Health Outcomes in Young Children Following Pertussis Vaccination During Pregnancy
Meghan Laverty 理学硕士等
摘要
背景与目的
许多国家常规推荐孕妇接种破伤风、白喉、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap），以此保护低龄婴儿免受重症百日咳感染；但很少有研究评估胎儿期暴露于该疫苗是否与儿童远期不良健康结局相关。本研究旨在评价孕期接种 Tdap 疫苗的长期安全性。
方法
在加拿大安大略省开展基于人群的回顾性队列研究，使用全省多个关联的卫生管理数据库。纳入 2012 年 4 月 —2017 年 3 月所有活产儿，对儿童最长随访 6 年以判定研究结局。将孕期接种 Tdap 的儿童与未接种儿童按 1:5 进行倾向得分匹配。通过疫苗专属计费代码确定孕期 Tdap 接种情况。从出生至随访结束，评估免疫相关结局（感染性疾病、哮喘）、非免疫相关结局（肿瘤、感觉障碍）及非特异性发病结局（急诊或住院医疗服务使用）。
结果
625 643 例活产儿中，12 045 例（1.9%）胎儿期暴露于 Tdap 疫苗。孕期 Tdap 暴露未显著增加儿童不良健康结局风险；反而观察到与上呼吸道感染（校正后发病比 aIRR=0.94，95% CI：0.90~0.99）、胃肠道感染（aIRR=0.85，95% CI：0.79~0.91）及急诊 / 住院服务使用（aIRR=0.93，95% CI：0.91~0.96）呈负相关。
结论
胎儿期暴露于孕期 Tdap 疫苗接种，与幼儿期不良健康结局风险升高无关，支持孕期接种 Tdap 疫苗具有长期安全性。
正文
百日咳（又称 “咳咳”）是由百日咳博德特菌引起的高度传染性呼吸道感染，低龄婴儿发生严重并发症与死亡的风险最高。
孕妇孕期接种破伤风、白喉、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap），可诱导母体产生抗体并经胎盘传递给胎儿，为婴儿出生后最初数月提供针对百日咳的被动免疫。该保护策略效果显著，对＜2 月龄婴儿的疫苗保护效力约为 78%~93%。
英国自 2012 年、美国自 2013 年起推荐每次妊娠均接种 Tdap；加拿大等国随后采纳类似建议（2018 年 2 月）。
越来越多证据显示，孕期接种 Tdap 不会增加母体严重不良事件，也与早产、死胎、小于胎龄儿等重要胎儿 / 新生儿不良结局无关。但关于
孕期接种 Tdap 后儿童远期健康结局的证据仍有限，很少有研究随访超过 18 月龄。由于疫苗安全性顾虑会影响孕期接种决策，亟需更多关于母源性接种对儿童
长期安全性的证据。
本研究目的：评估孕期 Tdap 接种与儿童出生后前 6 年健康结局的关联。
方法
研究设计、数据来源与研究人群
本研究为加拿大安大略省居民所生婴儿的
基于人群回顾性队列研究，研究时段为 2012 年 4 月 1 日 —2017 年 3 月 31 日。尽管本研究所有活产均发生在加拿大 2018 年正式推荐孕期 Tdap 接种之前，部分医护人员已依据国际指南或既往加拿大建议（对未接种成人加强剂或百日咳暴发期孕妇提供 Tdap）提前实施。
研究使用多个卫生管理数据库，通过唯一编码标识符关联，并在 ICES（安大略省非营利性科研机构）分析。
通过 MOMBABY 数据库匹配母婴对，该库将产妇住院分娩记录与加拿大卫生信息研究院（CIHI）出院摘要数据库中的新生儿记录关联，包含母婴特征及最多 25 项 ICD‑10‑CA 诊断编码。利用产妇住院记录诊断编码确定既往基础疾病与产科并发症。
同时关联以下数据库：
- 注册人员数据库：医保资格、居住地区、社区收入水平
- 安大略省健康保险计划（OHIP）数据库：医师计费信息（含 Tdap 接种、产前保健、门诊就诊）
- 安大略省哮喘数据集：儿童哮喘与产妇既往哮喘
- 安大略省肿瘤登记处：儿童肿瘤确诊
婴儿随访至 2018 年 3 月 31 日，随访时长最短 1 年、最长 6 年。随访自出生日开始，至儿童失去安大略医保资格（迁出 / 死亡）或研究结束为止。
排除标准：
- 孕期未持续享有安大略医保
- 产妇＜12 岁或＞50 岁
- 新生儿缺失胎龄信息
- 当日死亡新生儿
- 出生 60 天内无医保登记记录（无法追踪结局）
暴露与结局定义
暴露定义：产妇末次月经后 14 天至新生儿出生前 1 天接种 Tdap。末次月经日期由出生日期减去胎龄推算。Tdap 接种通过 OHIP 专属计费代码 G847 识别。安大略省百日咳疫苗几乎均由医师诊所接种，约 94% 医师向全民医保提交计费。
预设 3 类儿童发病结局：
- 免疫相关结局：感染（上 / 下呼吸道感染、胃肠道感染、中耳炎）、哮喘（理论上孕期暴露可能影响子代远期免疫）
- 非免疫相关结局：感觉障碍（听力 / 视力损失）、肿瘤（既往孕期暴露研究常用通用安全结局）
- 非特异性结局：急诊与住院医疗服务使用（更全面评估潜在不良事件）
