第8章：疫苗的安全性和免疫接种后的不良事件的管理

Chapter 8: Vaccine safety and the management of adverse events following immunisation

19 November 2024

第8章：疫苗的安全性和免疫接种后的不良事件的管理

介绍

疫苗通过引发针对特定抗原的主动免疫反应来诱导保护。可能会有可预见的不良反应(副作用):大多数是轻微的，很快解决。然而，并不总是能够预测对疫苗可能有轻微或严重反应的个体。本章建议使用世界卫生组织(世卫组织)的免疫接种后不良事件分类(AEFIs)。它概述了与疫苗相关的常见副作用和严重不良反应(如过敏反应)的管理。第9章描述了英国疫苗安全性监测流程以及通过黄卡计划报告疑似疫苗引起的药物不良反应(ADRs)。

免疫接种后的不良事件

AEFIs可能是疫苗固有的真正的不良反应，也可能是由给药方式引起的，或者与接受者的潜在状况有关。其他AEFIs可能是巧合，无论是否接种疫苗都会发生。

世卫组织将AEFIs分为五大类:

• 免疫接种错误相关反应
• 疫苗产品相关反应
• 疫苗质量缺陷相关反应
• 耦合
• 免疫接种焦虑相关反应

免疫错误相关的AEFI

这些都是由于在提供疫苗接种时的不当做法造成的不良事件。这些可能包括：

• 注射了错误剂量的疫苗
• 使用过期的疫苗
• 在不适当的时间间隔使用疫苗
• 给药途径、部位或技术不当
• 用不正确的稀释剂重新配制的疫苗
• 使用了错误的稀释剂数量
• 疫苗准备不正确
• 混合成不适当的组合
• 替代疫苗或稀释剂的药物
• 疫苗或稀释剂被污染
• 疫苗或稀释剂储存不正确
• 禁忌症没有被引出或忽略
• 复原疫苗保存时间超过建议期限。

关于应对疫苗接种错误的建议可在这里找到：Vaccine incident guidance: Responding to errors in vaccine storage, handling and administration (publishing.service.gov.uk)

疫苗产品AEFI

这些反应是由特定疫苗或其组成部分具体引起的个人反应。这些可能是由疫苗或其成分之一引起的直接影响，以及/或由于潜在的医疗状况或接受者的特殊反应。

疫苗的直接作用包括全身反应（如发烧）和局部反应，例如：使用4CMenB疫苗（Bexsero）后发烧；MMR后7至10天出现皮疹和发烧；MMR后3周出现腮腺炎。

由于潜在疾病而引起的AEFI的一个例子是疫苗相关的BCG病，它可能发生在以前未被识别的严重联合免疫缺陷的婴儿接种卡介苗减毒活疫苗后。

其他难以预测的AEFIs包括MMR后30天内的特发性血小板减少性紫癜（ITP），以及接种疫苗后立即出现过敏反应。这一类别还包括在个人某个时刻可能发生但较早引发的疾病，例如，疫苗接近状态可能是遗传性发育性癫痫性脑病的首次表现，包括Dravet综合征（Dengetal 2020年）。有相同家族史或婴儿痉挛发作的儿童的发热性癫痫发作（Bellman et al.，1983）。

如果确认对以前剂量的同一疫苗有过敏反应（包括过敏反应），则禁止进一步接种同一疫苗或该疫苗的某一种成分，除非能够进一步调查该反应的专家另有建议。

巧合事件

这些并不是对免疫接种或疫苗的真正不良反应，而只是因为它们发生的时间而联系在一起。当AEFI是巧合时，即使个体没有接种疫苗，事件也会发生。一个例子是那些在接种流感疫苗后出现感冒症状的人。流感疫苗并不能预防普通感冒，而且在冬天人们接种流感疫苗时，感冒很常见。

