Contents
- 1 精彩片段
- 2 摘要
- 3 关键词
- 4 1. 引言
- 5 2. 方法
- 6 3. 结果
- 7 4. 讨论
- 8 5. 结论
- 9 世界卫生组织免责声明
- 10 CRediT 作者贡献声明
Evaluating the broader impact of improved influenza vaccines: A full value of vaccine assessment approach
精彩片段
- •全球健康影响 ：改良后的流感疫苗有可能避免 66 亿至 180 亿例额外的流感病例，预防 230 万至 620 万例额外的死亡，并在全球范围内挽救 2100 万至 5700 万残疾调整生命年 (DALY)，而这些影响是目前季节性流感疫苗所避免的。
- •成本效益 ：根据价格、覆盖范围和疫苗特性，改良型流感疫苗在 9%至 48%的国家可能具有成本效益，在大多数情况下都能带来显著的全球经济价值。
- •财务可行性 ：改良型流感疫苗的研发和商业化具有稳健的财务价值，所有疫苗方案的净现值 (NPV) 均为正值。
- •政策与决策 ：疫苗效力、保护持续时间和保护范围是影响国家免疫规划中采用改良型流感疫苗的关键因素。
- •实施挑战 ：解决疫苗犹豫、资金限制和物流困难等障碍对于最大限度地发挥改良流感疫苗的健康和经济效益至关重要。
摘要
关键词
1. 引言
季节性流感仍然是一项持续存在的公共卫生挑战，每年造成大量发病和死亡。据估计，全球每年约有 29 万至 65 万人死于呼吸道疾病，数百万人住院治疗[ 1 , 2 ]。在资源丰富的地区，老年人和合并其他疾病的人群尤其容易受到重症流感、并发症、住院和死亡的困扰。此外，在资源匮乏的地区，婴幼儿也面临着沉重的负担[ 3 , 4 ]。除了临床上的危害外，流感还会因生产力下降和医疗资源利用率降低而造成巨大的经济损失[ 5 , 6 , 7 ]。
接种疫苗仍然是预防流感的基石，然而，目前的疫苗提供的保护作用有限且持续时间短，有效率通常在 19% 到 60% 之间，具体取决于季节、年龄组和疫苗与病毒的匹配程度 [ 8 ]。造成这种差异的因素有很多，包括流行病毒的抗原漂移 [ 9 ]、使用鸡蛋生产疫苗以及目标人群的免疫反应不足 [ 10 , 11 ]。
尽管季节性流感疫苗自 20 世纪 40 年代就已问世，但其使用高度集中，全球 97%的疫苗剂量被高收入和中高收入国家采购[ 12 ]。截至 2022 年，世卫组织成员国中有 65%制定了正式的国家季节性流感疫苗接种政策，73%的成员国报告称公共和/或私营部门可提供流感疫苗[ 13 ]。这种情况在低收入国家尤为突出，仅有 19%的低收入国家提供疫苗，导致疫苗使用率低，错失了疾病预防的机会。
季节性流感疫苗接种计划可以加强应对大流行的准备工作。在 2009 年 H1N1 流感疫情期间，拥有完善的流感疫苗接种体系的国家能够更快地部署大流行疫苗，而新冠肺炎疫情的评估也同样强调了这些共享项目能力的重要性[ 14 , 15 ]。因此，世界卫生组织建议所有国家将季节性流感疫苗接种作为应对大流行战略的核心组成部分[ 16 , 17 ]。
应对这些挑战并扩大现有季节性流感疫苗使用范围的势头日益增强。2019 年，世界卫生组织（世卫组织）启动了《2019-2030 年全球流感战略》，并发布了支持中低收入国家（LMICs）的实用指南，其中包括关于医务人员疫苗接种计划的指导意见以及用于评估疾病负担、成本和疫苗引入成本效益的工具[ 17 ]。随后，在 2022 年，世卫组织战略咨询专家组重申了优先为高危人群和医务人员接种流感疫苗的原则[ 3 ]。
