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新生儿乙肝疫苗普遍免疫接种 安全性、有效性及公共卫生影响

Contents

This entry is part 40 of 40 in the series 乙型肝炎

Universal Hepatitis B Vaccination at Birth

本报告为一项独立证据综述，聚焦新生儿乙型肝炎普遍免疫接种的安全性、有效性及公共卫生影响，旨在对比当前建议与 “新生儿满 1 月龄及以上再接种首剂乙肝疫苗” 这一方案的差异。
（疫苗诚信项目，隶属于明尼苏达大学传染病研究与政策中心）

疫苗诚信项目资助说明

疫苗诚信项目由阿鲁姆布拉创新基金会向明尼苏达大学传染病研究与政策中心（CIDRAP）提供无限制资助支持；本项目未使用制药公司或其他任何公共、私人机构的资金。研究团队每位成员均填写了利益声明表，该表由与本项目无关的独立机构审核并确认。无任何成员报告存在与本报告内容相关的个人或经济利益关联。

科学贡献与报告撰写人员

安吉拉・K・乌尔里希（哲学博士、公共卫生硕士）、德里克・F・弗莱明（哲学博士）、艾米丽・A・史密斯（哲学博士、公共卫生硕士）、科里・J・安德森（哲学博士、公共卫生硕士）、克莱尔・J・斯托达特（理学硕士）、安吉拉・J・梅尔（公共卫生硕士）、西德尼・G・雷登宁（哲学博士、理学硕士）、莉娅・E・莫特（公共卫生硕士）、罗谢尔・P・瓦伦斯基（医学博士、公共卫生硕士）、伊芙・M・拉克里茨（医学博士）

执行摘要

背景

自 1991 年起，美国便推行孕期乙肝病毒（HBV）常规筛查及所有健康新生儿普遍接种乙肝疫苗的建议，该建议既是预防儿童乙肝病毒感染的核心策略，也是全国消除乙肝的重要举措。新生儿首剂乙肝疫苗建议的制定，旨在为那些可能未被及时发现的乙肝病毒感染母亲所生的新生儿提供 “安全网” 保护，例如母亲在孕期检测后新发感染，或检测结果沟通存在失误、延迟等情况。疫苗诚信项目对新生儿首剂乙肝疫苗的安全性、有效性及公共卫生影响相关证据进行了审查，梳理了 40 年的研究成果，以对比当前建议与延迟首剂接种方案的差异。

主要发现

疫苗政策的历史演变与公共卫生影响

30 多年来，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）持续系统审查新生儿乙肝疫苗相关数据。疫苗建议从 “基于风险人群接种” 逐步转向 “新生儿普遍首剂接种”，每一次审查都会完善建议内容，以填补特定防护空白。在此背景下，1991 年以来儿童乙肝发病率下降了 99%。得益于乙肝疫苗的长期保护作用，新生儿首剂接种对降低美国整体乙肝病毒传播、减少乙肝相关疾病及死亡也起到了关键作用。

新生儿首剂乙肝疫苗的安全性

随机试验、大型全国性安全监测项目及长期随访研究结果一致表明，无论接种时间如何，乙肝疫苗均具有良好的安全性。与新生儿期接种相比，延迟首剂接种在安全性方面并无优势。

高效、持久的保护效果

婴儿期接种乙肝疫苗已被证实可提供长达 35 年的乙肝病毒感染保护。新生儿期接种与延迟接种所产生的保护性免疫效果相似，且均具有持久性。

关键的 “安全网” 作用

美国每年约有 1.7 万名新生儿的母亲为乙肝病毒感染者，但仍有 18% 的孕妇未接受乙肝检测，仅 35% 检测阳性的母亲接受了所有推荐的后续医疗服务。延迟首剂接种会使新生儿面临双重风险：一是母亲感染未被诊断，二是出生后暴露于乙肝病毒。

