制定世卫组织免疫政策和战略指导：第二部分

应避免使用预印本作为政策基础，目的是依靠同行评审科学期刊上发表的证据。然而，在特殊情况下，如新冠肺炎疫情，预印本已被证明是一个重要的信息来源，快速访问新兴数据至关重要。及时建议的需求必须与基于初步的、未经同行评审的数据引入偏见的风险相平衡。任何基于预印本数据的临时建议将在获得更可靠的证据时重新审查（参见制定快速建议和应急指南）。

4.2.3未公布的数据

支持SAGE建议的所有证据都必须公开。有时，为了确保及时公布建议，将使用尚未公开的修订数据。这种情况可能包括疫苗制造商向世卫组织提供未公布的数据，例如在监管评估文件中提供的数据。对于任何未公布的数据，必须提供足够的方法信息，以便有意义地评估证据确定性的信心。如果在发布相关建议时没有公开的信息来源（如同行评审出版物、预印本），世卫组织要求将这些数据作为在筹备SAGE会议时编制的公开背景文件的一部分发布。必须正确引用此类数据（如“出版中”出版物或引用主机网址）。如果相关数据不公开，SAGE将不会发布建议。

证据来源可能包括原始数据（已发表或未发表）和二手数据。应共同努力确定任何未发布但相关的数据，以便为SAGE的审议提供信息，并允许获取检索到的证据。

4.2.4系统审查

系统文献综述的详细方法概述可在《干预措施系统综述Cochrane手册》中找到(20) 或者开发NICE指南:手册(21)。进行仔细记录的、透明的和可重复的文献检索涉及五个阶段。首先，制定审查协议，规定审查的目标；PICO问题；研究纳入和排除标准；搜索策略；数据收集；质量评估；和数据合成。接下来，进行系统的文献搜索，包括确定信息来源、制定搜索策略、管理参考文献和记录搜索过程。在此之后，研究选择步骤确定符合指定纳入标准的搜索结果；然后使用标准化数据提取工具提取纳入研究的研究特征和结果数据。最后，如果合适的话，可以通过荟萃分析（用于定量研究）或其他方法（用于定性或混合方法研究）来综合数据。

全面系统的文献综述通常由委托的独立第三方进行。有时，审查由工作组成员或世卫组织进行。

如果可行的话，可以将最近的相关高质量系统审查作为SAGE政策的基础，而不是委托重新进行系统审查。SYSVAC 21项目的启动旨在指导政策制定者进行疫苗相关的系统评价并协助其质量评估（参见资源） (22， 23)。如果有高质量但过时的系统综述，可以更新以反映新的出版物。

对已完成的系统性文献综述（包括已有的文献综述）进行评估，以确保其完整性。应使用数据提取工具和相关论文列表提取和整合数据（包括获取手稿的全部内容）。

1 SYSVAC（Systematic Reviews on Vaccines）是由罗伯特·科赫研究所及其合作者建立的一个全球登记册，旨在促进检索系统性综述，以加强国家免疫规划和决策过程。

SAGE可能会要求世卫组织全球疫苗安全咨询委员会进行引入后的安全评估(24)。

4.2.5快速审查

根据范围的不同，进行系统审查所需的时间可能从几个月到一年不等。在需要及时建议的情况下（例如在PHEIC的背景下），委托新的系统审查可能不可行或不能很好地利用可用资源。虽然快速审查没有标准定义，但它们都简化或省略了旨在加快决策制定的系统审查的组成部分(25)。已经制定了初步指南，以支持进行快速审查，同时确保最低标准(26)。

4.2.6实时审查

“活的系统综述”是一种旨在不断更新综述的方法，在相关新证据可用时将其纳入。事实证明，在研究证据迅速涌现、当前证据不确定以及新研究可能改变政策或实践决策的领域，活的系统评价尤为重要(27)。

在新冠肺炎疫苗接种中使用了活体系统综述和活体证据综合，要求SAGE对新出现的疫苗及时提供建议(28)。

4.2.7数学建模

模型化的证据通常会为重要的战略或政策问题提供信息。因此，数学模型被用作支持SAGE建议的部分证据。为了保证这些模型的质量，可能需要世卫组织免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会（IVIR-AC）(29)。

