成人呼吸道合胞病毒感染后1年心血管事件

人们日益认识到，呼吸道合胞病毒（RSV）感染与老年人（≥45 岁）的显著发病率和死亡率相关，尤其是在那些患有慢性基础疾病的老年人中。 ^1,2 在这些脆弱人群中，RSV 感染可导致严重的后果，包括肺炎、住院和死亡，其总体疾病负担与季节性流感相当。 ^3,4

除了已充分记录的呼吸系统后遗症外，现有证据表明，急性呼吸道感染是心血管疾病（CVD）的重要危险因素，尽管这种危险是短暂的。例如，流感感染一直与短期内心肌梗死和中风风险增加相关。^5,6同样，越来越多的证据表明，呼吸道合胞病毒（RSV）感染也可能是成人急性 CVD 的重要诱因。 ^7,8

尽管有这些证据，但关于呼吸道合胞病毒（RSV）感染后各种特定心血管疾病（CVD）的长期临床影响的全面数据仍然匮乏。现有研究主要报告了急性期（例如，感染后 7-30 天内）的情况，而关于长期影响的报告则非常少。一项法国研究比较了在急诊科就诊的 RSV 感染患者和流感感染患者发生 CVD 的风险，发现 1 年内两者无显著差异。 ⁹ 一项意大利研究对 RSV 住院患者进行了 1 年的随访，报告全因死亡率为 29.6%，44.4%的患者因任何原因再次入院，8.2%的患者发生卒中，3.3%的患者发生急性心肌梗死。 ¹⁰

我们对呼吸道合胞病毒（RSV）感染对心血管系统的全部影响仍存在诸多认知空白。目前的大部分文献都侧重于相对风险估计，虽然这对于揭示关联性至关重要，但却无法全面反映其临床负担。描述 RSV 感染成人心脏事件负担的研究往往存在方法学上的局限性，阻碍了我们对感染归因风险和长期心血管结局的全面理解。例如，一些研究采用横断面设计，仅关注 RSV 相关住院期间心脏事件的发生率，或者缺乏未感染的对照组。一个值得注意的例子是近期一项横断面研究，该研究使用了美国 RSV 住院监测网络的数据，发现 22.4%的 50 岁及以上 RSV 感染住院成人发生了急性心脏事件，其中最常见的是急性心力衰竭。 ¹¹ 作者自身也指出了该研究的关键局限性，包括由于横断面研究设计和缺乏对照组，无法将观察到的急性心脏事件与 RSV 感染联系起来。

绝对风险差值直接量化了特定人群和时间段内与某种暴露相关的额外事件数量，这对于临床决策和公共卫生政策指导至关重要。随着近期三种新的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗获准用于老年人群，了解 RSV 感染相关心血管疾病负担的精确程度变得更加重要。 ^12,13 这些数据对于准确模拟疫苗接种计划在降低心血管疾病发病率方面的潜在影响以及全面了解这些新疫苗的成本效益至关重要。

本研究旨在全面量化丹麦成年人在感染呼吸道合胞病毒（RSV）后一年内发生一系列特定心血管疾病（CVD）事件的绝对超额风险。我们还试图将这些绝对超额风险与流感感染、髋部骨折和非脓毒症性尿路感染后的超额风险进行比较。

这项基于全国登记数据的匹配队列研究利用了丹麦全面且可链接的国家健康登记系统。分析工作是丹麦国家血清研究所 (SSI) 为丹麦卫生部提供咨询服务的一部分，作为一项监测活动。SSI 的宗旨是根据《丹麦健康法》第 222 条监测和控制疾病传播。根据丹麦法律，SSI 开展的全国性监测活动无需获得伦理委员会的批准和书面知情同意。本研究遵循了加强流行病学观察性研究报告 ( STROBE ) 指南。

丹麦的全民公共医疗保健体系以及所有居民使用的唯一个人识别号码，使得跨各种人口统计特征和健康登记的个体层面数据能够准确关联。 ¹⁴ 自 1968 年以来，丹麦公民登记系统每日更新所有丹麦居民的生命状态（死亡、移居）、居住地和人口统计信息，¹⁵ 从而构建了一个涵盖 2019 年 1 月 1 日所有 45 岁及以上人群的全国性队列。实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）和流感检测结果（均基于聚合酶链式反应[PCR]）来自丹麦微生物数据库，该数据库是一个于 2010 年建立的国家级数据库，包含丹麦所有临床微生物科室的所有微生物检测结果数据。 ¹⁶ 合并症和研究结果数据来源于丹麦国家患者登记系统，该系统包含所有医院就诊记录（住院、门诊和急诊），诊断均按照国际疾病分类第十版 （ ICD-10 ）进行编码 ^。17

