的轮状病毒疫苗时监测肠套叠风险。
其他安全考虑事项
Rotarix和RotaTeq已在早产儿（<37周妊娠）、HIV感染婴儿和暴露于HIV但未感染的婴儿中进行了专门评估；人们发现这些疫苗具有良好的耐受性和免疫原性。
使用轮状病毒疫苗的禁忌症是对其任何成分严重过敏和严重免疫缺陷，包括严重联合免疫缺陷。如果正在发生急性肠胃炎或发烧，并伴有中度至重度疾病，疫苗接种可能会推迟。对于所有4种轮状病毒疫苗，制造商都将肠套叠病史列为疫苗接种的禁忌症。
猪圆环病毒的脱氧核糖核酸（DNA）以前在Rotarix和RotaTeq.72中检测到。但是，猪圆环病毒不再存在于4种轮状病毒疫苗中。
优化免疫接种计划和覆盖范围
为了使其效果最大化，轮状病毒疫苗必须在轮状病毒感染发生之前和相当大比例的目标人群暴露于自然感染之前接种。根据117个人群的汇总数据，在儿童死亡率非常高的国家中，轮状病毒阳性住院患者的中位年龄为38周（IQR，25-58周），在儿童死亡率非常低或低的国家中为65周（IQR，40-107周），尽管人群之间存在很大的异质性73。在儿童死亡率非常高的国家中，69%的5岁以下儿童轮状病毒阳性住院患者发生在出生后的第一年，其中3%发生在第10周，8%发生在第15周27，在世界大部分地区，在计划接种第一剂轮状病毒疫苗（6-12周）之前，因轮状病毒感染入院的人数相对较少。
为了最大限度地降低肠套叠的潜在风险，世卫组织此前建议在15周大时开始轮状病毒免疫接种，并在32周大时完成74。然而，基于建模分析表明，取消轮状病毒疫苗接种年龄限制后挽救的额外生命将超过疫苗相关肠套叠死亡人数41，75，世卫组织在2013年扩大了其建议，指出轮状病毒疫苗应在6周大后尽早接种，并可接种至24个月大的儿童。Rotarix、RotaTeq和Rotavac的制造商仍然在产品信息中规定了一些年龄限制27–31。世卫组织对这3种疫苗的建议时间表构成了标签外建议1，并在下面的世卫组织建议部分进行了概述。
在婴儿早期进行一系列疫苗接种后，在9个月大时给予加强剂量的轮状病毒疫苗。Rotarix和RotaTeq的免疫原性研究支持这样的剂量可以提高抗轮状病毒抗体水平，并且不干扰对给予共同接种的麻疹疫苗的反应76，77。但是，在有限的检查环境中，模型研究表明，这种方法对中度至重度RVGE的额外减少作用不大，因为大多数严重疾病发生在低资源环境中的婴儿期51。此外，研究还探索了在目前的2剂初级方案中增加第3剂Rotarix疫苗的潜在影响，但研究结果并不全面37。
成本效益轮状病毒疫苗接种
关于轮状病毒疫苗接种的经济评估取决于关键因素（如轮状病毒负担、疫苗价格、共同融资、可用产品、每个疗程的剂量、成本效益阈值的解释78），这些因素在不断变化，但迄今为止的结果是一致的。在大多数低收入和中等收入国家，与不接种疫苗相比，接种轮状病毒疫苗具有成本效益79，80，在这些环境中进行的多项研究发现，接种轮状病毒疫苗具有很高的成本效益，甚至可以节省成本。关于轮状病毒疫苗接种的进一步经济考虑可以在2020年10月SAGE会议的背景文件中找到38。
世卫组织建议
轮状病毒疫苗应纳入所有国家免疫规划，并被视为优先事项，特别是在轮状病毒相关死亡率高的国家，如南亚和东南亚以及撒哈拉以南非洲。在推出轮状病毒疫苗的同时，应采取措施确保高接种率和每剂疫苗的及时接种。
