研究发现，疫苗可增强免疫细胞休眠人群的先天免疫力

人类受到免疫系统的两个分支的保护。先天免疫提供了针对细菌和病毒广泛特征的内置防御，而适应性免疫则记住了一个人已经遇到的单个病原体。疫苗可以让适应性免疫系统了解新的病原体，而不必经历实际的感染。这对人类健康做出了巨大贡献，但需要针对每种主要病原体的特定疫苗。

一些疫苗不仅可以让适应性免疫系统了解特定的病原体，还可以提高我们身体先天免疫细胞的整体警惕性。

卡介苗疫苗教导我们的适应性免疫系统对抗结核菌，已被证明可以降低婴儿死亡率，而与它对结核病的保护无关。这一观察结果可以用“训练有素的免疫力”的概念来解释，即先天免疫细胞可以在休眠和警戒状态之间切换，并且在处于警戒状态时更有效地对抗感染。

并非每个免疫细胞都需要训练

通过药物或疫苗诱导训练有素的免疫力可以在感染风险高的时候提供保护，例如在大手术后或在定制疫苗上市之前的未来大流行期间。然而，训练有素的免疫力在个体之间差异很大，目前尚不清楚谁可以从诱导训练有素的免疫力中受益。

为了调查这个问题，由Mihai Netea（Radboud大学医学中心）和Christoph Bock（CeMM和维也纳医科大学）领导的团队为323名健康志愿者接种了BCG疫苗，并分析了对免疫系统的影响。他们发现，训练免疫的诱导在具有休眠先天免疫的个体中最为有效，这反映在预测疫苗反应的特征性表观遗传细胞状态中。

该研究题为“对卡介苗疫苗接种的先天性和适应性反应的多组学分析揭示了预测训练免疫的表观遗传细胞状态”，发表在《免疫》杂志上。

研究小组将213人确定为训练有素的免疫反应者，78人为无反应者，这是基于他们在BCG疫苗接种后第90天的炎症介质的产生是否增加 – 此时急性反应已经消退，但训练有素的免疫力预计将持续存在。

训练有素的免疫应答者在接种疫苗前产生的介质较少，并且比无应答者具有更多的休眠先天免疫细胞。换句话说，无反应者已经具有卡介苗疫苗在反应者中诱导的更高免疫警觉性。

免疫平衡的表观遗传调控

遗传和环境因素都促成了这种变异性，但在免疫细胞的表观遗传状态中观察到最有趣的差异。表观遗传细胞状态通过染色质可及性的变化来实现，使基因更容易或更难激活，反映了细胞的调节可塑性及其对环境变化的快速反应能力，使其成为调节训练有素的免疫的有力候选者。

事实上，在对卡介苗疫苗接种的反应中，训练有素的免疫应答者在与先天免疫有关的基因上获得了开放染色质，而无反应者则携带这种独立于卡介苗疫苗接种的开放染色质，接种疫苗后没有进一步增加。

这一发现解释了表观遗传学如何允许免疫细胞在不同水平的免疫警觉之间切换，这有助于平衡免疫活性以提供对病原体的保护，同时避免不必要和有害的免疫反应。

该研究还阐明了先前观察到的皮肤卡介苗疫苗接种部位的疤痕发展与降低儿童死亡率之间的关联。以前，疫苗注射部位的疤痕形成被解释为对疫苗产生强烈免疫反应的迹象。然而，该团队的分析提供了另一种解释：疤痕的形成似乎反映了疫苗接种前的强大免疫力，并且这些人可能更好地保护自己免受感染，而独立于卡介苗疫苗接种。

提高免疫警觉性

这些结果不仅为免疫生物学和表观遗传学的作用提供了新的见解，而且指导了未来疗法的发展。“我们可以设想一类新的药物，故意唤醒休眠的免疫系统，”Netea说。

“老年人可以在计划住院之前得到免疫系统的增强，并且有可能重新激活癌症患者被抑制的免疫系统。几家制药公司已经在寻求诱导训练有素的免疫力的方法，而不必依赖卡介苗疫苗。

这项新研究为这些努力提供了重要指导。首先，更好地了解训练有素的免疫背后的生物学途径可能会发现新的治疗靶点。其次，研究表明，这种疗法只可能使具有休眠先天免疫的个体受益，这些个体可以通过染色质分析或功能免疫测定来识别。第三，在接种疫苗前具有高先天免疫力的个体中没有观察到过度免疫反应，这对未来训练有素的免疫诱导药物的安全性来说是个好兆头。

Bock说：“我们的研究强调了表观遗传细胞状态与训练有素的免疫力之间的密切联系，使人体能够在警惕和休眠的先天免疫之间切换。这个过程因人而异，可能会被精准医疗所利用。