IVIR咨询委员会是世卫组织的常设咨询委员会和主要咨询小组。该委员会对与疫苗和免疫相关的实施研究进行独立评估并提出建议，为公共卫生决策提供信息，包括SAGE讨论中提出的问题。

IVIR-AC在SAGE会议之前组织了两年一次的会议。可以要求在两年一次的会议之间进行特别审查，以支持SAGE或其他机构的紧急政策指导。特别审查可能不需要整个委员会的参与；他们可以由SAGE主席和另外两名成员领导，必要时由专题专家补充。

IVIR-AC通过评估建模方法的性质和适当性来审查和澄清数学建模提出的问题；帮助评估基本假设以及所使用的数据和模型参数；并审查决策模型输出的应用和解释。

为了让SAGE提出重要的政策问题，IVIR-AC鼓励使用多模型比较，而不是只依赖一个群体的模型证据。这样做的原因是:a）增加对模拟方法的理解和透明度；b）描述不同模型预测对输入、结构、假设和参数变化的稳健性，以评估其对政策建议的影响；和/或c）综合几个模型的结论，以便为政策建议提供信息(30)。IVIR-AC进一步协助SAGE解决实施研究问题，包括审查疫苗研究中的定量方法并提出建议。

虽然IVIR咨询委员会可能会审查已完成的模型及其输出结果，但更有效和高效地利用该委员会的方法是在建模开始之前和首次确定政策问题时进行咨询。如有必要，SAGE秘书处和IVIR-AC秘书处可联合建立一个SAGE工作组，即影响建模分组，将政策问题转化为建模问题；发布征求建议书；确定适合解决问题的模型；委托建模工作；并审查工作中的假设、输入和输出。

4.2.8疫苗市场数据

世卫组织倡议，获得疫苗的市场信息（MI4A）(31)，于2018年启动，旨在通过促进所有人获得安全、有效、优质和负担得起的疫苗，为实现可持续发展目标3.8（全民健康覆盖目标）做出贡献。MI4A是世卫组织确保基本药物供应的更广泛努力的一部分，并回应了世卫组织成员国和SAGE的具体要求，以解决疫苗市场信息缺口。MI4A评估和全球市场研究旨在了解全球疫苗需求、供应和定价的动态；并确定可负担性和短缺风险。由于SAGE的目标是在必要时在其建议中系统地说明这些问题，因此此类研究变得越来越重要。

4.3偏倚风险评估

系统文献综述中确定的研究应记录在汇总表中，并与纳入文献偏倚风险的方法学评估相关联。在对科学证据的质量进行评分时，这一过程可以更容易地比较和评估研究。

几个因素可能会使研究面临更高的偏倚风险（即系统误差），在确定证据质量时需要考虑这些因素。有多种工具可用于评估研究质量:对于SAGE，最好使用已建立的、广泛使用的工具，如下所示。

4.3.1随机对照试验的偏倚风险评估

当进行适当且规模足够大时，RCT研究设计出现偏差的风险最低。随机试验的修订Cochrane协作偏倚风险2（RoB 2）工具(32) 为评估任何类型的随机试验结果中的偏倚风险提供了一个框架。该工具分为五个领域，通过这五个领域可以将偏差引入结果。需要考虑随机对照试验中偏倚风险的五个领域是:

随机化过程产生的偏差
因偏离预期干预措施而产生的偏差
因缺失结果数据而产生偏差
衡量结果时的偏差
选择报告结果时的偏差。

信号问题充当在每个领域做出判断的算法。每个领域的可能结果是高风险、某些问题或低风险，从而得出总体判断。应评估每个特征以确定每个研究中的偏倚风险（使用数据提取工具和清单），然后记录在证据审查汇总表中。集群和交叉随机对照试验存在适应性；相关指导文件中提供了详细信息(33)。此外，在RoB 2工具实施后，可以在Cochrane指南中找到针对该工具用户的学习和建议(34)。