结论

本综述发现，与新生儿期接种相比，延迟首剂乙肝疫苗在安全性或保护效果方面无任何优势，反而证实调整美国当前新生儿普遍接种建议会带来重大风险。

引言与目标

自 1991 年起，美国推行孕期乙肝病毒（HBV）常规筛查及所有健康新生儿普遍接种乙肝疫苗的建议，该建议既是预防儿童乙肝病毒感染、减少乙肝相关疾病与死亡的核心策略，也是美国全国消除乙肝战略的重要支柱（美国疾病控制与预防中心，1991；美国卫生与公众服务部，2025）。在 2025 年 9 月 18-19 日召开的美国免疫实践咨询委员会（ACIP）会议上（美国疾病控制与预防中心，2025a），新成立的委员会对新生儿乙肝疫苗普遍接种的现行指南提出疑问，并提议就是否将 “乙肝表面抗原（HBsAg）检测阴性母亲所生新生儿的首剂疫苗接种延迟至 1 月龄及以上” 进行投票。尽管此次投票被推迟，但委员会担忧，此前针对该疫苗的安全性、效力及对个人与公共卫生影响的数据评估尚不充分。乙肝疫苗审查议题已再次纳入 2025 年 12 月 4-5 日召开的 ACIP 会议议程（美国疾病控制与预防中心，2025b）。
疫苗诚信项目于 2025 年 4 月由明尼苏达大学传染病研究与政策中心（CIDRAP）发起，旨在提供基于证据的疫苗政策与项目相关信息，以最大限度保护个人与公众免受疫苗可预防疾病的侵害（传染病研究与政策中心，2025）。鉴于近期动态，该项目对美国新生儿乙肝普遍免疫接种的安全性、有效性及公共卫生影响相关信息进行了独立审查与评估。本报告并非全面的系统性综述，而是概述了过去 40 年与以下内容相关的信息及建议：乙肝病毒发病率与流行率的流行病学趋势、疫苗覆盖率、为填补空白而调整的建议、临床试验、上市后监测与临床研究中的安全性数据、既往系统性综述、荟萃分析及偏倚风险分析。信息来源包括以往 ACIP 报告中审查的数据，以及通过 PubMed 和 Google Scholar 对同行评审医学文献的检索结果。
乙肝疫苗安全性评估涵盖了使用美国获批疫苗且针对美国人群的研究（随机对照试验、队列研究、病例系列研究及非随机试验）。为评估新生儿首剂接种与延迟接种在公共卫生实践及人群层面的影响，本报告还审查了美国与欧洲的数据（不考虑疫苗产品差异）。审查范围包括 1999 年前后的疫苗配方（1999 年美国建议从疫苗中去除硫柳汞）。本报告的文献检索、研究审查及撰写过程未使用任何人工智能（AI）工具或支持。

背景

儿童乙肝病毒感染主要通过孕期、分娩期的母婴传播，少数通过婴幼儿期的水平传播（主要源于家庭成员及照护者接触）。母婴传播是全球乙肝病毒传播的主要途径之一（美国儿科学会，2017；迪奥内 – 奥多姆，2022；德维利尔斯，2021）。
与成人感染相比，感染乙肝病毒的婴儿发展为慢性肝炎的风险显著更高，且临床病程更具侵袭性（李，2024；埃德蒙兹，1993）。若新生儿在出生时未接受预防措施，约 90% 经母婴传播感染乙肝病毒的新生儿会发展为慢性乙肝，其中 25% 的慢性感染者会因慢性肝病（包括肝硬化和肝细胞癌）过早死亡（希利，2015；比斯利，1983；尼尔森，2014；马戈利斯，1995；金伯林，2021）。相比之下，成人感染乙肝病毒后发展为慢性肝炎的比例仅约 5%（哈伯，2024）。尽管超出本综述范围，但需说明的是，抗病毒药物可用于乙肝治疗，但无法根治，且一旦开始治疗通常需终身用药，这也凸显了一级预防的重要性。
数十年来，美国预防乙肝病毒母婴传播的核心措施包括：孕期常规检测乙肝表面抗原（HBsAg），并为孕妇及新生儿提供及时、规范的干预（希利，2018；金伯林，2021；美国儿科学会，2017；德鲁茨，2025）。对于母亲乙肝表面抗原检测阳性的新生儿，有效的暴露后预防措施包括在出生后 12 小时内同时接种乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗。若母亲乙肝表面抗原检测结果未知或缺失，也建议新生儿在出生后 12 小时内接种乙肝疫苗。对于所有体重≥2000 克（约 4 磅 4 盎司）且健康状况稳定的新生儿，建议在出生后 24 小时内常规普遍接种乙肝疫苗。
新生儿期常规接种乙肝疫苗的核心目的是提供 “安全网” 保护，防范新生儿期及婴幼儿早期的乙肝病毒传播，尤其针对那些母亲感染未被及时发现的新生儿，例如母亲在孕期筛查后新发感染，或乙肝表面抗原检测结果在实验室、孕期保健机构、医院及儿科医疗团队之间记录或传递有误的情况（美国儿科学会，2017）。
孕期普遍筛查与新生儿普遍接种的建议，旨在保护婴幼儿免受乙肝病毒感染及相关疾病侵害，是美国全国消除乙肝战略的重要支柱（美国疾病控制与预防中心，2002a；美国疾病控制与预防中心，1991；比克斯勒，2023a）。目前，美国获批用于新生儿接种的单价重组乙肝疫苗有两种：安在时（Engerix-B®）和重组酵母乙肝疫苗（Recombivax HB®）。重组疫苗无需使用减毒或灭活病毒，也不含任何动物或人体成分，即可激发机体产生抗体应答（美国食品药品监督管理局，2019；美国食品药品监督管理局，2023；梅奥诊所，2025）。
30 多年来，ACIP 持续系统审查新生儿乙肝疫苗的安全性、有效性及公共卫生影响数据。每次审查均旨在填补防护空白，并判断是否需调整建议，以进一步保护个人与公众免受乙肝病毒感染、疾病及死亡的威胁。经过多次逐步审查，美国报告的乙肝病毒母婴传播感染病例显著减少（图 1）；2023 年，美国国家法定传染病监测系统（NNDSS）仅报告 7 例新生儿乙肝病毒母婴传播感染病例（美国疾病控制与预防中心，2025c）。由于婴幼儿接种乙肝疫苗可提供长达 35 年以上的保护（布鲁斯，2022），该措施对降低美国乙肝总体疾病负担起到了关键作用，有效保护青少年和成人免受性传播及注射传播感染，并保护那些母亲在儿童期接种过疫苗的新生儿（图 1）。

