搭便车癌症疫苗在临床上取得进展

治疗性癌症疫苗是治疗恶性肿瘤的一种有吸引力的策略。从理论上讲，当患者被注射肽抗原（仅由肿瘤细胞表达的突变蛋白的蛋白质片段）时，T细胞学会识别和攻击表达相应蛋白质的癌细胞。通过教导患者自身的免疫系统攻击癌细胞，理想情况下，这些疫苗不仅可以消除肿瘤，还可以防止肿瘤复发。

然而，在实践中，尽管进行了数十年的研究，但有效的癌症疫苗尚未实现。

“已经做了很多工作来使癌症疫苗更有效，”麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员达雷尔·欧文说。“但即使在小鼠和其他模型中，它们通常也只会引起微弱的免疫反应。一旦这些疫苗在临床环境中进行测试，它们的功效就会消失。

新的希望现在可能就在眼前。一种基于麻省理工学院欧文及其同事开发的新方法的疫苗，并由欧文创立的麻省理工学院衍生公司Elicio Therapeutics的研究人员进行改进，将实验转化为治疗，在临床试验中显示出有希望的结果 – 包括1期数据表明该疫苗可以作为预防胰腺癌和其他癌症的可行选择。

提出问题

大约15年前，当Haipeng Liu以博士后的身份加入Irvine的实验室时，他想深入研究为什么癌症疫苗未能兑现其承诺的问题。他发现，用于癌症和其他疾病的肽疫苗往往不会引起强烈的免疫反应的一个重要原因是，它们没有足够数量地传播到淋巴结，而淋巴结集中了可教的T细胞群。

他知道，将肽靶向淋巴结的尝试是不精确的：即使用纳米颗粒递送或附着在淋巴免疫细胞的抗体上，太多的疫苗肽被组织中的错误细胞吸收，甚至从未到达淋巴结。

但是，现在是韦恩州立大学化学工程和材料科学副教授的刘也有一个简单而悬而未决的问题：如果疫苗肽没有进入淋巴结，它们去了哪里？

为了寻找答案，Liu和他的欧文实验室的同事们将发现对于将肽贩运到淋巴结和开发一种在小鼠中引起令人惊讶的强烈免疫反应的疫苗至关重要。该疫苗现在由Irvine Lab衍生公司Elicio Therapeutics，Inc.掌握，已经产生了早期的临床结果，显示人类患者具有同样强烈的免疫反应。

Liu首先在小鼠模型中测试肽疫苗，发现注射在皮肤或肌肉中的肽通常会迅速泄漏到血液中，在那里它们被稀释和降解，而不是进入淋巴结。他试图通过将肽疫苗封闭在胶束纳米颗粒中来扩大和保护肽疫苗。

这种类型的纳米颗粒由“两亲性”分子组成，具有亲水性头部，在水基溶液中，包裹着附着在其疏水性脂质尾部的有效载荷。Liu测试了两个版本，一个是将胶束分子锁定在一起以牢固地包裹肽疫苗，另一个是对照组，则没有。尽管锁定的胶束纳米颗粒中进行了所有复杂的化学反应，但它们诱导了微弱的免疫反应。刘被压垮了。

然而，欧文却兴高采烈。松散结合的控制胶束产生了他所见过的最强的免疫反应。刘晓波已经找到了一个潜在的解决方案，只是不是他所期望的。

配制疫苗

当刘在研究胶束纳米颗粒时，他也一直在研究淋巴结的生物学。他了解到，在切除肿瘤后，外科医生会使用一种蓝色的小染料对淋巴结进行成像，以确定转移的程度。与染料分子的小分子量所引起的预期相反，它在给药后不会消失在血液中。相反，染料与白蛋白结合，白蛋白是血液和组织液中最常见的蛋白质，并可靠地追踪到淋巴结。

