为什么常规疫苗监测采用阴性检测设计

在他们的新研究中，Wiegand 及其同事 ¹ 报告了 2025-2026 年新冠疫苗在免疫功能正常的成年人中的有效性中期评估结果。他们利用美国疾病控制与预防中心（CDC）资助的虚拟 SARS-CoV-2、流感和其他呼吸道病毒网络（VISION）的数据，该网络整合了美国 7 个州医疗系统的电子健康记录、实验室检测和疫苗接种数据，估计针对 JN.1 及其衍生亚系的更新疫苗可将与新冠相关的急诊和紧急护理（ED/UC）就诊次数减少 50%（95% CI，42%-57%），并将新冠住院率降低 55%（95% CI，41%-66%）。 ¹ 这些发现量化了即使在已有大量既往疫苗接种和感染获得免疫力的群体中，接种更新版新冠疫苗的益处。

这项研究在 2026 年 4 月引起关注，当时《 华盛顿邮报》 报道称，该研究被推迟发表，随后又被美国疾病控制与预防中心（CDC）的《发病率和死亡率周报》（MMWR）拒稿。 ² 这一决定之所以引人注目，是因为 MMWR 历来是快速传播公共卫生研究成果的重要渠道，例如 CDC 资助的监测网络提供的常规疫苗有效性评估数据。尽管 VISION 网络是由 CDC 建立的，旨在支持及时监测疫苗有效性，但该研究的设计如今却受到​​了质疑。

阴性检测设计（TND）是一种观察性研究设计，其概念与病例对照研究类似。 ³ 在 Weigand 等人的研究中， ¹ 在急诊科/急诊中心就诊或因疑似 COVID-19 症状入院的患者均接受了 SARS-CoV-2 检测。疫苗有效性通过比较检测阳性病例和检测阴性对照组的疫苗接种情况来衡量。该设计之所以有效，是因为 SARS-CoV-2 检测阴性的患者可以近似代表 COVID-19 病例的潜在来源人群，从而使研究人员能够在不确定完整分母的情况下估计疫苗有效性。 ⁴ 该设计已通过美国流感疫苗有效性网络用于流感疫苗的常规监测数十年，并支撑着美国疾病控制与预防中心 (CDC) 发布的季节性流感疫苗有效性估计，直至最近 2026 年 3 月发布的关于 2025-2026 年流感疫苗的 MMWR 报告。 ⁵

针对美国疫苗有效性评估这一棘手问题，TND 提供了一种务实的解决方案。在以色列等国家，可以利用大型医疗保健数据库来监测疫苗有效性。 ⁶ 在美国，除了凯撒医疗集团等少数封闭网络外，人口、疫苗接种和结果数据分散在各个数据库中，很少能直接用于分析。与其他病例对照研究方法一样，TND 无需建立一个完整的、包含已接种疫苗和未接种疫苗人群的队列并进行长期随访。与抽取健康社区对照组的病例对照研究不同，TND 可以高效实施，因为它利用的是已经在同一地点就诊的对照组。

与任何研究一样，无论随机还是非随机，TND 也存在局限性。调整混杂因素始终是一个挑战。一种偏倚来源是就医行为的混杂，即最有可能接种疫苗的人在出现症状时也可能更倾向于就医。在这方面，TND 实际上比其他观察性研究设计更具优势，因为它仅限于观察就医的检测阴性对照组。其他潜在偏倚仍然存在，包括脆弱性偏倚，即基线时发生严重后果风险最高的人群可能更倾向于接种疫苗（或者如果他们被认为病情过重而无法接种疫苗，则可能性更低）。

重要的是，随机临床试验也存在局限性——主要包括成本高、复杂性和耗时。将随机化、随访和其他数据收集融入常规诊疗的实用性试验方法是一条很有前景的发展道路，但对于已获许可的疫苗而言，只有少数问题存在临床平衡，才支持采用随机化。例如，老年人早期接种疫苗与晚期接种疫苗的比较。由于诸多原因，随机试验无法取代观察性研究进行更广泛的常规监测。

重要的是，该领域并未忽视 TND 的局限性。流行病学方法期刊上充斥着旨在更好地描述和减少 TND 分析中偏倚的研究，其中也包括研究作者的贡献。 ⁷ TND 研究通常会进行广泛的敏感性分析，以评估潜在的偏倚、检验残余混杂因素并验证解释结果的稳健性。这些方法的不断完善体现了该领域致力于改进常规疫苗监测的决心。

然而，鉴于对疫苗有效性的常规评估对于公共卫生决策至关重要，包括调整疫苗配方或修订接种建议，在其他方案不断完善的同时，TND 仍然是一种重要且实用的方法。未来的一个发展方向是扩展和加强像 VISION 这样的网络，因为它们能够利用电子健康记录生成大量样本。2025 年 9 月至 12 月期间，VISION 网络收集了 253 个急诊/紧急护理中心和 179 家医院的数千例与 COVID-19 相关的急诊/紧急护理就诊和住院病例。

要像其他国家那样全面依赖电子健康记录，我们首先需要更有力地确保数据质量充足，尤其是疫苗接种记录。如果您在当地药房接种了疫苗，该记录可能并未录入您的医疗记录。VISION 网络站点需要进行大量的人工数据提取和验证工作，这些工作目前仍难以实现自动化。持续投资数据现代化对于我们迈向这一目标至关重要。基于电子健康记录的方法对于住院研究尤其具有吸引力，因为住院病例较少，就医偏差的影响也可能较小。

数十年来，美国疾病控制与预防中心（CDC）资助的网络一直在实际环境中监测季节性流感疫苗的有效性。如今，这一框架正通过综合呼吸道病毒监测系统扩展到新冠病毒（COVID-19）领域。至关重要的是，我们必须继续对疫苗在免疫力不断变化、病毒株也在不断演变的群体中的有效性进行评估和发布。现在正是加强而非削弱这一基础设施的时候，以支持及时的公共卫生决策。