4.3.2观察性研究的偏倚风险评估

观察性研究特别容易受到选择偏差和混杂的影响。由于不同类型的观察性研究具有不同的偏倚风险，因此对不同研究类型的偏倚评估进行标准化更具挑战性。

非随机干预研究中的偏倚风险（ROBINS-I）工具用于评估比较两种或多种干预措施的健康影响的非随机干预研究（NRSIs）结果中的偏倚风险(35)。

可以使用ROBINS-I工具评估的NRSI类型是估计干预措施有效性（危害或益处）的定量研究，它不使用随机化将参与者分配到对照组。这包括在通常的治疗决策或人们的选择过程中发生分配的研究。这些通常被称为“观察性”研究，包括队列研究、病例对照研究、前后对照研究、间断时间序列研究和对照试验，在这些试验中，干预组的分配采用了一种不完全随机的方法（有时称为“半随机”研究）(36)。

ROBINS-I工具涵盖七个领域，通过这些领域可以将偏倚引入NRSI。前两个领域在要比较的干预措施开始之前解决问题(“基线”)；第三个领域涉及干预措施本身的分类。其他四个领域解决干预开始后的问题。

对RoB 2工具的信号问题的回答提供了关于偏倚风险的域级判断的基础。每个领域偏差风险的可能结果是低风险、中等风险、严重风险、严重风险和无信息；这些也是偏见判断总体风险的类别。更多详情可在相关指导文件中找到(37)。

4.3.3系统综述和荟萃分析的偏倚风险评估

系统综述和荟萃分析是评估跨研究效果的有用工具。它们的有效性取决于文献检索的完整性；对学习质量的全面评估；跨研究组合数据的适当性；以及所考虑的结果的相关性。在评估现有系统综述的质量时，除了个别研究的设计和方法的质量外，还应特别注意搜索方法、异质性和纳入/排除标准(特别是对于观察性研究)。如果其中任何一个有问题，应该谨慎地看待系统评价的结果。一些审查没有考虑可能与疫苗效力和安全性评估相关的所有数据(如观察性研究、疫情调查、监测报告等)。)。系统综述和荟萃分析(包括医疗干预的随机或非随机研究，或两者兼有)的关键评价工具包括系统综述中的偏倚风险(ROBIS)工具(38) 以及AMSTAR 2(一项测量评估系统评价的工具)工具(39)。

ROBIS

ROBIS分三个阶段完成:阶段1:评估相关性(可选)；阶段2:确定评审过程中的关注点；阶段3:判断偏倚风险。第二阶段涵盖了四个领域，通过这四个领域可以将偏倚引入系统评价:

研究资格标准
确定和选择研究
数据收集和研究评估
综合和调查结果

信号问题有助于判断评审流程(第2阶段)和审查中偏倚的总体风险(第3阶段)。

AMSTAR 2

修订后的文书(AMSTAR 2)保留了16个域；其中七项被认为是关键的:

审查开始前登记的方案(项目2)
文献搜索的充分性(项目4)
排除个别研究的理由(项目7)
审查中包含的个别研究的偏差风险(项目9)
荟萃分析方法的适当性(项目11)
解释审查结果时考虑偏见风险(项目13)
评估发表偏倚的存在和可能的影响(第15项)。

对审查结果信心的总体评级可分为高、中、低和极低。

4.4使用等级评定证据的确定性

建议、评估、发展和评价的分级(等级)(40) 评估证据的方法是多年来开发的许多框架中最突出的一个，用于评估一组证据的确定性(或质量)，以确定效果估计是否足以支持建议。

在证据合成的背景下，等级将证据的确定性定义为“一个人可以确信对效果或关联的估计是正确的程度”(41)。 等级已被世卫组织和许多其他国家和国际组织采用。2007年4月开始使用评分方法对支持世卫组织疫苗立场文件中关键建议的证据的确定性进行评级。

等级提供了一个评估质量的框架，鼓励透明度和对所做判断的明确说明。以公开的方式记录质量评估的过程允许其他人审查该过程并根据上下文提出建议。

使用带有正式评分的等级框架对关键建议背后的证据进行评级，以评估相关证据的质量。等级区分作为系统审查的一部分进行的质量评估和作为指南制定的一部分进行的质量评估。关于研究局限性、不精确性、不一致性、间接性和发表偏倚的信息对于决策者理解证据确定性的评估和效应大小的估计并建立信心是必要的。等级方法导致对证据主体确定性的评估为高、中、低或非常低。GRADE评定证据质量的方法始于研究设计（试验或观察性研究），然后提出可能降低证据质量的五个原因和可能提高确定性的三个原因(41)。在此基础上，专家组（SAGE）根据证据的质量以及其他重要标准（参见从证据到决策表格） (图1)。