免疫接种焦虑相关的AEFIs

这些都是由对免疫接种的焦虑引起的不良事件。例如，晕厥（血管-迷走神经反应），或与接种疫苗相关的晕厥，这最常发生在成人和青少年中。

与疫苗质量缺陷相关的AEFI

这些是由疫苗产品的质量缺陷引起或沉淀的，包括制造商提供的给药装置。

常见疫苗诱导的不良事件

常见的疫苗诱发的不良事件包括:

• 注射部位疼痛、肿胀或发红。这些通常发生在免疫接种后，应该预料到
• 局部不良反应，通常在给药后的几个小时内开始，通常是轻微的和自限性的。虽然这些通常被称为“超敏反应”，但它们不是过敏的起源，但可能是由于抗体的高滴度或疫苗产品的直接影响。这种局部反应的发生或严重程度并不禁止进一步使用相同疫苗或含有相同抗原的疫苗的免疫接种
• 全身性不良反应，包括发烧、不适、肌痛、易怒、头痛和食欲不振。系统反应的时间将根据所接种疫苗的特征、受试者的年龄和对该疫苗的生物学反应而有所不同。例如，发烧可能在含破伤风疫苗后几小时内开始，但发生在含麻疹疫苗后7至10天。这种全身性反应的发生并不禁止进一步注射相同的疫苗或含有相同抗原的疫苗。

在相关章节中描述了常规免疫术和其他儿童免疫术中常见的副作用类型，以及它们最有可能发生的细节。

管理常见疫苗诱导的不良事件

应该向父母提供关于他们可以预期的不良事件以及如何处理这些事件的建议。卫生署提供的疫苗单张提供有关急性免疫缺陷综合征的资料，并包括有关管理的建议。

超过37.5℃的发烧在儿童中很常见，而且通常很轻微。应在免疫接种时提供关于治疗发烧的扑热息痛或布洛芬液体的用法和适当剂量的建议。国家健康和临床卓越研究所关于五岁以下儿童发热疾病治疗的指导可在以下网址找到: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11010/30523/30523.pdf。局部反应通常是自限性的，不需要治疗。如果出现不适，可使用扑热息痛或布洛芬。

虽然扑热息痛和布洛芬可以降低发烧的持续时间和减少痛苦，但没有证据表明它们可以预防发热性惊厥。因此一般来说，不建议这些药物通常用于预防发烧接种后有证据表明，预防性使用退热药物的疫苗可能降低抗体反应一些疫苗（Prymula et al.，2009），尽管这种减少不太可能具有临床意义（Das et al.，2014）。

一个重要的例外是给1岁以下婴儿使用 Bexsero^®，一种四组分蛋白基脑膜炎球菌B（4CMenB）蛋白疫苗。这是因为当4CMenB与常规疫苗同时接种（见第11章）时，发热≥38°C（偶尔发热≥39°C）比单独接种4CMenB时更常见。当这些疫苗与4CMenB联合使用时，对婴儿的 Bexsero^®和其他常规疫苗的免疫原性不受影响。（Prymula等人，2014年），以及扑热息痛已被证明可以减少发烧和与疫苗接种相关的其他症状（Prymula等人，2014年，Dubus等人，2020年）。因此，JCVI建议，当1岁以下婴儿接种4CMenB和常规疫苗时，应预防性给予扑热息痛（见第22章）。

阿司匹林或含有阿司匹林的药物不应给16岁以下的儿童服用，因为有患雷氏综合征的风险。

硫柳汞

硫柳汞是乙基汞的一种有机汞衍生物，以前曾被用作一些疫苗制造的防腐剂。理论上，人们一直担心儿童通过疫苗接种接触硫柳汞。然而，老年疫苗中硫柳汞的极低水平从未与这些或类似的情况有关，包括儿童或孕妇。一些监管当局已经审查了硫柳汞在疫苗中的安全性，包括世界卫生组织（世卫组织2012年）和欧洲药品管理局（EMA 2004年）。这些综述一致得出结论，没有证据表明含硫柳汞的疫苗与包括自闭症在内的神经发育障碍之间存在联系。