轮状病毒疫苗在其他预防措施中的作用
轮状病毒疫苗的使用应成为控制腹泻疾病综合战略的一部分，同时加强预防（促进早期和纯母乳喂养、洗手、改善供水和卫生）和治疗包（低渗ORS和锌）。世卫组织强调将免疫服务与整个生命过程中的其他卫生干预措施相结合的重要性，以帮助最大限度地加强与家庭的互动。
世卫组织/联合国儿童基金会肺炎和腹泻全球行动计划（GAPPD）81提供了一个多部门、一体化的关键干预措施框架，经证明可以保护和有效预防和治疗儿童肺炎和腹泻，从而以协调的方式应对这两种疾病。
接种时间表
根据对轮状病毒疾病和死亡的年龄特异性负担、疫苗接种的及时性、肠套叠的风险以及不同免疫程序的功效和有效性的证据的审查，世卫组织建议在6周龄后尽快接种第一剂轮状病毒疫苗，以确保在接触轮状病毒之前诱导保护。两次给药之间应至少间隔4周。RotaTeq、Rotavac和ROTASIIL应分3剂给药，而Rotarix应分2剂给药。
如果一名小于24个月的儿童因任何原因错过了一剂或一系列轮状病毒疫苗，世卫组织建议为该儿童接种轮状病毒疫苗。在免疫规划严重中断后以及在高死亡率或危机情况下，为常规免疫接种错过、延迟或中断的儿童接种轮状病毒疫苗尤为重要。中断的时间表应在不重复前一剂的情况下恢复。由于RVGE的典型年龄分布，不建议年龄>24个月的儿童接种轮状病毒疫苗。世卫组织建议的轮状病毒疫苗接种年龄上限高于Rotarix、RotaTeq和Rotavac产品信息中的年龄限制，因此构成了这些产品的标签外建议。
产品选择
世卫组织预审合格的轮状病毒疫苗是安全有效的。选择在一个国家使用的产品应基于项目特点、疫苗供应和疫苗价格。目前的证据表明，当地流行的轮状病毒毒株数据不应影响产品选择，因为世卫组织预先认证的轮状病毒疫苗可提供针对异型毒株的保护。
互换性
只要可行，每个儿童的轮状病毒疫苗接种系列都应使用同一种产品。但是，如果用于前一剂量的产品不可用或未知，则应使用任何可用的许可产品完成该系列。不建议重启疫苗系列。对于混合系列或含有任何未知疫苗产品的系列，总共一个完整的疫苗接种系列应接种3剂轮状病毒疫苗。
如果一个国家正在从一种疫苗产品转向另一种产品，过渡期间的主要重点应该是为每个儿童完成同一种轮状病毒疫苗产品的系列接种。当由于程序困难而不可行时，拥有不完整系列的儿童应使用不同的产品完成该系列。
包含一种以上疫苗产品的完整系列的有效性可能高于包含一种产品的不完整系列。此外，与含有一种产品的系列相比，含有一种以上产品的系列不良事件的理论风险预计不会更高。
最后，建议已接种一种以上轮状病毒疫苗的儿童的家庭接种记录应注明每剂疫苗使用的产品。
共同接种
轮状病毒疫苗接种可与儿童免疫计划中的其他疫苗同时接种。由于口服轮状病毒疫苗含有蔗糖成分，已被证明具有缓解疼痛的作用59，因此在注射疫苗联合给药之前先给药轮状病毒疫苗是有益的60。
疫苗安全
世卫组织预审合格的轮状病毒疫苗安全且耐受性良好。与任何疫苗引入一样，在引入疫苗之前，应对员工进行药物警戒的适当规划和培训。各国应制定战略，告知相关卫生工作人员，尽管益处大于风险，但接种轮状病毒疫苗后仍存在小的肠套叠潜在风险。
特殊人群疫苗接种
轮状病毒疫苗不应用于既往有肠套叠病史、前一剂疫苗后有严重过敏反应（如过敏反应）或严重免疫缺陷（包括严重联合免疫缺陷）的儿童。预防措施包括除严重联合免疫缺陷、慢性胃肠道疾病和脊柱裂或膀胱外翻以外的免疫能力改变。如果正在发生急性肠胃炎或发烧，并伴有中度至重度疾病，疫苗接种可能会推迟。