图1.对评估证据、展示总结结果和提出循证建议的流程进行分级*

*改编自年级手册https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html，基于2009年爱丁堡年级会议。

证据等级确定性评估

只能将主要数据源输入等级表。已发表和未发表的研究都可能包括在内，只要它们正在出版、预印本或可以公开获取。基于研究设计，研究在初始阶段进入评分系统。最初，所有随机对照试验都进入第4级——即证据确定性的最高级别；非随机研究通常进入2级，即证据确定性低。然而，在等级评估中使用ROBINS-I可以更好地比较随机对照试验和非随机研究的证据，因为它们被置于一个共同的偏差风险指标上(42)。 因此，在初始等级评估中，非随机试验证据的确定性可以被判定为高。

表1和表2概述证据首次进入框架后的降级和升级标准。证据的每一次降级或升级都需要在等级汇总表中进行简洁的脚注和证明。简短的相关描述提供了关于如何将等级应用于疫苗和接种领域的具体说明。更详细的信息还可以在以下年级系列出版物中找到临床流行病学杂志(43)。

表1.用于降低证据可信度的标准*

局限性:对于研究中严重或非常严重的方法限制，质量评级可能会降低1或2级。这些限制的例子包括:不适当的随机化；缺乏隐蔽性；违反意向治疗原则；盲眼不充分；对随访造成重大损失；为了利益而提前停止。

不一致:如果研究之间的效果不相似和不均匀，并且如果不一致严重或非常严重，则质量评级可能会降低1或2级。

间接:如果间接性存在严重或非常严重的问题，质量评级可能会降低1或2级。间接性的例子可以包括:使用代理端点；免疫原性与临床终点的使用；两种治疗之间的间接比较；对感兴趣的人群进行概化的潜在问题；和测试误差。这表明，当评估临床保护时，如果有充分建立的标准保护相关性，免疫原性研究不会降级。

不精确:如果存在严重或非常严重的不准确性(即置信区间很宽或非常宽)，质量评级可能会降低1或2级。在可能的情况下，应使用95%置信区间的合并相对风险(RRs)或优势比(ORs)(使用荟萃分析技术)来评估不精确性，而不是查看单个研究的95%置信区间。

报道偏差:如果发表偏倚(即未能报告研究)和选择性结果报告偏倚(即未能报告结果)很可能或非常可能出现，则质量评级可能会降低1或2级。

*Guyatt GH，Oxman AD，Sultan S，Glasziou P，Akl EA，Alonso-Coello P等成绩准则:9。提高证据的质量。临床流行病学杂志。2011;64:1311-6(44)。

表2.用于提升证据可信度的标准*

关联的巨大影响/强度:如果随机对照试验(RCT)或观察(包括监测)研究的证据表明疫苗有效性达到50%或更高(OR/RR ≥2或≤0.5^a)，则质量评级可提升1级(44) 没有明显的^b剩余混杂因素。

如果来自RCT或观察性研究的强有力证据表明疫苗有效率为80%或更高(或取决于结果，OR/RR ≥5或≤0.2)，且无主要残留混杂因素，则质量评级可提升2级。如果随机对照试验受到非常严重的方法学限制，那么就不应该为了获得较大效果而进行升级。

群体效应(群体水平的剂量反应梯度):如果有证据表明在人群水平存在剂量反应梯度，质量评级可能会提高，即:

如果有证据表明随着人口疫苗覆盖率的增加，疾病发病率的风险有所降低，则增加1级。随着疫苗覆盖面的增加，风险降低的证据包括在人群水平上的逆转证据(在规划失败导致疫苗覆盖面下降和随后疾病复发的情况下)，以及在不作为干预目标但受益于群体免疫的较年长或较年轻年龄组中风险降低的证据。
如果根据多年的有力证据，有证据表明随着许多不同环境中人口疫苗覆盖率的增加，人口风险大幅降低，和/或有证据表明在人口一级发生逆转(在方案失败导致疫苗覆盖率下降，随后疾病复发的情况下)，则增加2级^c。

