大流行教会了我们关于免疫系统的知识

2019 年 12 月，出现首例不寻常肺炎病例四年后，已有近 700 万人死于 COVID-19，另有约 6500 万人仍在与感染的神秘后果作斗争——一种鲜为人知的综合症，称为长期 COVID。

这些见解之所以成为可能，不仅是因为传染的规模之大（数亿人被感染），还因为前所未有的能力，即使用大约20年前甚至无法获得的先进工具来探测病毒如何与其人类宿主相互作用。科学家说，这些新知识可以为我们思考、诊断和治疗其他传染性和非传染性疾病的方式提供信息，其中一些疾病可能仍然未知。

“这可能是人类免疫学的黄金时代，由于我们的工具较少，因此研究相对不足，”哈佛医学院和马萨诸塞州总医院医学教授、拉贡研究所首席研究员Shiv Pillai说。“这是全世界的一项巨大努力，它为我们提供了从免疫学角度看待疾病的新方法。当然，我们还在学习。

一些最有趣的见解包括对免疫记忆、免疫寿命以及 COVID 感染后后果的更细致入微的理解。

免疫力不是二元的

Pillai说，从大流行中出现的关键见解之一是认识到，mRNA疫苗诱导的免疫反应的逐渐减弱可能不是这些疫苗所独有的，他是HMS领导的马萨诸塞州病原体准备联盟（MassCPR）的首席研究员。以前认为可以诱导终身免疫的其他疫苗也可能如此。

mRNA疫苗是一种全新的免疫接种方式。它诱导对有症状的 COVID 疾病产生快速、有力但短暂的反应。虽然随着时间的推移，mRNA疫苗对死亡和重症的保护作用仍然很强，但对有症状感染的保护作用却不那么持久。这主要是因为病毒不断变异以逃避免疫系统的防御——宿主和病原体之间的进化竞赛。

然而，Pillai补充说，这也是因为人类免疫系统需要更多的时间来发展针对病原体的长期免疫记忆。每当免疫系统遇到病毒时，这种记忆就会加强，无论是通过疫苗还是自然暴露。水痘和麻疹也可能发生类似的事情。

“我们想，哦，你得了麻疹或水痘，或者你接种了疫苗，你终生免疫。但有新的证据表明情况并非如此，“皮莱说。

例如，最近的一项研究发现，带状疱疹（带状疱疹）的发病率在过去 60 年中有所增长，原因仍然知之甚少。引起带状疱疹的病原体水痘带状疱疹病毒也是儿童感染水痘或水痘的罪魁祸首。

一种可能的解释可能是近年来循环病毒的水平相对较低，在过去，这些病毒会导致亚临床感染，从而自然地“增强”先前感染或接种疫苗的个体的免疫系统。

“我们认为这是因为，在过去，我们会接种疫苗或从感染中恢复过来，但感染仍然是地方性的，因此我们可能都可能再次感染并多次加强，通常是在不知情的情况下，”皮莱说。“我们大多数人可能多次被许多事情再次感染，并发展出非常好的免疫力。

因此，可能需要重新考虑与病原体的单次接触会导致终生免疫的想法。疫苗可能也是如此——一些疫苗和病毒暴露引起的保护作用必然会随着时间的推移而减弱。

皮莱强调，疫苗、mRNA和其他疫苗可以挽救生命。但是，我们可能需要摒弃它们提供一劳永逸的保护的概念。皮莱说，疫苗仍然是建立免疫防御的最重要和最安全的工具。但它们并不完美。

“COVID告诉我们，我们根本没有完全了解人类免疫记忆的持久性，关于免疫持久性的普遍观点可能需要重新考虑，”皮莱说。“免疫力是由于疫苗单独产生，还是由于疫苗加上暴露的自然增强？在一种非常容易传播的病原体发生突变后，我们能否获得完全的免疫力？这可能永远不会发生。但我们可以通过接种疫苗来预防重大疾病。

癌症治疗等的新平台

COVID mRNA 疫苗的工作原理是诱导身体产生自己的安全版本的 SARS-CoV-2 刺突蛋白，并训练免疫系统识别和禁用它，然后在遇到实际病毒时也这样做。

这种方法首次成功用于对抗 SARS-CoV-2，已成为利用人体免疫反应产生自己的“疗法”的蓝图，以对抗各种传染病以及多种类型的癌症、多种形式的心脏病、囊性纤维化等罕见疾病和某些自身免疫性疾病。

COVID 揭示了其他神秘的疾病

SARS-CoV-2 感染的后果可诱发一系列感染后症状，有些持续时间有限，有些持续时间长，这些症状与川崎病、纤维肌痛和治疗后莱姆病综合征等综合征具有惊人的相似特征。