营养不良儿童或艾滋病毒阳性儿童可以按照标准时间表接种轮状病毒疫苗。艾滋病毒检测不是接种疫苗的先决条件。对于所有通过资格预审的轮状病毒疫苗，早产儿（包括仍在住院治疗的早产儿）应遵循为其实际年龄推荐的疫苗接种计划。
监督
轮状病毒疫苗的有效性和安全性应在上市后进行监测，特别是Rotavac和ROTASIIL疫苗，因为这些新疫苗的上市后安全性数据仍然有限。应在选定的国家和特定人群中进行高质量的监测，包括高死亡率环境。然而，缺乏这种监测不应成为轮状病毒疫苗引进的障碍。
研究重点
考虑到即使在接种疫苗后以及在高死亡率环境中进入生命的第二年，轮状病毒的持续负担，目前的研究重点包括研究替代方案，包括新生儿方案和加强剂量，以及继续开发轮状病毒疫苗的替代制剂。
参考文献
1本出版物中包含的建议基于独立专家的建议，他们考虑了现有的最佳证据、风险收益分析和其他适当因素。本出版物可能包括针对适应症、剂型、剂量方案、人群或批准标签中未包括的其他使用参数使用疫苗产品的建议。相关利益相关者应熟悉适用的国家法律和道德要求。世卫组织不对任何用途的任何产品的采购、分销和/或管理承担任何责任。
2 Parashar UDetal。轮状病毒疾病导致的全球儿童疾病和死亡。急诊传染病。2003;9:565–572.
3 Tate JEet al . 2000-2013年全球、区域和国家5岁以下儿童轮状病毒死亡率估计值。临床感染疾病。2016;62补充2:S96–S105。
4 Clark A等。全球轮状病毒监测网络。估计全球、地区和国家5岁以下儿童轮状病毒死亡:当前方法、新分析和改进建议。公共科学图书馆一号。2017;12（9）:e 0183392。
5 2017年全球疾病负担研究。柳叶刀。2018;392:1736–88.
6 Troeger C等。轮状病毒疫苗接种和全球5岁以下儿童轮状病毒腹泻负担。JAMA Pediatr。2018;172(10):958–965.
7 Patel MM等。轮状病毒疾病的全球季节性。儿科传染病杂志2013；32（4）:e134–47。
8 Curns A等。接种疫苗后美国轮状病毒活性的显著时空变化。儿科传染病杂志2011；30（1个补编）:S54–5。
9贝克·JM等。轮状病毒疫苗接种使巴西儿童腹泻的季节性特征回到卫生设施前的时代。j传染。2018;76(11)68–77.
10 Quee FA等。荷兰诺如病毒和轮状病毒引起的急性胃肠炎的社区负担和传播（RotaFam）:一项前瞻性家庭队列研究。柳叶刀传染病。2020;20(5):598–606.
11 Matthignssens J等人基于VP6序列的临界值作为轮状病毒物种划分的标准。阿奇病毒。2012;157(6):1177–82.
12刘易斯·KDC等人在非洲和亚洲的两项多中心发展中国家轮状病毒疫苗试验中对两种临床严重程度评分系统的比较。疫苗。2012;a159–A166。
13格拉德斯通英国石油公司等印度出生队列中自然轮状病毒感染的保护作用。新英格兰医学杂志。2011;365:337–346.
14贝拉斯克斯·弗勒等。婴儿轮状病毒感染对随后感染的保护作用。新英格兰医学杂志。1996;335:1022–1028.