减轻偏倚和混杂

主要混杂因素:^d .如果所有主要混杂因素都降低了证明的效果(或者如果没有观察到效果，则增加了效果)，则质量等级可以提高1级。

或者

高质量的研究设计:如果有良好的研究质量设计来控制病例和对照之间的混杂和选择偏倚，如基于人群的记录链接、自身对照病例系列或其他适当的设计，质量评级可能会提高1级。

如果不同环境、不同研究者和不同设计的研究之间存在一致性，质量评级可能会进一步提升1级。^e

* Guyatt GH，Oxman AD，Sultan S，Glasziou P，Akl EA，Alonso-Coello P等成绩准则:9。提高证据的质量。临床流行病学杂志。2011;64:1311–6(44)。

a这些阈值是指风险比率。当基线风险较低时(即低于20%)，优势比和风险比非常相似，应用这些标准是可行的。当基线风险较高(疫苗可预防疾病很少发生)且影响较大时，优势比在数量上可能远远大于风险比。在这种情况下，更高的优势比阈值可能是合适的。

b从正式等级框架中的“似是而非的”混杂因素变化而来。

c这两级的增加没有直接反映在当前的等级评定计划中，与等级工作组的合作将继续进一步优化这一过程。不过，职系工作小组承认，在某些情况下，其他考虑因素可能会导致适当的升级。这是SAGE确定的适用于升级的其他标准的一个示例。

d这一标准是从等级标准稍微修改而来的，等级标准规定所有“似是而非”的混杂因素都会降低效果。

e标准不包括在正式的等级框架中，仅适用于观察性研究。

确定性的评分应该清楚地显示在评分表中。对于确定性级别的降低，可能的评级包括“不严重”(不降级)、“严重”(降级1级)或“非常严重”(降级2级)。

例如，旨在评估疫苗效力的研究可能会因使用替代终点(如用于测量疫苗效力的免疫原性数据)而在“间接”标准下降级。

对于提升确定性级别，可能的评级包括“不适用”(不提升)、“有力证据”(提升1级)或“非常有力证据”(提升2级)。最终质量等级不能超过4或低于1。如果研究设计中存在与设计相称的主要限制，则升级标准不应适用。无论何时应用降级或升级，都需要一个脚注来解释评级变化的理由。

在某些情况下，研究可能不会降级，但脚注仍然应该用来突出潜在的问题。这提高了透明度，并向读者表明所有问题都已得到考虑。

当等级标准被应用时，研究不应该因为已经包含在他们的起始等级中的限制而被重复处罚。例如，进入评级系统的2级对照观察性研究不应被进一步降级，因为它不是随机的。另一方面，通过应用相关限制因素来降低质量不确定的被动监测数据的等级是合适的。

降级或升级一组证据的决定取决于个人判断。虽然两个人可能在证据审查期间就研究限制达成一致，但可能不清楚这种限制是否保证评级的改变。类似地，在多项研究的结果被认为不一致之前，它们的变化量是允许的，这可能是有争议的。这些例子说明了实践的主观性质，专家意见在解释和评估标准中的重要性，以及解释整个评估过程中使用的思维过程的必要性，以便明确一致和不一致的地方。

4.5证据到决策表

为了提高透明度和系统地考虑导致建议的预定义标准，SAGE使用基于DECIDE2决策框架的证据到决策表(45， 46)。

证据到决策表支持SAGE的关键政策建议；它们采用标准格式，如附件2。这些表格的一个特点是旨在提高决策的透明度。相关方可以遵循逻辑和过程，从而得出给定的结论、建议和/或指南。这一过程也促进了有益的对话和必要时重新评估证据的机会。

附件2中的证据决定表包含以下要素:背景信息和研究问题；要考虑的具体标准以及针对每个标准做出的相关判断；研究支持每个判断的证据；以及证明为每项标准做出的判断和决策的额外信息。表中列出的标准如下:

问题陈述；
选项的利弊，包括证据的确定性；
价值观和偏好；
资源使用；
公平；
可接受性；和
可行性。

表3提供了关于这些标准以及支持标准具体判断的证据的进一步信息。

证据-决策表通常不代表所有可用证据的综合汇编；相反，它们提供了关键数据和出版物的高级摘要。它们还包含对更全面的研究证据总结的参考(如背景文件或系统综述)。

2证据-决策表基于决策工作包5:传播证据的策略，为卫生系统和公共卫生干预措施的决策提供信息。参见:www.decide-collaboration.eu/evidence-decision-etd-framework

表3.证据到决策表:关于标准和相关证据的补充信息

标准	关于标准的附加信息	关于可为标准提供信息的证据的信息和实例
问题陈述	卫生保健决策需要确定如何最好地利用有限资源的优先顺序。在做出关于卫生系统或公共卫生的决策时，受决策影响的人数是一个重要的考虑因素，严重性、紧迫性和后果等问题以及该问题是否被视为优先事项也是如此(47)。一种疾病造成的问题的严重程度可以通过疫苗可预防的病例数量来了解。优先事项可以基于国际卫生目标，如《2030年免疫议程》中概述的目标(4)。	疫苗可预防疾病的全球监测数据，可通过免疫仪表板访问(48)。特定疾病终点的全球监测(49)。
选项的利弊，包括证据的确定性	SAGE及其工作组应考虑有关选项利弊的证据，以及证据的确定性。这些标准通常由系统收集和评估的疫苗功效、有效性、免疫原性和疫苗安全性数据提供信息。	对关键PICO问题的证据进行系统/快速审查和分级。
价值观和偏好	这些标准包括对特定健康结果重要性的评估，以及目标人群中重要性的确定性或可变性。此外，价值观和偏好是根据期望的效果超过不期望的效果的程度来判断的。对于免疫接种，这将包括对疫苗可预防的健康结果的确定性和重要性的看法(可变性)，以及对特定疫苗的潜在益处(有效性)和危害(安全性)的权衡。两者都应被引导并纳入决策过程。	定量或定性数据可被视为告知这一标准。通常，在出版或灰色文献中无法找到具有全球代表性的相关数据。如果资源可用，SAGE可能会要求收集数据，为该标准提供信息。否则，可以寻求专家的判断，并且必须清楚地确定。
资源使用	由于资源有限，SAGE还被要求就干预措施（例如新疫苗或新疫苗配方）与替代方案（例如不接种疫苗或其他疫苗）相比的资源影响提出建议。SAGE不仅考虑了疫苗的成本，还考虑了对卫生系统的资源影响（例如额外疫苗接种活动的人力资源需求）。此外，SAGE还考虑了一个选项的成本效益。	这一标准通常由建模数据提供信息（经济评估、成本效益和成本效益）。如果不可能进行全面评估，SAGE可以在一份定性方式。
公平	疫苗接种政策可能会增加公平或减少不公平。SAGE及其工作组被要求考虑干预可能如何影响公平。	定量或定性数据可被视为告知这一标准。如果资源可用，SAGE可能会要求收集数据以告知该标准。否则，可能会寻求专家判断，并且必须明确确定。
可接受性	SAGE应考虑关键利益相关者（通常是免疫管理者）和目标人群对选项的可接受性。一种选择的可接受性可能取决于为前面的一些标准提供的证据，如伤害的分布和时间、收益和成本、道德原则或司法后果。	定量或定性数据可被视为告知这一标准。如果资源可用，SAGE可能会要求收集数据以告知该标准。否则，可能会寻求专家判断，并且必须明确确定。
可行性	可行性会影响是否推荐疫苗相关干预措施的决定。可行性受到许多因素的影响，例如可用资源（例如足够的诊所或疫苗接种员）；方案考虑因素（例如，纳入现有疫苗接种计划的可能性）；干预措施的性质（如包装或冷链要求）；现有和必要的基础设施；和培训（如卫生工作者培训）。	定量或定性数据可被视为告知这一标准。如果资源可用，SAGE可能会要求收集数据以告知该标准。否则，可能会寻求专家判断，并且必须明确确定。

证据-决定表总结了利益和危害的后果、上述建议的建议和理由、实施考虑和研究优先事项的平衡。SAGE通常提供一到两个与主要政策问题相关的证据-决策表。可能还需要额外的表格。

