清除丙肝患者的见解可能带来疫苗

通过研究自发清除丙型肝炎感染的个体，一组研究人员已经确定了一种疾病的可行疫苗靶点，这种疾病在全球范围内感染了7000万人，病例数量每年都在增加。

结果表明，感染丙型肝炎病毒的人中有四分之一清除了病毒影响而其余四分之三的人会发展成持续数年的慢性感染。血源性疾病——导致慢性间质性肝炎, 肝功能衰竭和肝癌——在注射毒品者中尤为普遍。

大约十年前开发的直接作用抗病毒药物有98%的有效性。但即便如此，丙肝病例数仍逐年增加，主要是因为早期感染难以发现，获得治疗的机会有限，而且即使治疗后仍会发生再次感染。

“这就是为什么现在人们对开发丙型肝炎疫苗有很大的兴趣，”兽医学院微生物学和免疫学助理教授、该研究的通讯作者合作者安德鲁·弗莱克说，“人类广泛中和抗体对不同E2表位的趋同进化和靶向与丙型肝炎病毒清除有关。”出版在日记里免疫。约翰·霍普金斯大学的医学副教授贾斯汀·贝利是通讯作者的合作者。

“我们的研究让我们一窥某些个体如何清除高度变异的感染，我们相信这一信息可以为疫苗开发提供信息，”Flyak说。

这项研究之所以成为可能，是因为贝利拥有获取注射毒品者和有感染病毒风险者样本的独特途径。这使得研究人员能够追踪参加该计划时丙型肝炎阴性的个人，并在随后的门诊中观察该人是否感染了病毒。贝利从自行清除感染和发展为慢性感染的个体中获得了样本。

进化非常迅速的病毒，如新型冠状病毒病毒、流感病毒和丙型肝炎病毒，在多种毒株中具有非凡的遗传多样性。抗击这些类型的感染需要称为广泛中和抗体（bNAbs）的特殊抗体（识别病原体并将其中和的血液蛋白），这种抗体可以中和各种病毒变体。

在以前的研究中，研究人员从慢性丙型肝炎病毒感染者中分离出bNAbs。他们发现他们的bNAbs使用单个抗体基因来编码抗体分子的可变部分。

“为了产生抗体，免疫系统使用多组不同的抗体基因，但无论出于何种原因，慢性丙型肝炎感染者的免疫系统只使用了一种可变的抗体基因，称为VH1-69，”Flyak说。此外，这些慢性感染供体的大多数bNAbs靶向丙型肝炎病毒的特定区域，即所谓的E2蛋白的前层。慢性感染者的免疫系统无法清除病毒。

在目前的研究中，研究人员从一个人身上分离出bNAbs，该人自发清除了三种不同的感染。这个人的bNAbs揭示了重要的区别。首先，这些bNAbs具有遗传多样性，这意味着它们由多种可变基因编码，而不仅仅是VH1-69基因的一个片段。其次，这个个体的bNAbs靶向病毒E2蛋白的三个不同区域，即前层、后层和b-三明治。

Flyak说，数据表明丙型肝炎病毒疫苗应该在E2蛋白的所有三个区域引发bNAbs，而不是仅在病毒的一个区域。

“如果你对多个区域有反应，你可以产生协同效应，你得到的反应比其各个部分的总和要强得多，”他说。

清除感染的个体的BNAbs也显示了所谓的证据趋同进化，其中不同的bNAbs具有相同的突变，但来自不同的抗体可变基因。“你在两种不同的广泛中和抗体中看到相同的突变——这意味着这些突变很重要，”Flyak说——它们增加了抗体对丙型肝炎病毒反应的广度。

Flyak实验室的成员使用X射线结晶学解析了bNAb与丙型肝炎病毒E2蛋白复合物的晶体结构，并展示了bNAb的突变如何与E2蛋白相互作用。“这些信息可以用来设计更好的候选疫苗，”Flyak说。

在接下来的步骤中，该团队将与一个更大的国际组织合作，在动物中筛选多种候选疫苗，并最终确定哪些疫苗将进入人体临床试验。

贝利实验室的前研究生克林顿·奥格加是这篇论文的第一作者。弗莱克实验室的两位博士后研究员马蒂·舍恩勒和史云光·威尔库克斯参与了这项研究。