通过 ICD‑10‑CA 编码在 CIHI 出院摘要与国家门诊护理报告系统中判定大部分结局。为避免同一感染重复计数，规定 1 天内相同诊断的急诊 / 住院计为 1 次感染，间隔＞1 天分次计数。
哮喘仅对随访≥3 年儿童判定，采用安大略省哮喘数据集验证算法（儿童灵敏度 81%~91%，特异度 83%~90%）。
肿瘤通过安大略省肿瘤登记处确诊。
加入全因伤害作为阴性对照结局，以排查残余混杂。
统计分析
缺失协变量比例低（0.6%），采用完全病例分析。用频数描述人群特征，标准化差异评估组间基线均衡性，| 标准化差异 |＜0.10 提示均衡良好。
为控制混杂，按倾向得分 1:5 匹配（无放回、贪婪算法、卡钳宽度 0.2 倍标准差）。倾向得分模型纳入：产妇年龄、产次、分娩年份、农村居住、社区收入五分位、地区、既往基础病、产科并发症、多胎、婴儿性别、产前保健充分度。
结局率以每 1000 人・年表示，按接种状态分层。
- 感染、医疗服务使用、全因伤害（重复发生）：Poisson 回归计算发病比（IRR）及 95% CI
- 哮喘、肿瘤、感觉障碍（首发事件）：Cox 回归计算风险比（HR）及 95% CI；通过对数‑对数生存曲线、Schoenfeld 残差、交互作用检验验证比例风险假设成立
敏感性分析：
- 扩展暴露定义，纳入孕期通用疫苗代码（排除流感季代码以避免误判流感疫苗）
- 额外校正产妇孕前 6 个月门诊次数、孕前 2 年非产科住院次数，控制就医行为
- 限制队列纳入生后 1 年内至少 2 次儿保 / 常规疫苗接种的婴儿，控制儿童就医
伦理批准
本研究获东安大略儿童医院伦理委员会、渥太华健康科学网络伦理委员会及 ICES 隐私办公室批准。
结果
共识别 659 821 对母婴，排除 34 178 对（5.2%），主要因孕期无连续医保（n=19 714，3.0%）与儿童缺失随访记录（n=9 230，1.4%）。剩余 625 643 对中，
12 045 例（1.9%）孕期接种 Tdap，按倾向得分匹配 60 225 例未接种儿童。哮喘分析仅纳入随访≥3 年者：4 256 例暴露 vs 21 280 例未暴露。
未匹配队列中，接种组母亲更可能≥25 岁、产前保健充分、初产；匹配后所有基线协变量均均衡（标准化差异＜0.10）。
未匹配队列中，两组哮喘粗发生率相近；接种组婴儿呼吸道感染、胃肠道感染、中耳炎及急诊 / 住院使用率更低。
匹配队列校正后显示：
- 上呼吸道感染：aIRR=0.94（95% CI：0.90~0.99）
- 胃肠道感染：aIRR=0.85（95% CI：0.79~0.91）
- 急诊 / 住院服务使用：aIRR=0.93（95% CI：0.91~0.96）
- 肿瘤：aHR=1.36（95% CI：0.76~2.44）
- 阴性对照全因伤害：aHR=0.99（95% CI：0.95~1.03）
敏感性分析（扩展暴露定义、校正就医行为、限制儿保人群）对效应值影响极小，不改变主要结论。
讨论
本项大样本人群回顾性队列研究显示：母亲孕期接种 Tdap，其子代幼儿期未出现不良健康结局风险升高。具体而言，Tdap 与哮喘、中耳炎、肿瘤、感觉障碍均无关联；反而上呼吸道感染、胃肠道感染及急诊 / 住院使用率显著降低，降幅 6%~15%。
迄今孕期 Tdap 安全性研究多聚焦产科与新生儿结局，一致显示不增加早产、小于胎龄儿风险。3 项研究报告接种组绒毛膜羊膜炎风险略增，但未伴随早产等继发不良结局。少数远期结局研究多限于 12~18 月龄，未发现生长发育迟缓、6 个月内死亡 / 住院、1 岁内复杂慢性病（含肿瘤）增加。2 项长期随访研究显示：孕期 Tdap 与儿童 6.5 岁孤独症、注意缺陷多动障碍（ADHD）均无关。
孕期流感疫苗子代远期健康研究中，2 项观察到呼吸道感染、全因住院、胃肠道感染风险降低；个别报道哮喘、败血症、干燥综合征、孤独症风险升高，但校正多重比较后均无统计学意义。
本研究观察到呼吸道、胃肠道感染风险小幅下降，可能与 “健康疫苗接种者效应” 有关：接种疫苗的母亲更可能采取纯母乳喂养、按时接种轮状病毒疫苗等健康行为。敏感性分析限制儿保充分人群后，关联仍显著且仅轻微减弱，提示并非单纯由就医行为驱动。
优势与局限
优势：
- 大样本人群、全省联网数据、随访最长 6 年
- 失访率低、缺失数据少
- 倾向得分匹配有效均衡基线
- 阴性对照（全因伤害）结果稳定
局限：
- 无法完全排除残余混杂
- 暴露 / 结局可能存在非差异性误分类（但疫苗代码特异度高，影响有限）
- 对肿瘤等极罕见结局统计效能不足，需更大样本验证
结论
胎儿期暴露于孕期 Tdap 疫苗，与儿童 6 岁内感染、哮喘、肿瘤、感觉障碍及急诊 / 住院服务使用风险升高无关，支持孕期接种 Tdap 具有长期安全性。未来需更大样本研究验证罕见结局，并建立全球统一的母源性免疫儿童远期健康监测核心结局集，提升研究可比性。
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