与此同时，疫苗技术的进步有望回应近期关于改进流感疫苗的呼吁[ 17 , 18 , 19 , 20 ]。流感疫苗研发路线图（IVR）概述了实现更广泛、更持久的疫苗保护的里程碑，世界卫生组织预计将于 2025 年发布下一代疫苗的最新优选产品特性[ 21 ]。我们所说的“改良型流感疫苗”是指任何旨在提供或已证明在持久性、有效性、保护范围或项目适用性方面优于传统、无佐剂、标准剂量流感疫苗的流感疫苗。这包括市售的“增强型”（佐剂、高剂量、重组）疫苗，以及使用不同平台和/或旨在提供比现有疫苗更好、更广泛或更持久保护的下一代候选疫苗。
截至 2024 年 4 月，共有 56 种新一代流感疫苗候选产品处于临床开发阶段[ 22 ]。这些疫苗旨在提供更高的有效性、更持久的免疫力和更广泛的毒株覆盖范围。此类改进有望显著提高疫苗的成本效益，无论是在肯尼亚等资源匮乏地区，还是在英国等资源丰富的地区[ 23 , 24 ]。一些改良型疫苗——例如高剂量疫苗、佐剂疫苗和重组疫苗——已经展现出一定的改进效果，但其较高的价格限制了低收入和中等收入国家的可及性。如果成功研发，采用 mRNA 平台技术的改良型流感疫苗的生产工艺和时间安排将有助于更好地匹配流行毒株和疫苗配方，从而提高对季节性流感的有效性。
为了指导投资和政策决策，评估改良型流感疫苗在不同环境下的公共卫生和商业价值至关重要[ 25 ]。此外，还需要进行综合分析，纳入疾病负担（包括非呼吸系统疾病）、经济影响和实施可行性等因素，以便为改良型流感疫苗的最佳部署提供信息，并最大限度地发挥其公共卫生影响。
为了弥合现有的信息差距，世界卫生组织的疫苗全面价值评估（FVVA）框架评估了疫苗除个体健康结果之外的更广泛的社会效益[ 26 , 27 ]。该框架已成功应用于多种疫苗，包括 B 族链球菌疫苗、结核病疫苗、A 族链球菌疫苗、麻疹-风疹微阵列贴片（MAP）疫苗和志贺氏菌疫苗，以指导研发和投资决策。对流感疫苗进行类似的分析可以支持其在全球范围内的更广泛应用，并加速在研疫苗的研发和普及[ [28] , [29] , [30] , [31 ] , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [ 38] , [39] ]。
我们运用此方法分析了高收入、中等收入和低收入国家多种改良型流感疫苗，以确定它们在哪些条件下能够带来显著的健康效益并吸引可持续投资。本文概述了改良型季节性流感疫苗综合疫苗价值评估（FVVA）的各个组成部分和结果，这些内容在世界卫生组织报告和相关同行评审出版物中有详尽的阐述。本文综合了作为 FVVA 评估一部分的同行评审工作，包括疫苗研发管线分析、潜在健康和经济影响评估、疫苗应用案例以及中低收入国家决策标准。此外，本文还介绍了新的分析，例如全球需求预测、价格基准、商业可行性评估，以及对全球净货币收益的估算，这些内容在本增刊的另一篇文章中有详细描述。
2. 方法
图 1. 改进季节性流感疫苗的 FVVA 概念框架。
2.1. 改进型季节性流感疫苗研发管线评估
流感疫苗研发管线的详细方法和研究结果已于 2024 年发表[ 22 ]。简而言之，该综述分析了目前已上市的流感疫苗和正在研发的下一代流感疫苗候选产品，重点关注处于 I 期至 III 期临床试验阶段的疫苗。我们提出了一个框架来描述季节性流感疫苗的现状，包括目前已获许可的疫苗和正在研发的下一代流感疫苗。
为了识别和评估下一代流感疫苗候选产品，我们开展了一项文献综述，对现有候选产品进行描述，其中包括同行评审的论文、新闻稿、研发人员提供的其他资料以及临床试验注册记录（ clinicaltrials.gov）。 截至 2024 年 4 月，所有候选疫苗均已接受审查。随后，根据其适应症（通用或广谱保护、下一代季节性疫苗或联合疫苗）和疫苗平台进行分类。之后，要求疫苗研发商确认其产品公开信息。
2.2. 评估改良型季节性流感疫苗的益处
2.2.1. 用例
2.2.2 需求预测
表 1. 在 FVVA 中评估的改进型流感疫苗概况。
| 流感疫苗特性改进 | 假定疫苗效力（毒株匹配/不匹配） | 疫苗保护持续时间的假设 | |