我们筛选出所有在 2019 年 1 月 1 日时年龄在 45 岁及以上的成年人，这些成年人在 2019 年 1 月 1 日之前的五年内居住在丹麦，并且在研究期间（2019 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 31 日）丹麦微生物数据库中记录了首次经实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）PCR 检测阳性结果。在 2019 年 1 月 1 日之前的五年内有 RSV 检测阳性记录的个体被排除在外。研究期间个体可能发生的任何后续 RSV 感染均未纳入研究。在 RSV 检测呈阳性的日期，将感染 RSV 的个体与此前未检测出阳性结果的个体按 1:1 的比例进行匹配，匹配采用不放回的精确匹配方法，匹配标准包括性别、年龄（5 岁间隔）以及在指标日期是否存在以下合并症：哮喘、自身免疫性疾病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病、糖尿病、肾脏疾病、癌症、风湿性疾病或炎症性疾病、其他固有免疫性疾病或免疫缺陷，以及器官或干细胞移植。匹配对中个体的指标日期为感染个体首次 RSV 检测呈阳性的日期。如果匹配为未感染的个体在其指定的指标日期之后 RSV 检测呈阳性，则该匹配对的随访数据在该日期被截尾。新感染的个体可以在该日期重新加入研究，成为新的匹配对成员，前提是能够成功匹配到另一位未感染的个体。

主要暴露组由实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）感染者组成。主要未暴露组由与其匹配的、在指标日期之前或当日未确诊 RSV 感染的个体组成。RSV 住院定义为入院前 14 天至入院当日（含当日）期间，因实验室确诊 RSV 感染而住院。为了提供临床背景，我们还使用了另外 3 个比较组，这些比较组包括首次实验室确诊甲型/乙型流感（丹麦微生物数据库 PCR 检测阳性）、新发髋部骨折以及新发非脓毒症性尿路感染的个体。这些事件为 RSV 与其他诱因（例如严重创伤和严重细菌感染）相比的心血管风险提供了基准。对于这 3 个结局，允许存在研究开始前的既往史，但研究期间发生的任何其他事件均不纳入考虑。为了将 RSV 感染者与来自这 3 个比较组的对照者进行比较，我们采用 1:1 精确匹配法，按年龄和性别进行匹配，并按倾向评分匹配法，按上述所有合并症进行匹配，同时不允许自身匹配。对于其他比较组中的对照者，我们以流感检测阳性日期或髋部骨折或非脓毒症性尿路感染的入院日期作为索引日期。

结局指标通过丹麦国家患者登记系统中记录的 ICD-10 出院诊断（主要或次要诊断，A 或 B）进行识别，这些诊断来自任何持续至少 24 小时的医院就诊记录（住院、门诊或急诊就诊）。就诊起始日期被视为事件发生时间。我们纳入了以下心血管疾病亚组：缺血性心脏病、卒中、静脉血栓栓塞、心力衰竭、心律失常和炎症性心脏病（心肌炎）。我们使用了以下复合指标：主要不良心血管事件（MACE），由缺血性心脏病、卒中和心力衰竭组成；以及任何心血管事件，由 MACE、静脉血栓栓塞、心律失常和炎症性心脏病组成。具体的 ICD-10 编码见补充材料 1 中的电子表格 1。如果个体经历了不同的事件，则可能被归入多个特定的结局类别。若入院日期早于检测日期，且在住院期间检测结果呈阳性，则不将住院病例归因于呼吸道合胞病毒（RSV）。若入院日期早于检测日期，包括当日入院，则将检测结果呈阳性后的住院病例计入 RSV 感染患者的结局。在对单一结局进行分析时，除研究结局外的其他结局不会导致随访数据缺失。

基线合并症信息提取自国家登记系统。年龄以索引日期为准。性别信息来自公民登记系统。既往合并症的识别基于索引日期前五年内丹麦国家患者登记系统中记录的相关 ICD-10 出院诊断代码。合并症的详细定义和 ICD-10 代码见补充材料 1 中的电子表格 1。