15 Bennett A等。确定病毒载量阈值以区分高疾病负担非洲人群中有症状和无症状轮状病毒感染。临床微生物学杂志。2015;53(6):1951–4.
16腹泻:为什么儿童仍在死亡，能做些什么。世卫组织/联合国儿童基金会日内瓦，2009年。可从以下网址获得:http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/44174/9789241598415 _ eng . pdf？序列=1，访问时间为2021年6月。
17肺炎和腹泻:为世界上最贫穷的儿童解决最致命的疾病。联合国儿童基金会纽约，2012年。可从以下网址获得:https://data.unicef.org/resources/pneumonia- 腹泻-为世界上最贫穷的儿童解决最致命的疾病/
18种口服补液盐。新ORS的生产（世卫组织/FCH/CAH/06.1）。世卫组织/联合国儿童基金会日内瓦，2006年。可从以下网址获得:http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_FCH_ CAH_06.1.pdf，2021年6月接入。
19 Angel J等。轮状病毒免疫反应和保护作用的相关性。病毒学最新观点。2012;419–425.
20莫汉VR等。多点出生队列中的轮状病毒感染和疾病:来自MAL-ED研究的结果感染疾病。2017;216(3):305–316.
21帕拉沙尔·UD等人。轮状病毒疫苗。载于:Plotkin S，Orenstein W，Offit P .编辑。真空电影，第7版。爱思唯尔·桑德斯，2018；950–969 . e11
22 Groome MJ等人关于非洲感染艾滋病毒和未感染艾滋病毒儿童急性腹泻病住院负担的五年队列研究:轮状病毒疫苗的潜在益处。疫苗。2012;30增补1:A173–178。
23 Cunliffe NA等。HIV合并感染对马拉维儿童轮状病毒胃肠炎表现和预后的影响。柳叶刀。2001;358(9281):550– 555.
24 Patel M，等。抗轮状病毒血清IgA抗体滴度与轮状病毒疫苗效力潜在相关性的系统综述。传染疾病。2013年7月15日；208(2):284–94.
25世卫组织免疫基础系列。模块21:轮状病毒。日内瓦世界卫生组织。2019.可从以下网址获得:https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/331323/9789240002357-eng . pdf，2021年6月接入。
确保轮状病毒减毒活疫苗质量、安全性和有效性的26项指南。附件3。世界卫生组织，2007年，世卫组织技术报告系列941。可从以下网址获得:https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/ 疫苗质量/保证质量安全和有效性的指导方针 nuated-轮状病毒疫苗-（口服）5531481d-18e 9-4ba 6-a13d-e 3178 b 10 ef . pdf，2021年6月接入。
27以下免责声明适用于本立场文件中讨论的所有轮状病毒疫苗:世卫组织不批准或认可使用特定品牌的产品而非其他产品；本出版物不得用于任何商业或促销活动目的。
28世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒旋转单剂量管。日内瓦世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotateq，访问时间为2021年6月）。
29世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒轮状病毒单剂量管。日内瓦:世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotarix，访问时间为2021年6月）。
30世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒轮状病毒多单剂量管。日内瓦:世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotarix-1，访问时间为2021年6月）。
31世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒Rotavac多剂量小瓶。日内瓦:世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotavac，访问时间为2021年6月）。
32世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒Rotavac多剂量小瓶。日内瓦:世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotavac-0，访问时间为2021年6月）。
33世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒轮状病毒小瓶。日内瓦:世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil，访问时间为2021年6月）。
34世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒轮状病毒小瓶。日内瓦:世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil-0，访问时间为2021年6月）。
35世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒轮状病毒保温瓶。日内瓦世界卫生组织（https://extranet . who . int/pq web/content/rotasiil % C2 % AEthermo，已于2021年6月收购）。
36世卫组织预审合格的疫苗。轮状病毒轮状病毒保温瓶。日内瓦世界卫生组织（https://extranet . who . int/pq web/content/rotasiil % C2 % AEthermo-0，访问时间为2021年6月）。
37世卫组织预审合格的疫苗。旋转液体。日内瓦世界卫生组织（https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil-liquid，访问时间为2021年6月）。
38使用轮状病毒疫苗的儿童计划的安全性、有效性和功效的系统审查和荟萃分析Cochrane反应。2020年10月SAGE会议。轮状病毒疫苗-第6讲。背景文件。可从以下网址获得:https://www . who . int/immunization/SAGE/meetings/2020/December/SAGE _ eYB _ Oct2020final.pdf吗？ua=1，访问时间为2021年6月；2020年10月SAGE会议幻灯片。轮状病毒疫苗-第6讲。可从以下网址获得:https://www.who.int/immuni- ization/SAGE/meetings/2020/10月/SAGE _ slide deck _ oct 2020-web . pdf？ua=1，访问时间为2021年6月。
39 研究根据联合国机构间儿童死亡率估计小组2019年五岁以下国家婴儿、儿童和新生儿死亡率列表分为低、中、高死亡率（https://childmortality.org，访问时间为2021年6月）。