|---|---|---|---|
| 档案编号 | 个人简介 | ||
| 0 | 当前季节性疫苗 | 70 %/40 % | 6个月 |
| A.1 | 略有改善（持续时间） | 70 %/40 % | 1年 |
| A.2 | 疗效略有改善 | 90 %/40 % | 6个月 |
| B.1 | 显著改善（疗效、广度、持续时间） | 90 %/70 % | 2年 |
| B.2 | 显著改善（广度、持续时间） | 70 %/70 % | 3年 |
| C | 颠覆性变革（功效、广度、持续时间） | 90 %/90 % | 5年 |
以 2023 年全球市售流感疫苗的预估销量为起点，采用世界卫生组织流感疫苗信息咨询委员会（IVIR-AC）批准的标准基于人群的预测方法，制定了全球需求预测[ 41 , 42 , 43 , 44 ]。以当前季节性流感疫苗的需求预测作为基线，该预测基于以下关键假设：各国流感疫苗接种政策的实施、目标人群以及疫苗接种覆盖率可能维持在当前水平（即，不扩大政策范围或引入新疫苗）。各目标人群的疫苗接种覆盖率基于现有的分层报告和分析，并结合了世界卫生组织/联合国儿童基金会联合报告表[ 45 ]中应用的假设。
对改良型流感疫苗的预测基于以下假设：所有国家最终都会采用每种疫苗，并且鉴于其益处增加，疫苗接种覆盖率在引入当年（因国家而异）以及随后的实施年份可能会提高。覆盖率假设因目标人群而异（ 表 2 ）。这些假设基于 2018 年至 2023 年各目标人群流感疫苗接种覆盖率相对变化的五年趋势分析，并通过与全球和区域流感专家的磋商得到验证。有关每种改良型流感疫苗覆盖率增长假设的更多详细信息，请参见表 S2。疫苗接种频率假设根据改良型流感疫苗的特征而有所不同（ 表 1 ）。疫苗 A.1 和 A.2 被定义为轻微改进型（定义见表 1 ），预计在未来两年内获得上市许可；而显著改进型流感疫苗（B.1、B.2、C 类）预计分别在 8 年和 12 年后上市，之后各国即可开始采用。各国采用时间表的确定依据是当前流感疫苗接种政策的现状、现有流感监测的有效性、疫苗引进历史以及人均卫生支出。
表 2. 改进流感疫苗需求预测的关键假设 1 .
| 改进的流感疫苗方案 | 假定产品推出/更换年份 | 引入当年的绝对覆盖率增长 | 引入后相对年度覆盖率增长 |
|---|---|---|---|
| 当前季节性流感疫苗 | 不引入新内容 | 0 % | 0 % |
| 最小改进 – 持续时间 (A.1) | 高收入国家：2027–2029 年 UMICs：2028–2032 低收入和中等收入国家：2029–2043 年 | 5 % | 0 % |
| 最小改善 – 疗效 (A.2) | 0–10% | 0–3% | |
| 显著改善——功效、广度（B.1） | 高收入国家：2032–2034 UMICs：2033–2037 低收入和中等收入国家：2034–2047 年 | 2.5%–12.5% | 2.5%–5% |
| 显著改善——广度、持续时间（B.2） | 5–7.5% | 0–3% | |
| 游戏规则改变者 (C) | 高收入国家：2036–2038 年 UMICs：2037–2041 低收入和中等收入国家：2038–2050 年 | 7.5%–15% | 2.5%–5% |
- 1 文中列出的引入当年绝对覆盖率增长和引入后每年相对覆盖率增长的假设值范围，是由于针对不同目标人群采用了不同的假设。各目标人群的覆盖率变化假设值用于需求预测。补充附件1包含有关特定人群假设的更多详细信息。
2.2.3. 改良型季节性流感疫苗的价格基准
为了评估改良型流感疫苗的公共卫生和商业价值，我们估算了每种疫苗的基准价格。价格在决定疫苗接种率方面起着至关重要的作用，尤其是在低收入国家和中等收入国家。价格基准的制定基于案头研究和对现有价格数据的分析，其中包括对现有和改良型季节性流感疫苗价格点的整合、其他改良型疫苗的定价、不同采购和收入水平下的价格差异以及专家咨询。这些数据概述了不同市场改良型疫苗的价格趋势，并作为制定改良型流感疫苗价格基准的主要依据。