使用计数和百分比对 RSV 感染者和匹配的未感染者的基线特征进行汇总（分类变量）。精确匹配确保了感染者和未感染者在纳入的协变量上完全平衡。

配对样本在指标日期后随访 365 天。如果出现以下情况，则配对样本将被截尾：（1）对照个体 RSV 实验室检测呈阳性；（2）研究期于 2024 年 12 月 31 日结束；或（3）死亡或移居国外。

在随访期间，我们估算了指标日期后 365 天内每种心血管疾病结局的累积发病率。累积发病率采用 Aalen-Johansen 估计器进行估算，该估计器考虑了死亡的竞争风险。使用暴露组和非暴露组的累积发病率，计算了 30 天和 365 天时的相对风险和绝对风险差（以百分点表示），并使用 delta 方法构建了 95%置信区间。如果 95%置信区间不包含 0（风险差）或 1（风险比），则认为估计值具有统计学意义。

主要分析比较了 RSV 感染者与未感染者的匹配对照组的结局。次要分析采用心血管事件复合终点，对 RSV 感染者与患有流感、髋部骨折和尿路感染的对照组进行了类似的比较。在 RSV 感染与未感染的比较中，髋部骨折也被用作阴性对照终点。

为探究疾病负担的异质性，我们对原发性呼吸道合胞病毒（RSV）感染与未感染进行了预先设定的亚组分析。这些亚组按年龄、性别、日历时期以及基线日期是否存在既往心血管疾病、糖尿病或免疫功能低下进行划分。数据管理和统计分析使用 R 4.1.1 版本（R 统计计算基金会）及其 MatchIt 和 survival 程序包完成。

研究队列由 2,622,667 名在丹麦居住至少 5 年且在研究开始时年龄在 45 岁及以上的个体组成。在研究队列中，8,825 人首次记录到实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）感染，其中 8,747 人（99.1%）成功与 8,747 名未感染者进行 1:1 匹配，最终纳入 17,494 名参与者（平均年龄[标准差]为 71.8[12.0]岁；57.6%为女性，42.4%为男性）（见补充材料 1 中的 eFigure 1）。RSV 感染随时间变化的分布显示，2020 至 2021 年冬季 RSV 感染事件有所减少，之后出现反弹，且 RSV 流行季开始时间提前（ 见补充材料 1 中的 eFigure 2）。

在匹配队列中，41 人（0.5%）从未感染转为呼吸道合胞病毒（RSV）感染，相当于每 10 万人日发生 1.4 例事件。匹配后，RSV 感染组和未感染组的基线特征均衡良好（ 见表 ）。值得注意的是，11.5%（n = 2008）的个体在基线时有心血管疾病史。其他常见合并症包括慢性呼吸系统疾病（n = 2880 [16.5%]）、癌症病史（n = 3382 [19.3%]）和糖尿病（n = 1480 [8.5%]）。共有 6045 名 RSV 感染者（69.1%）住院治疗。在未感染者中，1415 人（16.2%）在指标日期前 14 天或包含指标日期的 14 天内有就医记录。

在 365 天的随访期内，RSV 感染者发生任何心血管事件和主要不良心血管事件（MACE）的累积发生率均高于未感染者（ 图 1 ； 补充材料 1 中的 eTable 2）。RSV 感染者和未感染者分别发生了 665 例和 257 例任何心血管事件。这些增加相当于 30 天风险差异分别为 3.82 个百分点（95% CI，3.37-4.26 个百分点）和 1.64 个百分点（95% CI，1.33-1.95 个百分点）（ 图 2 ）。在 365 天的随访期内，我们观察到风险差异进一步增加，分别为 4.69 个百分点（95% CI，4.02-5.36 个百分点）和 2.37 个百分点（95% CI，1.86-2.88 个百分点）。感染 RSV 与第 30 天和第 365 天所有单一结局的风险差异增加有关，但炎症性心脏病除外（30 天：风险差异，0 个百分点 [95% CI，-0.04 至 0.05]；365 天：风险差异，0.01 个百分点 [95% CI，-0.06 至 0.09 个百分点]）。在第 30 天（心律失常：2.53 个百分点[95% CI，2.19-2.88 个百分点]；心力衰竭：1.12 个百分点[95% CI，0.87-1.38 个百分点]）和第 365 天（心律失常：2.81 个百分点[95% CI，2.30-3.32 个百分点]；心力衰竭：1.33 个百分点[95% CI，0.96-1.71 个百分点]），心律失常和心力衰竭均与最大的风险差异相关。相应的相对风险见补充材料 1 中的 eFigure 3。