40 Gouveia MG等。五价人-牛（WC3）重组轮状病毒疫苗对健康早产儿的安全性和有效性。儿科传染病杂志2007；26:1099–1104.
41 Burnett E .等人，轮状病毒疫苗的实际效果，2006-2019年:文献综述和荟萃分析。柳叶刀全球健康。2020;8:e 1195–202。
42 Clark A .等人，<135个低收入和中等收入国家轮状病毒疫苗接种的死亡率降低效益和肠套叠风险:当前和替代方案的建模分析>。柳叶刀全球健康。2019;7（11）:e 1541–e 1552。
43 Leshem E .等。轮状病毒毒株的分布和引入轮状病毒疫苗后的毒株特异性有效性:系统综述和荟萃分析。柳叶刀感染疾病。2014;14(9):847–56.
44 Aliabadi N等人，<2008-2016年全球5岁以下儿童轮状病毒疫苗接种对轮状病毒住院的影响:全球轮状病毒监测网络的调查结果>。柳叶刀全球健康。2019;7（7）:e893–e903。
45 Burnett E .等。2006-2019年全球轮状病毒疫苗接种对5岁以下儿童腹泻住院和死亡的影响。传染疾病。2020;222(10):1731–1739.
46 Giaquinto C .等。口服五价轮状病毒疫苗接种轮状病毒的有效性和影响概述:对工业化国家经验的系统综述。Hum疫苗，2011年；7:734–748.
47 Shioda K .等人利用拉丁美洲国家的哨点监测数据确定轮状病毒疫苗对住院治疗的影响特征。疫苗。2020;38(2):323–329.
48 Clark A .等。口服轮状病毒活疫苗随访期间的疗效:随机对照试验的荟萃回归。柳叶刀感染疾病。2019;19:717–27.
49 Vesikari T，等。五价轮状病毒疫苗RotaTeq在芬兰3岁以下婴儿中的功效:芬兰推广研究。欧洲儿科杂志。2010;169: 1379–1386.
50 Phua KB，et al .轮状病毒疫苗RIX4414在出生后第三年的持续疗效:一项在亚洲人群中进行的随机临床试验。疫苗。2012;30:4552– 4557.
51 Rogawski E，等。量化自然免疫对轮状病毒疫苗功效估计的影响:孟加拉国达卡的临床试验（PROVIDE）和模拟研究。传染疾病。2018;217(6):861–868.
52 PitzerVE等人，评估马拉维婴儿出生后第二年提高轮状病毒疫苗效果的战略。科学翻译医学。2019;11:505.
53 Church JA等<改善口服疫苗性能的干预措施:系统综述和荟萃分析>。柳叶刀感染疾病。2019;19(2):203–214.
54 Parker EP等<发展中国家口服疫苗效力受损的原因>。未来微生物学。2018;13:97–118.
55 Neuzil KM，等。新型轮状病毒疫苗临床试验中疗效评估和比较的建议框架。疫苗。2014;32 S1:A179–A184。
56 Libster R，等。轮状病毒疫苗序贯接种方案的安全性和免疫原性。儿科。2016;137（2）:e 2015 26 03。
57 Cortese MM，等。单价和五价轮状病毒疫苗的有效性。儿科。2013;132（1）:e25–33。
58佩恩·DC等。混合轮状病毒疫苗对轮状病毒胃肠炎的疗效评估。贾马·儿科医生。2016;170(7):708–10.