价格基准建立过程中基于几个关键假设。由于高剂量或佐剂配方等增强型流感疫苗的公开价格数据有限，我们采用美国联邦医疗保险（Medicare）的价格来估算其与标准流感疫苗的价格差异[ 46 ]。然后，我们将这一价格差异外推至其他高收入和中高收入国家，以及自行采购和由联合国儿童基金会采购的低收入和中低收入国家。虽然美国作为参考点，但我们假设美国以外公共部门的基础疫苗价格通常较低，标准疫苗和增强型疫苗之间的价格差异也较小。我们还确定了其他已进行增强以提高效力、广度或保护持续时间的疫苗，包括乙型肝炎疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、脑膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗和伤寒疫苗。根据这些疫苗在公共市场上的价格差异，我们假设非美国公共市场上增强型流感疫苗的价格差异低于美国联邦医疗保险（Medicare）市场的价格差异[ 47 , 48 ]。此外，与其他成人疫苗相比，目前季节性流感疫苗（包括非增强型和增强型）的价格相对较低。因此，我们假设目前市售的增强型流感疫苗（例如 Fluzone HD）和改良型流感疫苗之间的价格差异可以比其他价格更高的增强型疫苗更大。
2.2.4. 评估健康影响
2.3. 财务可行性和全球经济效益
2.3.1. 折现现金流分析
我们采用折现现金流 (DCF) 模型来评估投资研发改良型季节性流感疫苗的商业价值，该模型通过计算未来成本和收入的净现值 (NPV) 来评估其价值。该方法通过应用预先设定的最低收益率 [ 51 ] 将未来现金流折现以反映其现值。为了计算研发项目的净现值，我们估算了关键的现金流入和流出，包括收入（计算方法为需求乘以价格）、销售成本 (COGS)、临床研发成本、新建生产设施的投资及其折旧、销售、一般及行政费用、企业所得税以及最低收益率（项目或投资必须达到的最低回报率，管理者或投资者才会认为其可接受）。净现值的计算公式如下：
其中 t = 时间段数（在本模型中，以年为单位）。
本分析涵盖 2025 年至 2045 年期间，包括商业化前后的足够年份，并假设不同的改良型流感疫苗在 2030 年代初中期获得许可。我们探讨了每种疫苗的特性（ 表 1 ）、不同的研发模式（一家位于高收入国家并已在全球范围内商业化疫苗的先行上市企业，以及一家位于中等收入国家但不寻求在高收入国家上市的企业）以及不同的技术（研发者已掌握或掌握的新技术），以涵盖可能影响项目财务回报的各种情况。 表 3 和表 4 概述了我们评估的两种研发模式在研发和生产成本方面所做的假设。
表 3. 改良型流感疫苗的预计研发成本。
| 流感疫苗特性改进 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 改进甚微 | 显著改善 | 改变游戏规则的人 | ||||
| A.1：70%/40% – 1 年 | B.1：90%/70% – 2 年 | C：90%/90% – 5 年 | ||||
| A.2：90%/40% – 6 个月 | B.1：70%/70% – 3 年 | Empty Cell | ||||
| 疫苗研发现状 | ||||||
| 率先上市 | 追随者 | 率先上市 | 追随者 | 率先上市 | 追随者 | |
| 目标市场 | 全球的 | 低收入和中等收入国家 | 全球的 | 低收入和中等收入国家 | 全球的 | 低收入和中等收入国家 |
| 第一阶段和第二阶段的成本 | 4000万美元 | 2500万美元 | 5000万美元 | 3000万美元 | 7500万美元 | 4500万美元 |