在英国，硫柳汞已不再用于任何给儿童接种的常规疫苗。只有一种疫苗（炭疽Anthrax）添加了硫柳汞来保持无菌。

罕见疫苗引起的AEFIs

其他一些AEFIs很少发生，包括神经或免疫介导的AEFIs。实例包括癫痫发作、低渗-低反应性发作(HHE)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、急性关节病、过敏反应和过敏反应。

低张性低反应发作（HHEs）

低张力低反应发作（HHEs）的特征是突然出现肌张力下降（张力减退，表现为松弛），对声音或身体刺激的反应性降低（低反应性），以及皮肤颜色的改变（苍白或发绀），通常发生在接种疫苗后12小时内。持续时间从分钟到小时不等。

HHE于1961年首次被描述。大多数报告与HHE作为全细胞百日咳疫苗接种后的AEFI有关。第一剂百日咳的发病率最高：白喉-破伤风-全细胞百日咳（DTwP）后每10万剂145剂，而初级系列白喉、破伤风和无细胞百日咳（DTaP）疫苗后的发病率较低（每10万剂81剂）。随后在1岁以上儿童中接种的含百日咳疫苗作为加强疫苗的发生率较低：DTwP和DTaP后分别每10万剂接种29剂和10剂（Zhang et al，2014）。包括DTaP在内的多价疫苗的发病率似乎更低（Hansen等人，2021年）。在b型流感嗜血杆菌（Hib）和乙型肝炎疫苗之后，HHE的报道频率也较低。

急性治疗包括基本的生命支持（气道、呼吸、循环），并转诊到医院以排除其他鉴别诊断和临床观察。HHE通常是良性的，没有任何长期后遗症，通常不会在后续剂量的DTwP或DTaP中复发（DuVernoy等，2000年）。应保证让受影响儿童的父母/照顾者知道，他们的子女随后也可以接种同样的疫苗。如果要按照时间表接种相同的疫苗，在医疗监督下（例如在一天的单位）提供疫苗接种以保证家庭是合理的。

过敏性

过敏反应是一种严重的过敏反应，通常发病迅速，并可能导致死亡。严重过敏反应的特征是气道、呼吸和/或循环的损害危及生命，但可能没有典型的皮肤特征或循环休克。

接种疫苗后的过敏反应是罕见的，在英国发生的疫苗少于百万/1剂。过敏反应的比率对COVID-19疫苗最初报道远高于其他疫苗，但现在的证据表明，利率类似或仅略高，在5事件每百万剂量，第一剂量和低后续助推器剂量（哈立德&弗里斯奇迈耶-格雷里奥，2022）。

大多数过敏反应发生在没有已知危险因素的个体中。一套标准不能识别所有的过敏反应。有一系列的迹象和症状，其中没有一个是完全特定的过敏反应；然而，某些体征的组合使得过敏反应的诊断更有可能(Brown，2004)。在识别和治疗任何急性疾病患者时，必须遵循合理的气道、呼吸、循环、残疾、暴露(ABCDE)方法，并在发现威胁生命的问题时进行治疗(Resuscitation Council UK, 2008)。

过敏反应的发病是快速的，通常在几分钟内，其临床病程是不可预测的，具有不同的严重程度和临床特征。由于过敏反应的不可预测的性质，不可能确定一个特定的时间，在免疫后观察所有个人，以确保他们不会发生过敏反应。

大多数过敏反应发生在没有已知危险因素的个体中。有一系列的体征和症状，没有一个是完全针对过敏反应的；然而，某些体征的组合更有可能被诊断为过敏反应（Brown，2004）。

过敏反应与过敏症状的严重程度有关，如图8.1（Cardona 2020）所示。由于一些患者出现全身过敏反应的程度较轻，没有达到过敏反应的阈值，可能会出现混淆。

例如，全身性荨麻疹、粘膜血管性水肿和鼻炎不会被认为是过敏反应，因为潜在的危及生命的特征——呼吸道问题（呼吸道问题Airway problem）、呼吸困难（呼吸问题Breathing problem）和低血压（循环问题Circulation problem）——不存在。其他患者可能会抱怨有喉咙紧绷的感觉，但除非这是严重的（如吞咽疼痛、吞咽唾液困难）或与A/B/C问题相关，否则不是过敏反应。在这些情况下，应观察受影响的个人，以确保症状不会恶化。如果有，适合给予口服、非镇静的抗组胺剂（如西替利嗪）。然而，如果有疑问，处理过敏反应：给予IM肾上腺素并寻求专家的帮助。

