隐孢子虫病：成人和青少年机会性感染

流行病学

隐孢子虫病是由多种隐孢子虫属原生动物寄生虫引起的，这些寄生虫会感染小肠黏膜，如果出现症状，通常会导致腹泻。 隐孢子虫还可以感染其他胃肠道和肠外部位，尤其是在免疫系统受损的个体中。严重的免疫抑制——通常指 CD4 T 淋巴细胞 (CD4) 计数低于 3-100 个/mm³——与发生长期、严重或肠外隐孢子虫病的风险最高相关。¹ 最常感染人类的​​三种隐孢子虫是人隐孢子虫 (C. hominis) 、小隐孢子虫 (C. parvum) 和火鸡隐孢子虫 (C. meleagridis) 。感染通常由一种隐孢子虫引起，但也可能发生混合感染。²

在低收入和中等收入国家，隐孢子虫病仍然是艾滋病毒感染者和艾滋病患者慢性腹泻的常见原因。 ⁴ 在环境污染率低且强效抗逆转录病毒疗法（ART）广泛普及的高收入国家，艾滋病毒感染者中隐孢子虫病的发生率有所下降。在美国，艾滋病毒感染者中隐孢子虫病的发生率目前为每千人年 3C1 例。 ⁵

隐孢子虫感染主要通过摄入卵囊引起。粪便中存活的卵囊可通过与感染隐孢子虫的人或动物直接接触传播，尤其是腹泻患者。 隐孢子虫卵囊可污染公共供水系统和休闲水源，例如游泳池和湖泊，即使经过常规氯化处理也可能残留。 隐孢子虫在人与人之间的传播十分常见，尤其是在男男性行为者中。

临床表现

隐孢子虫病患者最常见的表现是急性或亚急性起病的水样腹泻，可能伴有恶心、呕吐和下腹部痉挛。疾病严重程度可从无症状到大量水样腹泻不等。 ⁶ 免疫抑制患者往往症状更严重，而免疫系统正常的人群通常仅表现为短暂性腹泻。约三分之一的患者会出现发热，吸收不良也很常见。胆道和胰管上皮细胞可被隐孢子虫感染， 导致硬化性胆管炎和继发于乳头狭窄的胰腺炎，尤其是在病程较长且 CD4 计数低的患者中。 ⁷ 也有肺部隐孢子虫感染的报道，但可能未被充分认识。 ^8,9

诊断

传统上，隐孢子虫病的诊断是通过显微镜在粪便中鉴定卵囊，并辅以抗酸染色或直接免疫荧光法，这种方法灵敏度较高。 ¹⁰ 浓缩法（例如，福尔马林-乙酸乙酯法）可能有助于隐孢子虫病的诊断。然而，这些方法灵敏度较低，因此其他诊断方法正被越来越多地应用。酶联免疫吸附试验或免疫层析试验的抗原检测也很有用；据报道，根据具体试验的不同，灵敏度范围为 66% 至 100%。然而，一些免疫层析试验经常出现假阳性结果。 ¹¹ 聚合酶链式反应和多重分子检测方法越来越多地用于诊断，并且比显微镜方法能够识别出更多的病例。 ^10,12 隐孢子虫性肠炎也可以通过肠道活检的小块组织切片进行诊断。

对于患有严重腹泻的隐孢子虫病患者，通常只需一份粪便样本即可诊断；而对于病情较轻的患者，建议重复进行粪便采样。

预防接触

应向艾滋病毒感染者普及隐孢子虫的传播途径 （BIII）。 传播途径包括：直接接触感染隐孢子虫的动物和人（包括使用尿布的儿童）；在休闲活动中吞咽受污染的水；饮用受污染的水；以及食用受污染的食物。

对于艾滋病毒感染者而言，勤洗手可以降低腹泻（包括隐孢子虫引起的腹泻） 的风险。 ¹³ 应建议艾滋病毒感染者在可能接触人类粪便后（包括给幼儿换尿布后）洗手。此外，还应建议他们在进行以下活动后洗手：接触宠物或其他动物后、园艺或任何其他接触土壤后、准备食物或进食前以及性行为前后 （BIII）。 艾滋病毒感染者应避免无保护性行为，尤其是可能导致直接（例如，口肛交）或间接（例如，阴茎肛交）接触粪便的行为。应建议他们在性行为中使用屏障避孕方法（例如，避孕套和口腔防护膜）以减少此类暴露 （BIII）。

感染艾滋病毒的人，尤其是 CD4 计数低于 200 个细胞/mm³的人，应避免直接接触宠物腹泻物或粪便 （BIII 级）。 他们在处理粪便或清洁可能被宠物粪便污染的区域时应佩戴手套 （BIII 级）。 感染艾滋病毒的人还应限制或避免直接接触小牛和小羊 （BII 级）。 参观农场、动物园或其他饲养或展示动物的场所时，注意个人卫生并避免直接接触粪便至关重要。