| 第三阶段试验终点 | 功效 | 免疫原性（基于保护相关性） | 功效 | 免疫原性（基于保护相关性） | 功效 | 免疫原性（基于保护相关性） |
| 第三阶段试验点 | 多国 | 一个或几个国家 | 多国 | 一个或几个国家 | 多国 | 一个或几个国家 |
| 第三阶段成本 | 2亿美元 | 1.5亿美元 | 2.5亿美元 | 1.75亿美元 | 5亿美元 | 3.5亿美元 |
| TOTAL | 2.4亿美元 | 1.75亿美元 | 3亿美元 | 2.05亿美元 | 5.75亿美元 | 3.95亿美元 |
表 4. 改进型流感疫苗所需的预计生产投资。
| 投资类型 | 目标容量 | 高收入国家投资成本 | MICs 的投资成本 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 技术 | 生产者可用的技术 | 现有工厂扩建 | 1亿至2亿剂 | 2亿美元 | 1.4亿美元 |
| 生产者的新技术 | 新制造工厂 | 1亿至2亿剂 | 5亿美元 | 3.5亿美元 |
- 1)季节性流感疫苗的引入年份和总需求以及改良疫苗的普及率的估计是基于第 2.2.2 节中详述的预测。
- 2)由于季节性流感疫苗市场已相当成熟，且现有生产商很可能会开发出许多改良疫苗来替代其产品组合中的现有疫苗，因此新进入者的市场份额受到限制，并很大程度上取决于改良疫苗的特性。改良流感疫苗生产商的最大市场份额应为目前季节性流感疫苗市场份额最高的两家生产商平均市场份额的两倍。
- 3)后续研发者（即第二个上市者）研发的改良疫苗预计将在第一个上市者之后 3 年获得上市许可，并且可能会受益于研发伙伴的广泛技术支持，考虑到开发下一代流感疫苗所需的创新，这些支持对于缩短上市时间至关重要。
- 4)按国家收入和采购组划分的疫苗价格是根据第 0 节中估计的价格计算的。
- 5)销售、一般及行政费用率采用总收入的 13%。
- 6)为了反映两种不同的风险状况，采用 10%和 18%的折现率对现金流进行折现 。
2.3.2. 成本效益和增量净货币收益
2.4 决策标准和国家属性偏好
2.5. 低资源环境下季节性流感疫苗实施挑战的回顾
3. 结果
3.1. 改进型季节性流感疫苗研发管线评估
下一代流感疫苗的临床研发管线十分强大，拥有多种候选疫苗和多种改进方法，旨在提升流感疫苗的公共卫生效益[ 22 ]。该管线也得到了同样丰富且庞大的临床前研究的支持[ 52 ]。截至 2024 年 4 月，共有 56 种候选疫苗处于临床开发阶段，涉及 24 家研发公司，涵盖多种平台：基于流感病毒、重组蛋白、病毒样颗粒（VLP）、病毒载体、非 VLP 或核酸疫苗。此外，还采用了多种疫苗技术和设计方法，旨在缩短生产周期、提高免疫原性和扩大保护范围，包括覆盖非流行毒株。所有已确定的疫苗研发公司均位于美国、英国、欧洲或澳大利亚。
截至 2024 年 4 月，新一代季节性流感疫苗在临床研发管线中占据最大份额，共有 30 种候选疫苗正在研发中。几乎所有这些疫苗（ n =28）都基于 mRNA 平台，这使其能够快速生产并针对流行的流感病毒株进行定制。值得注意的是，有两种候选疫苗分别采用纳米颗粒和腺病毒平台，其中腺病毒是目前在研的唯一口服疫苗。虽然 mRNA 疫苗主要靶向 HA 抗原，但一些研发者也在研究 NA 抗原以提高保护效果。该类别中的三种候选疫苗已进入 III 期临床试验。
目前有 18 种广谱或通用流感疫苗候选产品正在研发中，涵盖了所有已知的疫苗平台，是疫苗平台类型最多样化的类别。这些疫苗主要靶向保守的流感抗原，例如核蛋白（NP）、基质蛋白（M1、M2）和神经氨酸酶（NA），以及血凝素（HA）抗原。值得注意的是，目前尚无通用或广谱疫苗进入 III 期临床试验，并且有两款产品在 III 期临床试验后因未能达到疗效终点或公司倒闭而终止研发[ 53 , 54 ]。一些候选疫苗正在使用佐剂进行测试，以增强其免疫原性。