当满足以下三个标准时，可能会出现过敏反应:

• 症状的突然发作和快速发展
• 危及生命的呼吸道和/或呼吸和/或循环问题
• 皮肤和/或粘膜变化(潮红、荨麻疹、血管性水肿)。

以下内容支持该诊断:

• 暴露于已知的过敏原，而已知患者已经过敏。

请记住:

• 皮肤或粘膜变化本身并不是过敏反应的迹象
• 在10-20%的反应中，皮肤和黏膜的变化可能是细微的或不存在的（例如，一些患者只能出现支气管痉挛或低血压）大多数过敏反应发生在没有已知危险因素的个体中。

表8.1：过敏反应的具体症状/体征

可类似过敏反应的非危及生命的情况通常对简单的措施有反应)：

●晕眩（血管迷走神经发作）——这些也可以发生在非过敏性过敏反应的背景下（见下文）

●恐慌发作

●屏气发作的儿童

●自发性（非过敏性）荨麻疹或血管性水肿

在过敏反应和恐慌症发作之间可能存在混淆。既往有过敏反应的患者如果认为自己再次暴露于引起先前反应的过敏原，可能容易发生恐慌发作。即将到来的厄运感和呼吸困难导致换气过度的症状可能类似于过敏反应。有时，可能会有潮红、皮肤斑点或喉咙紧绷感与焦虑相关，增加诊断困难。

免疫接种或其他程序后的血管迷走神经发作也可能出现诊断困难，但无皮疹、呼吸困难和肿胀是有用的鉴别特征，如血管迷走神经发作的慢脉冲（而过敏反应通常与心动过速有关）。当患者平躺时，症状应迅速消失。