感染艾滋病毒的人不应直接饮用湖泊或河流中的水 （AIII）。 在进行休闲活动时吞咽水也可能导致水传播感染。应提醒艾滋病毒感染者，湖泊、河流、咸水海滩、部分游泳池、水上乐园和观赏喷泉可能受到含有隐孢子虫的人类或动物粪便的污染。 隐孢子虫卵囊具有极强的耐氯性，因此即使在经过氯化处理的休闲用水中也可能存活。他们应避免在可能受污染的水域游泳，并在游泳或玩耍时避免吞咽水 （BIII）。

隐孢子虫病暴发与饮用市政供水有关。在疫情暴发期间或发布社区饮用水煮沸通知的其他情况下，将水煮沸至少 1 分钟即可消除隐孢子虫病的风险 (AIII)。 使用亚微米级家用净水器（家用或办公用）或瓶装水也可降低因饮用市政水源或井水而感染的风险 (BII)。

对于 CD4 计数较低的人群，在非疫情爆发地区通过饮用水感染隐孢子虫病的风险程度尚不确定，但可能较低。现有数据不足以建议所有 HIV 感染者在非疫情爆发地区将水煮沸或避免饮用自来水。然而，尽管选择合适的净水器较为复杂，缺乏去除隐孢子虫卵囊的强制性标准，且产品价格昂贵，难以坚持使用，HIV 感染者仍可考虑仅饮用过滤水 （CIII）。 需要注意的是，用受污染的自来水制成的冰块也可能成为感染源。

CD4 计数低的 HIV 感染者应谨慎食用生蚝，因为隐孢子虫卵囊可在生蚝中存活 3-2 个月，并且已在某些商业生蚝养殖场的生蚝中发现 （CIII）。 在医院环境中，使用手套和脱手套后洗手等标准预防措施足以防止隐孢子虫病从感染患者传播给易感 HIV 感染者 （BIII）。 由于存在通过污染物传播的可能性，一些专家建议 HIV 感染者，尤其是免疫功能严重受损者，不要与隐孢子虫病患者同住一间病房 （CIII）。

前往中低收入国家的艾滋病毒感染者应被告知避免饮用自来水或用自来水刷牙 （BIII）。 他们还应避免使用非瓶装水制成的冰块，以及食用可能用自来水清洗过的生鲜水果或蔬菜 （BIII）。

感染艾滋病毒的人群也应尽可能避免接触其他隐孢子虫卵囊的来源 （BIII）。 这包括避免直接接触腹泻患者；接触牛羊等农场动物；以及接触幼小或腹泻的家养宠物。如果无法避免接触，则应佩戴手套并保持良好的手部卫生。

预防疾病

由于慢性隐孢子虫病主要发生于免疫功能严重受损的 HIV 感染者，因此在免疫功能严重受损之前开始抗逆转录病毒治疗（ART）应能预防该疾病 （AII）。 利福布汀和克拉霉素（可能）常用于预防鸟分枝杆菌复合群感染，已被发现对隐孢子虫病具有保护作用。 ^16,17 利福昔明用于预防旅行者腹泻，也曾用于治疗隐孢子虫性腹泻。然而，利福昔明是否能预防隐孢子虫病尚不明确。 ¹⁸ 目前的数据不足以支持推荐使用利福昔明、利福布汀或克拉霉素作为隐孢子虫病的化学预防药物。

治疗疾病

在严重免疫抑制的情况下，抗逆转录病毒疗法（ART）使 CD4 计数恢复至 3×10⁶个细胞/mm³以上通常可使临床隐孢子虫病症状消退，并且是主要的治疗手段。未接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者若发生隐孢子虫病，应在隐孢子虫病初始治疗中开始接受 ART 治疗 （AII）。 治疗还应包括使用止泻药对症治疗腹泻 （AIII）。 鸦片酊可能比洛哌丁胺更有效 （CIII）。 奥曲肽是一种合成的八肽，是天然生长抑素的类似物，已获准用于治疗分泌性肿瘤引起的腹泻，但其疗效并不优于其他口服止泻药， 通常不推荐使用（CII）。 ²³ 由于腹泻可导致乳糖酶缺乏，HIV 感染合并隐孢子虫病的患者应避免食用乳制品 （CIII）。

口服或静脉输液补液和补充电解质至关重要。HIV/AIDS 患者若出现严重腹泻，每日粪便量可超过 10 升；腹泻的治疗通常需要强化支持。应积极使用口服补液盐进行补液 （AIII）。 大多数患者可接受肠内营养；很少需要全肠外营养 （CIII）。

胆道受累的患者可能需要进行内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）以确诊。他们也可能受益于括约肌切开术、支架置入术或两者兼有。

包括硝唑尼特、巴龙霉素、氯法齐明和螺旋霉素在内的几种药物已在针对 HIV 感染成人的小型随机对照临床试验中进行了研究。 ²⁵ 目前尚无任何专门针对隐孢子虫的药物或免疫疗法在不联合抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下显示出持续疗效。 ²⁶