许多正在进行临床试验的新一代流感疫苗候选产品正在高危人群中进行测试，特别是老年人（≥65 岁），所有处于 3 期临床试验阶段的候选产品都重点针对该年龄组。新一代疫苗也在与目前已获许可的疫苗进行对比测试，一些候选疫苗在免疫反应和有效性方面表现出非劣效性或优效性。通用型和广谱保护型疫苗在交叉反应性和免疫反应持续时间方面显示出令人鼓舞的结果，一些候选疫苗能够诱导针对甲型和乙型流感病毒株的持久且广泛的免疫保护[ 22 ]。
处于后期研发阶段的新一代流感疫苗的研发者们拥有成功获得产品上市许可的良好记录，他们此前已利用与三期流感疫苗候选产品相同的平台成功研发并获得了新冠疫苗的上市许可。在所有在研候选疫苗中，很可能首先获得许可的是一种独立的或联合的 mRNA 流感疫苗。由于目前有多种 mRNA 流感疫苗正在研发中，其中一种疫苗的上市许可很可能开创先例，并为其他疫苗的上市铺平道路。这些疫苗的使用方式预计与现有的季节性流感疫苗类似（每年接种，成分基于世卫组织推荐的毒株），但可能提供更优的保护或更适合于疫苗接种计划。
对于保护机制并非基于血凝素抗体的疫苗，其初始上市许可很可能基于其对疾病的有效性，这需要开展更大规模、成本更高的临床试验来证明其保护作用，并可能延长研发周期。欧洲药品管理局目前正在更新其流感疫苗评估指南，以纳入或重新审视关于新型平台（如 mRNA）、神经氨酸酶（NA）在疫苗研发中的作用、人体挑战试验、季节性疫苗有效性数据、儿科疫苗研发要求以及血清学研究中主要结果的指导意见。
可以预见，一种新型流感疫苗可能会在未来几年内获得批准。而那些能提供更广泛保护的疫苗，由于仍处于早期研发阶段，预计研发周期会更长。
3.2. 评估改良型季节性流感疫苗的益处
3.2.1. 用例
- 1.使用案例 1：孕妇在医疗机构中由医务人员使用固定设备冷链接种疫苗（例如，在产前保健就诊期间）。
- 2.使用案例 2：一名卫生工作者在其卫生机构内，使用固定设备冷链为另一名卫生工作者接种疫苗。
- 3.使用案例 3：一名儿童在监护人的陪同下，在配备固定设备冷链的医疗机构中，由一名医务人员接种疫苗。
- 4.使用案例 4：患有基础疾病的个体在配备固定冷链设备的医疗机构中由医务人员接种疫苗（例如，在前往医疗机构监测和/或治疗任何基础疾病期间）。
- 5.使用案例 5：一名老年人在医疗机构中由一名医务人员使用固定设备冷链接种疫苗。
- 6.使用案例 6：有基础疾病的个人和老年人在药房由医务人员或药剂师使用固定设备冷链进行疫苗接种。
- 7.使用案例 7：一名孕妇在社区中由一名卫生工作者进行移动接种，该社区没有固定的冷链设备。
- 8.使用案例 8：一名儿童在监护人的陪同下，在社区内由一名卫生工作者进行移动接种，没有固定的冷链设备。
- 9.使用案例 9：由卫生工作者在移动接种点为患有基础疾病的个体和老年人接种疫苗，无需固定的冷链设备。
3.2.2 需求预测
图 2. 2025-2050 年按疫苗类型划分的流感疫苗需求预测。
3.2.3. 改良型季节性流感疫苗的价格基准
表 5. 改良型流感疫苗的基准价格估算 。1
| 场景名称 | 性能提升 | 每剂价格（公开市场价格） | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Empty Cell | 功效（匹配/不匹配） | 期间 | U.S. | 其他高收入国家 | 中等偏上收入国家（UMICs） | 自营采购的低收入国家和中等收入国家 | 联合国向低收入国家和中等收入国家采购 | |
| 2022年销量/占全球市场份额百分比 | 164 米（19%） | 30 (36 %) | 367 (43 %) | 21 (2.5 %) | 1.4 米（0.2%） | |||