重叠的症状是否意味着这些疾病具有共同的生物学机制，该机制通过病毒与各种器官和器官系统的相互作用而解锁？这正是MassCPR研究人员在寻求了解助长长期COVID的机制时正在探索的问题，这种疾病实际上可能是由病毒感染引发的多种疾病。

免疫系统的“原罪”可能是一种美德

大流行使人们对免疫印记有了更细致入微的理解，这是免疫力的核心特征。

当我们的身体第一次遇到病毒时，它们会形成对病毒的长期记忆。这种最初的相遇不仅塑造了对同一病毒的后续反应，还塑造了对可能看起来相似的病原体的后续反应。这种形式的免疫印记被经典地描述为“原始抗原罪”，指的是第一次遇到特定的抗原，随后使免疫系统偏向于该病原体。

当免疫系统遇到一种新病毒时，它不会迅速产生针对这种新病毒的高度特异性抗体，而是默认为对原始相似性的第一记忆——类似于视力不佳的人在远处看到模糊的熟悉面孔，当他们是陌生人时，他们会像朋友一样打招呼，而他们只是看起来像熟人。

免疫印记可以对类似于原始抗原的病毒产生保护性免疫反应，因为这些新病毒的某些部分看起来像产生记忆的原始抗原。然而，免疫印记也会干扰针对新病毒或先前发现的病毒突变部分的快速免疫反应的形成。这在一定程度上削弱了初始防御的准确性。

MassCPR研究员Duane Wesemann是HMS的医学副教授，也是布莱根妇女医院的免疫学家，他认为这种观点可能有点过于简单化。

“我们正在对免疫印记有更细致入微的理解，我认为这是 COVID-19 大流行的一个很好的教训，”Wesemann 说。“当然，大流行是可怕的，但撇开这一点，看看我们的免疫系统如何处理信息，看到生物学在起作用，这真的很令人兴奋。”

韦斯曼说，确实，第一次相遇的记忆会更强，并可能导致对原始病毒株的终生偏见。事实上，即使随后的暴露扩大了免疫反应以涵盖更新的毒株，对原始病毒的反应性仍然更高。这可能意味着，当先前遇到的病毒发生变异到无法被产生抗体的免疫细胞识别时，个体变得更容易受到感染。

但是，Wesemann指出，生命早期接触病毒也往往能提供持久的保护，防止由类似病毒株引起的严重疾病，即使这种晚年的反应可能不足以预防有症状的感染。因此，他说，将这种免疫印记标记为好或坏，无法捕捉到一种现象的细微差别和复杂性，而这种现象绝不是二元的。

COVID-19呢？

有证据表明，当感染或接种过SARS-CoV-2病毒原始武汉毒株疫苗的个体遇到较晚的变异株时，与未感染任何形式的病毒的个体相比，他们产生的针对原始毒株的抗体水平更高，对新毒株的抗体更少。

然而，研究表明，任何先前通过感染和/或疫苗接种接触 SARS-CoV-2 都会降低后续感染的疾病严重程度。

此外，研究表明，先前接种疫苗并不排除对病毒突变部分形成新的反应。免疫印记的局限性可以通过在疫苗中加入更高的抗原剂量、对多种变体产生反应的多价疫苗或用佐剂（增强免疫反应的物质）来增强疫苗来克服。

最重要的是，Wesemann补充说，基于过去暴露的免疫召回的抗体生产是一种快速、经济的方法，可以在不确定的情况下创造快速保护，因为快速反应比高度精确的反应更重要。

免疫系统具有进化优势，可以保持广泛的曲目和对过去暴露的长期记忆;这是一种对冲未来病原体遭遇的方式。Wesemann解释说，免疫系统可以释放记忆并删除携带先前病毒遭遇记忆的细胞，但事实并非如此。

保留这些旧的“文件”会增加这些长寿命产生抗体的细胞中至少有一些能够识别出从未见过的病毒的某些部分的可能性。制造与新病毒高度协调的新抗体需要时间和精力，而这些资源在反应速度至关重要的高风险情况下是宝贵的资源。

因此，免疫系统部署了两条反应线——一条快速但不精确的反应线，依赖于预先存在的防御系统，另一条更慢、更精确的反应线，逐渐磨练其武器库来攻击新病毒。

“免疫系统足够聪明，知道它需要速度和精度，”Wesemann说。“但要做到这两点，它最初会放弃一点精度，转而追求速度。

韦斯曼说，从这个角度来看，最初的抗原罪实际上可能是一种美德——在面对不确定性时，在速度、精度和适应性方面经过进化优化。