59 Isanaka S，等。尼日尔低成本热稳定口服轮状病毒疫苗的功效。英国医学博士。2017;376:1121–1130.
60 Taddio A等。轮状病毒疫苗与蔗糖溶液治疗疫苗注射疼痛的随机试验。疫苗。2015;33(25):2939–43.
61减少疫苗接种时的疼痛:世卫组织立场文件–2015年9月。Wkly流行病记录。2015;39(90):505–516.
62 韦斯卡里特。五价人-牛（WC3）重组轮状病毒疫苗在预防轮状病毒胃肠炎和减少相关卫生保健资源利用方面的安全性和有效性。英国医学博士。2006;354:23–33.
63 Ruiz-Palacios GM等。严重轮状病毒胃肠炎弱毒疫苗的安全性和有效性。英国医学博士。2006;354:11–22.
64 Rha B等。轮状病毒疫苗接种后的肠套叠:现有证据的最新回顾。专家Rev疫苗。2014;13(11):1339–48.
65泰特·JE等人对非洲单价轮状病毒疫苗接种后肠套叠的评估。英国医学博士。2018;378(16):1521–1528.
66 Groome MJ等对南非口服单价轮状病毒疫苗后肠套叠的评估。临床感染疾病。2020;70(8):1606–1612.
67 Reddy SN，等。印度引入轮状病毒疫苗后的肠套叠。英国医学博士。2020;383(20):1932–1940.
68 INCLEN肠套叠监测网络研究小组。印度婴儿接种单价轮状病毒疫苗（Rotavac）后肠套叠的风险:一项自身对照病例系列分析。疫苗。2021;39(1):78–84.
69 rota vac印度网络的早期推出。印度公共卫生系统轮状病毒疫苗试点推广后肠套叠风险评估。疫苗。2020;38(33):5241–5248.
70轮状病毒疫苗安全更新，世卫组织，2021。可从以下网址获得:https://www.who.int/ 集团/全球-疫苗安全咨询委员会/主题/轮状病毒疫苗/sa- 婴儿疫苗，2021年6月接入。
71疫苗安全全球咨询委员会，2019年12月4日至5日。WklyEpidemiol记录。2020;4(95):25–27.
72 猪圆环病毒在疫苗中的分子和感染性研究。疫苗。2011;29:4745–4753.
73哈索-阿戈普索维奇等人。全球轮状病毒监测网络和轮状病毒年龄研究合作者。轮状病毒疫苗接种前<5岁儿童轮状病毒疾病年龄分布的全球综述。临床感染疾病。2019;69(6):1071–1078.
74 世卫组织。轮状病毒疫苗的最新进展。WklyEpidemiol记录。2009;84(50):533–40.
75毫米金属材质。取消轮状病毒疫苗接种的年龄限制:效益风险模型分析。<公共科学图书馆医学>，2012年；9:e1001330。
76 Zaman Ket等。9月龄时轮状病毒疫苗与麻疹-风疹疫苗的无干扰性和抗轮状病毒免疫的改善:一项随机试验。传染疾病。2016;213(11):1686–93.
77 Haidara FC等人对9个月大的马里婴儿与麻疹、黄热病和甲型脑膜炎疫苗联合接种的五价轮状病毒疫苗加强剂量的评估。传染疾病。2018;218(4):606–613.勘误表在:J传染疾病。2019;219(2):339.
78 Bertram MY等人的<成本效益阈值:利弊>。公牛世界健康组织。2016;94:925–930.
79年推出F etal。重新评估73个全球疫苗和免疫联盟国家轮状病毒疫苗接种的潜在影响和成本效益:一项建模研究。柳叶刀全球健康。2019;7（12）:e 1664–e 1674。
80首歌。在63个没有资格获得免疫联盟资助的中等收入国家评估轮状病毒疫苗接种的潜在经济和健康影响:一项建模研究。柳叶刀全球健康。2021;s 2214-109 x（21）00167-4。
81到2025年结束可预防的肺炎和腹泻儿童死亡:肺炎和腹泻综合全球行动计划。2013 (https:// apps . who . int/iris/bitstream/handle/10665/79207/世卫组织FWC MCA _ 13 _ 01 _ eng。 可移植文档格式文件的扩展名（portable document format的缩写），访问时间为2021年6月）。