| 0 | 目前季节性疫苗 | 70 %/40 % | 6个月 | $24 | $10.50 | $7.50 | $4.50 | $4.50 |
| 加强型季节性疫苗 | 70-90% / 40-70% | 6个月 | $73 | $21 | $15 | $5.50 | $4.50 | |
| A1 A2 | 改良疫苗（持续时间或疗效） | 70 %/40 % 90 %/40 % | 1年 6个月 | 80-90美元 | 25-30美元 | 16-18美元 | 5.75-6美元 | 4.50-5.50美元 |
| B1 B2 | 改良疫苗（效力、持续时间或广度、持续时间） | 90 %/70 % 70 %/70 % | 2年 3年 | 150-220美元 | 40-60美元 | 20-30美元 | 8.25-11美元 | 5.50-6.50美元 |
| C | 疫苗改良（效力、广度、持续时间） | 90 %/90 % | 5年 | 250-750美元 | 80-200美元 | 35-105美元 | 11-25美元 | 6.75-7.50美元 |
- 1
- 后续分析均采用表 6 中列出的价格基准，并使用每剂预估价格的中点值。未来年份使用的价格未根据通货膨胀进行调整。
3.2.4. 评估健康影响
3.3 财务可行性和全球经济效益
3.3.1. 折现现金流分析
图 3. 每种改进型流感疫苗在商业化前 10 年的 NPV 范围。
3.3.2. 成本效益和增量净货币收益
为了评估经济效益，我们从医疗保健系统的角度估算了增量净货币效益（INMB），即各国疫苗接种计划的医疗保健成本节约和健康收益减去疫苗接种成本。如果一个国家的 INMB 为负值，则意味着疫苗接种不具有成本效益，存在经济损失。相反，如果 INMB 为正值，则意味着总体经济效益。
我们的分析发现，即使在较低的疫苗价格基准假设下，改良型流感疫苗在许多国家也不具备成本效益。具体而言，疗效略有提升的疫苗仅在 9%的国家具有成本效益，而保护期略有提升的疫苗仅在 26%的国家具有成本效益。疗效显著提升的疫苗和“颠覆性”疫苗则更有可能具有成本效益，在较低的疫苗价格基准下，高达 48%的国家的疫苗净收益为正值（ 表 6 ）。
表 6. 根据数据可用性，纳入分析的 178 个国家中，在基于特定国家经验成本效益阈值的较低和较高疫苗价格假设下，改进疫苗具有成本效益的比例 [ 55 ]。
| 疫苗类型 | 具有成本效益的国家百分比（数量）——价格更低 | 具有成本效益的国家百分比（数量）——最高价格点 |
|---|---|---|
| A.1 略有改进（持续时间） | 25.8 % (46/178) | 22.5 % (40/178) |
| A.2 略有改善（功效） | 9 % (16/178) | 7.3 % (13/178) |
| B.1 显著改善（疗效、持续时间） | 37.1 % (66/178) | 28.1 % (50/178) |
| B.2 显著改善（广度、持续时间） | 48.3 % (86/178) | 33.7 % (60/178) |
| C“游戏规则改变者” | 42.7 % (76/178) | 23 % (41/178) |
3.4 决策标准和国家属性偏好
3.5. 低资源环境下季节性流感疫苗实施挑战的回顾
主要障碍之一是公众对现有季节性流感疫苗缺乏信任和信心，尤其是在孕妇等群体中，她们往往更担心疫苗的不良反应和有效性。因此，疫苗研发应优先考虑提高疫苗的有效性，并使其提供更广泛、更持久的保护。此外，疫苗接种者也对每年接种疫苗的必要性存在担忧。对注射的恐惧以及资源匮乏地区冷链的限制也被认为是障碍，可以通过开发比肌肉注射或皮下注射更耐热、侵入性更小的疫苗递送方式来解决，例如鼻内喷雾剂或微阵列贴片。