硝唑尼特是一种口服的硝基噻唑苯甲酰胺类药物，对多种蠕虫、细菌和原生动物具有体内活性。硝唑尼特已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗 1 岁以上儿童和成人的隐孢子虫病。一项研究表明，对于未感染 HIV 但患有隐孢子虫病的成人，每日两次服用 500 毫克硝唑尼特，持续 3 天，与安慰剂组相比，腹泻缓解率和无卵囊粪便率更高。 ^27,28 在一项研究中，CD4 计数低于 3E50 个细胞/mm³的 HIV 感染合并隐孢子虫病成人 ³ 接受了每日两次 500 毫克至 1000 毫克硝唑尼特治疗，持续 14 天；硝唑尼特治疗组的寄生虫学治愈率和腹泻缓解率均显著高于安慰剂组。 ²⁹ 然而，两项针对儿童的随机试验并未证实硝唑尼特治疗 HIV 感染儿童隐孢子虫腹泻的疗效。 ^30,31 在强效抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前，一项同情用药计划的数据（主要纳入 CD4 细胞计数中位数为 3-50 个/mm³的白人男性成人） ³ 报告称，大多数患者在治疗的第一周内出现了一定程度的临床反应（总排便次数和稀便次数减少）。 ³² 硝唑尼特相关的不良反应通常较轻，且未报告重要的药物相互作用。鉴于隐孢子虫病的临床意义，许多专家会尝试将硝唑尼特或巴龙霉素与 ART 联合使用，但绝不会用其替代 ART （III 类药物）。

巴龙霉素是一种不被吸收的氨基糖苷类抗生素，适用于治疗肠道阿米巴病，但未获准用于治疗隐孢子虫病。在动物模型中，高剂量巴龙霉素对隐孢子虫病有效。一项对 11 项已发表的巴龙霉素人体研究进行的荟萃分析显示，其有效率达 67%；然而，治愈率低，复发常见，长期成功率仅为 33%。 ²⁴ 两项比较巴龙霉素与安慰剂的随机试验表明，该药对艾滋病合并隐孢子虫病患者的疗效有限。 ^33,34 一项病例系列研究表明，接受巴龙霉素联合抗逆转录病毒疗法（ART）的患者有效率更高。 ³⁵ 巴龙霉素可替代硝唑尼特与 ART 联合使用，但绝不能替代 ART （CIII 类）。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑因素

如上所述，隐孢子虫病患者应接受抗逆转录病毒疗法（ART）作为隐孢子虫病初始治疗的一部分 （AII）。 在动物和体外模型中，HIV 蛋白酶抑制剂（PI）可以抑制隐孢子虫 ，但尚无临床证据表明，对于确诊的隐孢子虫病患者，基于 PI 的 ART 方案更优 （CIII）。^36,37

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

应密切监测患者是否存在容量不足、电解质紊乱、体重减轻和营养不良的体征和症状。已有三例肠外隐孢子虫病患者被报道出现免疫重建炎症综合征（IRIS）。 ³⁸

治疗失败的管理

支持性治疗和优化抗逆转录病毒疗法（ART）以实现病毒完全抑制是治疗失败 （AIII）的主要方法。 应根据临床反应而非粪便检测结果来指导治疗。一些专家建议在治疗失败且合并隐孢子虫病的患者中，加用抗寄生虫药物 （CIII）， 例如单独使用或与阿奇霉素联合使用硝唑尼特或巴龙霉素，并优化 ART 方案。 ^39,40

预防复发

目前尚无药物干预措施能有效预防隐孢子虫病复发。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，补液和启动抗逆转录病毒疗法（ART）是隐孢子虫病初始治疗的主要手段 （AII）。 妊娠不应成为 ART 的禁忌症，事实上，妊娠始终是 ART 的适应症。硝唑尼特在动物实验中未发现致畸性，但尚无其在人类妊娠期使用的数据。对于症状严重的患者，可在妊娠早期后使用硝唑尼特 （CIII）。 关于巴龙霉素的致畸性信息有限，但口服给药后全身吸收极少，这可能最大限度地降低潜在风险。对于症状严重的患者，可在妊娠早期后使用巴龙霉素 （CIII）。 洛哌丁胺吸收不良，动物研究未发现其与出生缺陷相关。然而，一项研究发现，在 683 名妊娠早期接触过洛哌丁胺的女性中，先天性畸形（特别是尿道下裂）的风险增加。 ⁴¹ 因此，除非认为益处大于潜在风险，否则应避免在妊娠早期使用洛哌丁胺 （CIII）。 洛哌丁胺是妊娠晚期首选的止泻药 （CIII）。 妊娠晚期接触阿片类药物与新生儿呼吸抑制有关，长期接触可能导致新生儿戒断症状；因此， 不建议在妊娠晚期使用鸦片酊 （AIII）。⁴²

参考