根据决策过程，可修改该表格，以反映SAGE对某些标准的看法，并最终确定以反映世卫组织的建议。证据-决定表可以公开访问，并与政策建议一起发布。

4.6 SAGE良好实践声明

良好做法声明通常代表这样的情况:大量令人信服的三角证据（包括若干间接比较，通常由若干因果关联的证据组成）明确证明了建议行动的净效益。然后，这些类型的建议被标记为这样。

良好实践声明代表SAGE认为重要的建议，但不适合证据确定性的正式评级。当SAGE确信推荐的疫苗/干预措施的益处明显大于危害时，它们是一种实用的资源。

当证据可能是间接的、困难的或需要大量资源时，使用良好做法声明；收集支持建议的间接关联证据将是繁重且无益的；当造成伤害的可能性较低时。然而，缺乏资源或时间不足以成为支持制定良好实践声明的理由，而使用等级更为合适。SAGE的目标是谨慎使用良好实践声明，并在有正当理由的情况下对证据进行正式分级。

SAGE使用一组指导性问题来确定对良好实践声明的需求。

良好实践声明特有的指导问题:*

I）该消息真的有必要吗？^‡

ii）在考虑所有相关结果和潜在的下游后果后，将实施良好实践声明会产生巨大的净积极影响吗？

iii）收集和总结证据是否是对指导小组有限的时间和精力（机会成本很大）的不当使用？

iv）是否有详细记录的明确和清晰的理由将相关的间接证据联系起来？^§

*根据Guyattetal 2016版修改(50)。

‡原问题:就实际医疗实践而言，这一信息真的有必要吗？

§原问题:间接证据之间是否有详细记录的清晰明确的理由？

这四个问题的答案都应该是“是”。为了继续开发，对于所有建议来说，良好的实践声明应该是清晰的和可操作的。

良好实践声明将成为世卫组织推荐标准；然而，它不同于世卫组织采用正式等级的建议。通过对指导问题的回答进行全面记录，可以识别良好实践声明。这些将与具体的世卫组织疫苗立场文件一起作为支持文件发布。

SAGE将持续监控指导问题对其良好实践声明的适用性，并在将来必要时进行调整。

SAGE将适当考虑既不过度使用良好实践声明，也不轻视常识性政策声明。如果有关于特定建议的大量先前分级的证据可用，则可能没有必要对声明进行重新分级或将其标记为良好实践声明。

4.7 SAGE建议

4.7.1建议的强度

在由评分工作组开发的正式评分方法中，给出了推荐分数的强度（例如“强”对“有条件”（以前称为“弱”）(51)。在免疫政策方面，SAGE遵循这一方法，并为各国提供有力或有条件的建议。

当证据基础被判定为中等到高时，可能会发布强有力的建议。如果干预措施降低了危及生命情况下的死亡率，或者如果干预措施后的不良事件被认为是可接受的，也可以在证据确定性较低或非常低的情况下例外地发布强有力的建议(51)。

得分高的建议可能支持或反对某项干预措施。它们也可能受某种条件、环境、地理或人口的限制。

当证据基础被判定为低或非常低时，或者当干预措施的可取和不可取后果之间存在密切平衡时，可以发布有条件的建议。与强推荐一样，有条件推荐可能对某个条件、环境、地理或人口有所限制。

世卫组织保留因各种原因在某一阶段不提出建议的权利，如缺乏数据或数据质量太低；然而，未来将对情况进行重新评估。世卫组织还可能建议共享临床决策，即应与治疗医生讨论个体干预的适当性。

将在“从证据到决策”表中确定并解释世卫组织建议。已经制定了关于制定SAGE建议的标准化措辞（参见附件4）.