图 1. 呼吸道合胞病毒（RSV）感染者和非感染者发生任何心血管事件和主要不良心血管事件（MACE）的累积发生率

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图 2. 呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染者与未感染者在 30 天和 1 年时发生任何心血管事件的风险差异 (RD)

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MACE 表示主要不良心血管事件；NA 表示由于事件数量少而不适用。

在住院患者中，365 天内发生任何心血管事件的风险差异为 6.61 个百分点（95% CI，5.70-7.52 个百分点），发生主要不良心血管事件（MACE）的风险差异为 3.34 个百分点（95% CI，2.65-4.03 个百分点）。未住院患者发生任何心血管事件或 MACE 的风险均未增加（ 图 3 ）。

图 3. 1 年时呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染者与非感染者心血管事件亚组风险差异 (RD)

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MACE 表示主要不良心血管事件；NA 表示由于事件数量少而不适用。

我们观察到，在预先设定的亚组中，365 天风险差异在各种心血管事件和主要不良心血管事件（MACE）方面均存在异质性（ 图 3 ）。年龄与最高的异质性相关。45 至 54 岁患者发生各种心血管事件的 365 天风险差异为 0.91 个百分点（95% CI，0.07-1.75 个百分点），而 85 至 94 岁患者发生各种心血管事件的 365 天风险差异为 7.93 个百分点（95% CI，5.34-10.53 个百分点）。既往心血管疾病（任何心血管事件：365 天风险差为 11.95 个百分点[95% CI，8.80-15.10 个百分点]；糖尿病：365 天风险差为 7.50 个百分点[95% CI，4.53-10.47 个百分点]）与整个随访期间呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起的心血管事件负担最重相关。相比之下，无任何既往合并症的个体相应的风险差为 3.14 个百分点（95% CI，2.58-3.71 个百分点）。不同日历时期和性别之间的风险差异较小。

共有 8823 例经实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）感染者与 8823 例经实验室确诊的流感感染者按 1:1 比例进行匹配。比较这两组人群，我们观察到在整个随访期间，任何心血管事件和主要不良心血管事件（MACE）的累积发生率均无显著差异（ 图 4 ； 补充材料 1 中的 eTable 3）。第 30 天，任何心血管事件风险差异为-0.36 个百分点（95% CI，-0.97 至 0.24 个百分点），第 365 天，该差异为-0.42 个百分点（95% CI，-1.23 至 0.39 个百分点）。

图 4. 呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染者和流感感染者发生任何心血管事件和主要不良心血管事件 (MACE) 的累积发生率

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在 8422 对匹配的呼吸道合胞病毒（RSV）感染者和髋部骨折患者中，我们观察到在随访的前 180 天内，两组患者发生任何心血管事件和主要不良心血管事件（MACE）的累积发生率存在差异（见补充材料 1 中的 eFigure 4 和 eTable 4）。这些差异在急性期最为显著，30 天时，两组患者发生任何心血管事件和 MACE 的风险差异分别为-1.97 个百分点（95% CI，-2.65 至-1.28 个百分点）和-1.09 个百分点（95% CI，-1.5 至-0.61 个百分点）。365 天时，这些差异有所减弱，两组患者发生任何心血管事件和 MACE 的风险差异分别为-0.98 个百分点（95% CI，-1.84 至-0.13 个百分点）和-0.62 个百分点（95% CI，-1.27 至 0.03 个百分点）。

我们比较了 8825 例呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染患者与匹配的无脓毒症尿路感染患者，观察到随访期间任何心血管事件和主要不良心血管事件 (MACE) 的累积发生率存在差异（见补充材料 1 中的 eFigure 5 和 eTable 5）。第 30 天，任何心血管事件和 MACE 的风险差异分别为 -1.39 个百分点（95% CI，-2.04 至 -0.75 个百分点）和 -0.81 个百分点（95% CI，-1.26 至 -0.37 个百分点）。第 365 天，我们观察到类似的风险差异，任何心血管事件和 MACE 的风险差异分别为 -1.80 个百分点（95% CI，-2.65 至 -0.96 个百分点）和 -1.02 个百分点（95% CI，-1.65 至 -0.39 个百分点）。以髋部骨折作为阴性对照结果，我们观察到与 RSV 感染无关联，30 天风险差为 0.02 个百分点（95% CI，-0.04 至 0.09 个百分点），365 天风险差为 0.14 个百分点（95% CI，-0.05 至 0.33 个百分点）。