影响疫苗接种率、未来改良型流感疫苗的推广应用及其对健康的影响，还受到多种系统性和社会因素的影响。政策框架和医疗基础设施对于实现流感疫苗的广泛接种至关重要，但在资源匮乏的地区，这些往往成为障碍。研究还发现，流感疫苗的费用、将流感疫苗接种与常规医疗就诊或现有医疗项目（如国家免疫规划或产前检查）脱节，也是限制疫苗接种率的关键障碍。
4. 讨论
针对改良型季节性流感疫苗的疫苗价值评估（FVVA）对其潜在的健康、经济和政策影响进行了全面评估。评估结果强调了通过研发、引入和广泛接种这些疫苗所能实现的健康效益。
流感疫苗联盟（FVVA）估计，改良型流感疫苗在 2025 年至 2050 年间，除现有季节性疫苗的预期效果外，还能在全球范围内额外预防 66 亿至 180 亿例流感病例、230 万至 620 万例死亡，以及 2100 万至 5700 万残疾调整生命年（DALYs）。这些成果反映出现有疫苗仍无法有效应对流感负担的很大一部分，尤其是在中低收入国家，这些国家的流感传播率高，且有效疫苗的获取途径有限。改良型疫苗更高的效力和更长的保护期有望显著降低流感的发病率及其相关的发病率和死亡率。为了充分发挥这些疫苗的健康效益，必须通过积极主动的策略和分级定价模式，确保中低收入国家公平获得疫苗。
从经济角度来看，FVVA（疫苗价值评估）表明，改良型流感疫苗的研发和商业化具有显著的经济价值。在所有模拟的疫苗方案中，折现现金流分析均显示净现值为正，表明投资于改良型流感疫苗的临床研发和生产以实现商业化对生产商而言具有经济吸引力[ 57 ]。改良型流感疫苗的全球净货币收益最高可达 4560 亿美元，具体金额取决于疫苗定价。这一经济价值主要来源于流感病例减少带来的医疗保健成本降低，以及人口健康水平提高带来的更广泛的社会效益。供需分析进一步表明，生产商能够满足预期的全球需求，从而支撑一个可行的商业市场[ 12 ]。
成本效益分析表明，改良型流感疫苗在许多国家可能具有成本效益，尤其是在价格可承受的情况下[ 50 ]。特别是，大幅改良或具有“颠覆性”的疫苗，可能在高收入国家（HICs）、中高收入国家（UMICs）和部分低收入和中等收入国家（LMICs）带来巨大的经济价值。相比之下，仅带来微小改进的疫苗在相对较少的地区具有成本效益，这凸显了定价策略和交付效率对于最大化疫苗效益的重要性。高收入国家疫苗生产商获得的显著正净现值和成本效益表明，低收入和中等收入国家在实施更具阶梯性的定价策略方面存在财务空间，以支持可持续和持久的疫苗获取。
FVVA 的预期健康和经济效益很大程度上取决于与疫苗接种率、生产成本和定价相关的假设。在低收入和中等收入国家（LMICs），持续的疫苗接种率和疫苗覆盖率——这些国家实施疫苗的障碍仍然相当大——对于实现模型预测的健康收益至关重要。同样，财务可行性和成本效益评估假设生产成本和市场状况可预测，但这些因素可能会受到生产规模扩大、供应链和定价等方面不确定性的影响。这些因素给我们的分析带来了一定程度的不确定性。
成功推广和实施改良型流感疫苗需要强有力的政策支持和各利益相关方之间的有效合作。《流感疫苗和疫苗有效性报告》（FVVA）指出，影响疫苗接种率的几个关键因素包括疫苗效力、保护持续时间和保护范围。将疫苗纳入生命全程免疫规划，并解决系统性接种障碍、资金限制、冷链要求、医务人员培训和卫生系统准备情况等问题，对于最大限度地发挥这些疫苗的公共卫生效益至关重要。积极主动地动员社区、普及疫苗知识并消除错误信息，对于实现高疫苗接种覆盖率和充分发挥改良型流感疫苗的益处至关重要。
新兴平台，例如 mRNA 和其他创新方法（包括联合疫苗），有望提高疫苗效力并简化疫苗接种流程[ 57 ]。然而，这些平台的研发需要开展大规模、高统计效能的临床试验来验证其有效性，而目前缺乏已验证的保护性相关指标限制了其进展。监管机构和生产商需要携手合作，制定合适的研发路径，既要保证疫苗的安全性和有效性，又要确保其能够及时研发并获得批准。
5. 结论
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