Liu对照组中的两亲分子的行为与成像染料相似。一旦注射到组织中，“松散”的胶束就会被白蛋白分解，然后白蛋白将肽有效载荷带到需要去的地方。

以成像染料为模型，实验室开始开发一种疫苗，该疫苗使用脂质尾部将其肽链与淋巴结靶向白蛋白分子结合。

一旦他们的白蛋白搭便车疫苗组装完成，他们就在HIV、黑色素瘤和宫颈癌的小鼠模型中进行了测试。在2014年的研究中，他们观察到修饰为结合白蛋白的肽产生的T细胞反应比单独对肽的反应高5到10倍。

在后来的工作中，欧文实验室的研究人员能够产生更大的免疫反应。在一项研究中，欧文实验室将癌症靶向疫苗与CAR T细胞疗法配对。CAR T已成功用于治疗白血病等血癌，但对实体瘤效果不佳，实体瘤会抑制附近的T细胞。

疫苗和CAR T细胞疗法共同显着增加了抗肿瘤T细胞群和成功侵入肿瘤的T细胞数量。该组合导致小鼠中60%的实体瘤被消除，而单独使用CAR T细胞疗法几乎没有效果。

患者影响模型

到 2016 年，Irvine 准备开始将疫苗从实验室实验转化为患者就绪的治疗方法，并成立了一家新公司 Elicio。

“我们确保我们在实验室中设定了一个高标准，”欧文说。“除了利用在小鼠和人类中相同的白蛋白生物学外，我们的目标是在动物模型中实现比其他金标准疫苗方法高出10倍、30倍、40倍的反应，这给了我们希望，这些结果将转化为患者更大的免疫反应。

在Elicio，Irvine的疫苗已经发展成为一个将脂质连接肽与免疫佐剂相结合的平台，不需要CAR T细胞。2021 年，该公司开始了一项名为 ELI-002 的疫苗的临床试验 AMPLIFY-201，该疫苗针对 KRAS 基因突变的癌症，重点是胰腺导管腺癌 （PDAC）。

该疫苗有可能满足癌症治疗的迫切需求：PDAC占胰腺癌的90%，具有高度侵袭性，有效治疗的选择有限。KRAS突变导致90%-95%的PDAC病例，但有几种变异必须单独靶向才能有效治疗。

Elicio的癌症疫苗有可能同时针对多达七种KRAS变体，覆盖88%的PDAC病例。该公司最初测试了一个针对两个版本的版本，针对所有七个KRAS突变体的版本的1期和2期研究正在进行中。

上个月发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的1期临床试验数据表明，一种有效的治疗性癌症疫苗可能即将问世。

到目前为止，在欧文实验室的小鼠模型中看到的强劲反应已经转化为试验中的25名患者（20名胰腺，5名结直肠）：84%的患者显示抗肿瘤T细胞的数量平均增加了56倍，24%的患者完全消除了残留肿瘤的血液生物标志物。具有强烈免疫反应的患者癌症进展或死亡的风险降低了 86%。该疫苗患者耐受性良好，没有严重的副作用。

“我加入Elicio的原因部分是因为我父亲患有KRAS突变的结直肠癌，”Elicio执行副总裁，研发主管兼首席医疗官Christopher Haqq说。“他的旅程使我意识到对KRAS突变肿瘤的新疗法的巨大需求。这给了我希望，我们正走在正确的道路上，能够帮助像我父亲和许多其他人一样的人。

在PDAC临床试验的下一阶段，Elicio目前正在测试针对七种KRAS突变的疫苗配方。该公司计划解决其他KRAS驱动的癌症，如结直肠癌和非小细胞肺癌。Peter DeMuth 博士 ’13 曾是欧文实验室的研究生，现在是 Elicio 的首席科学官，他认为科赫研究所的研究文化塑造了疫苗和公司的发展。

他回忆说：“KI采用的模式是将基础科学和工程结合在一起，同时鼓励在互补学科的交叉点进行合作，这对于塑造我对创新的看法和对能够产生现实世界影响的技术的热情至关重要。“事实证明，对于我和许多其他人来说，这是一个非常特殊的生态系统，可以培养工程思维，同时建立免疫学、应用化学和材料科学的综合跨学科知识。这些主题已成为我们在Elicio工作的核心。