4.7.2标签外建议

最初的疫苗标签适应症将限于临床试验中测试的人群，其中有证据支持疫苗使用的安全性和有效性。疫苗进入市场后，应国家监管机构(NRA)的要求，可获得授权后数据，以持续监测安全性和有效性。此外，上市后研究可能支持将标签适应症扩展至不同人群或用于不同的给药时间表或给药途径。由公共卫生咨询机构进行的所有可用数据的评估和风险效益评估，可能会导致公共卫生建议与NRA授予的市场许可中疫苗产品标签所含的适应症不同。当疫苗被批准用于特定人群的特定适应症和特定时间表，而公共卫生咨询机构建议用于不同或扩展适应症和/或人群中不同目标群体和/或不同时间表时，可能会出现差异。这将导致所谓的“标签外”公共卫生用途(52)。

不同的上市许可意味着不同国家的疫苗标签可能不同。这通常是国家政策和NRA疫苗评估中使用的其他标准的结果。NRA对收益-风险平衡的评估将基于国家方法、标准和法律(52)。同样的证据可能导致标签显示在一个国家的特定群体中使用，而另一个国家的监管机构可能对证据和科学有不同的解释，并决定证据不足以批准同一疫苗在他们国家的相同群体中用于标签上的用途。

SAGE可能会在某些或所有国家发布标签外的建议。SAGE的标签外建议的重要性是双重的:该建议为NITAGs提供了全面的指导，以在超出使用适应症时考虑公共健康利益。SAGE可能会进一步设定优先级，并为NRA和制造商的标签扩展工作做出贡献。

任何含有标签外使用建议的指导文件在其导言中明确说明这一点；它还必须提供一份关于使用标签外建议的标准世卫组织免责声明，声明如下:

本出版物中包含的建议基于独立专家的建议，他们考虑了现有的最佳证据、风险收益分析和其他适当的因素。本出版物可能包括关于在剂型、剂量方案、人群或其他使用参数中使用医药产品以适应适应症的建议，这些建议未包括在批准的标签中。相关利益攸关方应熟悉适用的国家法律和道德要求。世卫组织不对任何用途的任何产品的采购、分销和/或管理承担任何责任。

由于SAGE政策建议无法对照所有国家的上市许可进行检查，因此它们可能在某些情况下与上市许可不符，而在其他情况下与上市许可一致。

4.7.3研究重点

除了关于公共卫生方案的政策和战略建议之外，SAGE通常根据工作组进行的证据审查提供信息，其任务是确定研究差距，并就研究优先事项向世卫组织提出建议，以确定未来研究议程的优先项目，并鼓励开展更多研究，特别是支持更多或更强的免疫接种政策。

4.7.4支持制定SAGE建议的标准，包括性别、公平和人权

根据本组织的核心原则，与人权有关的标准和原则指导着世卫组织建议的所有发展和制定(53)。与性别相关的障碍和性别不平等会阻止个人接种疫苗(54)。

性别平等主流化是评估任何计划行动，包括各级立法、政策或方案对妇女、男子、女孩和男孩的影响的过程(55)。它指的是将妇女和女孩、男子和男孩的关切和经历纳入政策和方案的设计、执行、监测和评价的战略，以便所有人都能平等受益，不平等现象不会永久存在。

将性别观点纳入《2030年议程》核心原则和战略优先事项的主流是至关重要的(56) 最终实现IA2030愿景:一个所有人、所有地方、所有年龄都能从疫苗中充分受益以促进健康和福祉的世界。因此，SAGE提供的任何战略或政策建议都是根据其对任何性别的个人的影响进行评估的。SAGE指南旨在促进性别平等，并确保每个人都有同样的权利

获得免疫服务并从中受益的机会。根据IA2030优先事项，SAGE在其审议中考虑的具体要素是公平覆盖任何性别的个人；理解和解决获得免疫服务的所有直接和间接障碍，包括与护理人员和卫生工作者性别有关的障碍，并增加妇女对各级决策的充分和平等参与。

未完待续

制定世卫组织免疫政策和战略指导：免疫问题战略咨询专家组（SAGE）为制定循证建议所采用的方法和过程

国际标准书号978-92-4-009072-9（电子版）

ISBN 978-92-4-009073-6（印刷版）

世界卫生组织2024年

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建议引用Development of WHO immunization policy and strategic guidance: methods and

processes applied by the Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) to developevidence-based recommendations. Geneva: World Health Organization; 2024. Licence: CC BY-NC-SA

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4制定世卫组织政策的方法建议

4.1政策和微观问题

4.2证据类型、检索和综合

4.2.1同行评审出版物

4.2.2预印本