这项针对丹麦成年人的全国性匹配队列研究，全面评估了实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）感染后一年内发生多种心血管事件的绝对风险。研究发现，RSV 感染与心血管事件绝对风险的显著增加相关，且这种增加具有统计学意义和临床意义，即使在急性期之后，其风险水平也与流感感染相当。在随访的第 365 天，RSV 感染者每 100 人中发生 4.69 例额外的心血管事件，高于未感染者。大部分额外风险在感染后的前 30 天内显现，但累积风险在随后的一年中持续增加。住院、高龄以及既往心血管疾病和糖尿病是风险增加的主要因素，但年轻个体和无合并症个体也会出现心血管事件，只是发生率较低。

鲜有研究评估呼吸道合胞病毒（RSV）感染的心血管负担。一项意大利队列研究纳入了 243 名住院的 RSV 感染老年患者，且无对照组。研究发现，这些患者 1 年内卒中（8.2%）和急性心肌梗死（3.3%）的发生率较高，全因死亡率为 29.6%。¹⁰ 尽管本研究中大多数感染病例（69.1%）也导致了住院治疗，且平均年龄与意大利研究相似（意大利研究为 72.7 岁，本研究为 71.8 岁），但我们的研究结果表明，RSV 感染患者的卒中和缺血性心脏病负担低于意大利住院人群（每 100 名 RSV 感染者与未感染者相比，卒中和缺血性心脏病的发生率分别增加 0.49 例和 0.36 例）。在美国一项纳入 6248 例呼吸道合胞病毒（RSV）感染住院患者的大型队列研究中（中位年龄[四分位间距]为 72.7 [63.0-82.3]岁），22.4%的患者发生了急性心脏事件，最常见的是心力衰竭（15.8%）。 ¹¹ 这一比例远高于我们在 30 天急性期内观察到的额外 1.12 例心力衰竭病例，这反映了不同国家成人住院和 RSV 检测阈值的差异 ¹⁸ ，以及心血管事件的编码方式和编码类型的差异，以及缺乏对照组。我们发现 RSV 感染和流感感染的 1 年心血管事件发生率相当，这与法国急诊科患者的观察结果一致。⁹ 在 3224 例患者中，流感感染患者与 RSV 感染患者在 1 年内发生不良心脏事件的几率没有显著差异（比值比为 1.36 [95% CI，0.72-2.57]）。 这一风险值得注意，因为一些研究报告称，与流感相比，RSV 相关的发病率和/或死亡率更高，但检测指征的差异可能是造成这一结果的一个因素。^4，19

研究发现，呼吸道合胞病毒（RSV）感染会造成显著且持续一年的心血管疾病负担，其程度与流感感染相当。这凸显了在老年人等易感人群中开展 RSV 疫苗接种计划对公共卫生产生重要影响的潜力。RSV 疫苗接种不仅可以减少呼吸道疾病，还能在减轻后续心血管疾病负担方面发挥关键作用。未来的研究应评估 RSV 疫苗接种对心血管结局的影响，并进一步探索这种长期风险背后的机制。

本研究的主要优势在于其基于全国登记数据的设计，利用了全面的丹麦健康数据，确保了样本量大、具有代表性，并实现了个体层面的关联。通过按年龄、性别和广泛的合并症进行 1:1 匹配，可以对暴露人群中呼吸道合胞病毒（RSV）感染相关的绝对超额风险进行稳健的估计。

这项研究也存在一些局限性。虽然全国范围的研究设计支持将研究结果推广到其他高收入国家，但我们具体的风险估计是基于丹麦同质化的人口结构和全民医疗保健体系，可能无法直接应用于人口结构更加复杂、医疗保健模式不同的国家。其他局限性包括可能存在未测量的混杂因素，例如生活方式因素或社会人口统计学因素，以及对照组中呼吸道合胞病毒（RSV）感染可能被低估。对照组中未被识别的感染病例可能会减弱风险差异。

这项全国性队列研究发现，老年人感染呼吸道合胞病毒（RSV）与一系列特定且严重的心血管事件的显著且持续一年的累积绝对风险增加相关。这些风险差异的程度与流感感染后观察到的风险差异相当，凸显了 RSV 感染带来的沉重且长期的心血管负担。这些发现强调了认识到 RSV 不仅是一种呼吸道病原体，而且是成人心血管疾病发病的重要危险因素的重要性。这项研究应促使临床医生提高对 RSV 感染后心血管并发症的警惕性，并强化了在老年人群中采取预防措施（尤其是接种疫苗）以减轻这种负担的公共卫生理由。