如果没有迅速恢复，应将过敏反应作为一个原因。

表8.2：可能有助于区分血管迷走神经性发作和过敏性发作的典型特征。请注意，患者可能并没有所有这些特征。

过敏反应的初步治疗

过敏反应的治疗是基于一般的生命支持原则：

●立即打电话求助。

●使用气道、呼吸、循环的方法来识别和治疗问题

肌肉注射肾上腺素是过敏反应的一线治疗方法（即使有静脉注射）。在心脏骤停的情况下静脉注射肾上腺素是危险的。

●给予肌肉注射（IM）肾上腺素治疗气道/呼吸/循环问题，

●如果诊断不清楚，不延迟初始治疗：单剂量IM肾上腺素耐受性良好，风险最小，

●5分钟后重复注射肾上腺素，如果过敏反应的特征不能解决

遵循英国复苏委员会的过敏反应管理算法（图8.2）。

图8.2：过敏反应的初始管理（经英国复苏委员会实物许可复制）

图8.2过敏反应：医疗保健提供者的初始治疗算法（由英国复苏委员会的实物许可复制）

如果支气管痉挛是主要症状，并且对其他治疗没有迅速反应，吸入性支气管扩张剂如沙丁胺醇或特布他林是有用的。

过敏反应的进一步治疗取决于：

1.位置

在社区治疗过敏反应患者与在急性医院不同。紧急拨打999以寻求救护车支持，并明确注明“过敏反应”。

2.救援人员培训

所有的临床工作人员都应该能够识别出过敏反应，寻求帮助并开始治疗。给予免疫接种的工作人员应每年更新一次过敏反应管理。

3.应答者数量

一个响应者必须始终确保帮助的到来。如果有多个救援人员，则可以同时采取多个行动。

4.可用的设备和药品

过敏反应包通常至少包含：

●2安瓿肾上腺素（肾上腺素）1mg/mL（1：1000）

●423G针和4刻度1 mL注射器

●氧气供应，有适合儿童和成人的口罩和管道

在接种疫苗的地点应立即提供包装，不得存放在上锁的橱柜或手推车中。定期检查包装，以确保内容在有效期内。

抗组胺药和类固醇不再被推荐用于过敏反应的立即管理，也不需要包括在紧急过敏反应包中。

在所有医疗保健机构中，首选使用安瓿/针头/注射器给予肾上腺素，因为自动注射器最多只能提供300微克肾上腺素，而年龄较大的儿童和成人的适当剂量为500微克。一些设置可能更倾向于使用自动注射器的第一剂用于治疗过敏反应，以提高速度和缓解性。如果需要进一步剂量的肾上腺素，用安瓿/针头/注射器注射。

患者定位

如果病人突然站立、走路或坐起来，死亡可能会在几分钟内发生。在发生急性反应时，患者不能行走或站立。在转移病情稳定的病人时要谨慎。

●有气道和呼吸问题的。

●患者可能更喜欢坐起来。

●平卧或不抬高对低血压（循环问题）患者有帮助。呼吸正常、无意识的。

●患者应侧卧（恢复体位）。监测呼吸情况，必要时进行干预。

●孕妇应左侧侧卧，防止主动脉腔静脉受压。

其他支持措施：

●如果症状没有缓解，每5分钟再重复注射一次IM肾上腺素

●给氧和应用脉搏血氧仪（如果可用），达到氧饱和度94-98%，但不要延迟给氧气在等待脉搏血氧计

●严重的上呼吸道阻塞是不常见的

-如有气道阻塞，请寻求紧急专家的帮助

-雾化肾上腺素（5 mL肾上腺素1mg/mL肾上腺素）可用于治疗上呼吸道阻塞，但不能优先于每5分钟进一步的IM肾上腺素

●支气管痉挛-考虑进一步使用沙丁胺醇和/或异丙托溴铵吸入支气管扩张剂治疗（例如使用MDI吸入器和间隔室），但不能优先于IM肾上腺素

●血流减少在过敏反应中是常见的，即使没有明显的循环损害。病人平躺着。如果最初服用1-2剂量的IM肾上腺素仍有持续症状，则如果可能，给予液体丸；这将支持组织灌注和给药

疫苗和药物之间可能存在的交叉反应性

抗组胺药和类固醇不再被推荐用于治疗过敏反应。一些用于治疗更轻微反应的口服药物含有与某些疫苗中发现的相同的物质（并可能导致过敏反应）。建议对疫苗过敏后应谨慎。在英国，使用口服液体抗组胺药（如液体西替利嗪）。氯苯那胺片也可以使用，但这些可能会导致嗜睡，因此模拟过敏反应的症状。

心脏骤停：

如果患者无反应或无意识，呼吸缺失或不正常，则发生心脏骤停。

●一旦怀疑有心脏骤停，就立即开始胸外按压

●确保已呼叫专家帮助（复苏小组或救护车）

●遵循标准的心脏骤停指南（根据方案，使用静脉/IO肾上腺素优先不是IM路线），可在www.resus.org.uk获得

血液检测

帮助确认过敏反应诊断的具体测试是测量肥大细胞胰蛋白酶。理想情况下，需要三个定时样本（血清或血浆，例如黄色顶瓶）：

1.在可行的情况下尽快提供初始样本（例如，在全科医生诊所，到达医院后），但不要延迟开始复苏。

2.在症状出现后1-2小时（但不迟于4小时）进行第二次取样。

如有可能，额外储存5-10 mL作为血清，以便进一步调查。

恢复期样本应在完全解决后至少24小时获得（例如在随访过敏诊所），以提供基线胰蛋白酶值。

监督

●通过MHRA的黄牌计划报告所有疑似疫苗引起的不良反应： https://coronavirus-yellowcard.mhra.gov.uk

●所有疑似过敏反应的患者都应转到过敏诊所-见bsaci。组织，了解诊所的详细信息

参考

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