美国人群乙肝病毒感染负担

目前美国约有 66 万人感染乙肝病毒，较 20 世纪 80 年代估计的 100 万 – 125 万峰值显著下降（比克斯勒，2023b；美国疾病控制与预防中心，1991）。2023 年，美国报告的急性乙肝发病率为每 10 万人 0.7 例，较 1985 年下降逾 90%（丹尼尔斯，2009；美国疾病控制与预防中心，2025c）。据估计，美国约 50% 的乙肝病毒感染者未意识到自身感染状态（比克斯勒，2023b）。
过去 40 年来，儿童和青少年急性乙肝病毒感染发病率显著下降（美国疾病控制与预防中心，2004；美国疾病控制与预防中心，2025c）。2022 年，1-4 岁儿童中无急性乙肝病毒感染报告病例，5-14 岁儿童中仅报告 2 例（美国疾病控制与预防中心，2025d）。长期来看，20-29 岁人群（历史上的高风险群体）的急性乙肝发病率也持续下降（美国疾病控制与预防中心，2024a；美国疾病控制与预防中心，2025c）。在新生儿普遍接种建议实施后出生的成人，其急性乙肝发病率显著低于建议实施前出生的成人（美国疾病控制与预防中心，2025e）。
美国非本土出生人群的乙肝病毒既往或现症感染总体流行率（11.9%）高于本土出生人群（2.5%）（克鲁松 – 莫兰，2020）；据估计，40% 的新发乙肝确诊病例为本土出生人群（勒，2020）。从种族和民族来看，西班牙裔（3.8%）、非西班牙裔黑人（10.8%）和亚裔（21.1%）人群的感染流行率高于非西班牙裔白人（2.1%）（克鲁松 – 莫兰，2020）。
美国约 0.5% 的孕妇乙肝表面抗原检测呈阳性；2021 年，估计有 17827 名新生儿的母亲在孕期乙肝表面抗原检测为阳性（萨利胡，2012；埃林顿，2015；沃克，2016；哈里斯，2018；科内鲁，2019；美国疾病控制与预防中心，2025e）。在孕期乙肝表面抗原检测阳性的母亲中，近半数为美国本土出生（美国疾病控制与预防中心，2025e）。
尽管 2018 年以来美国国家疾病监测系统每年报告的新生儿乙肝病毒母婴传播感染病例不足 20 例，但由于筛查、随访、报告及医疗可及性方面存在空白，实际感染负担可能被低估。一项模型分析估计，美国每年新生儿乙肝病毒母婴传播的实际感染病例可能接近 1000 例（高，2016）。值得注意的是，根据美国疾病控制与预防中心（2021a）的定义，若有证据表明 24 月龄以下儿童的母亲确诊乙肝病毒感染，则该儿童的感染归类为母婴传播感染；若排除母亲感染，则该年龄段病例按急性乙肝病例定义报告。由于 24 月龄以下儿童的感染大多源于母婴传播，因此报告的母婴传播病例数往往高于该年龄段的急性乙肝感染病例数。
尽管近几十年来乙肝疾病负担显著下降，但据估计，仍有 50% 的乙肝病毒感染者未意识到自身感染状态。孕妇及成人中的持续感染情况表明，仍需坚持新生儿期接种疫苗及孕期筛查。

新生儿乙肝疫苗建议的历史演变与乙肝病毒感染发病率

美国新生儿乙肝疫苗建议的发展历程，体现了从 “针对性风险人群干预” 到 “普遍接种策略” 的逐步转变（表 1、表 2），这一转变旨在填补防护空白，同时也反映出人们日益认识到新生儿接种对个人及人群层面保护的重要性，助力美国实现消除乙肝的目标。如本节基于证据的分析所示，婴幼儿乙肝病毒感染发病率下降了约 99%，估计婴幼儿年感染病例数从 20 世纪 90 年代初的约 1.6 万例（阿姆斯特朗，2001）降至近年来每年报告的母婴传播感染病例不足 20 例（图 1）（美国疾病控制与预防中心，2024a；美国疾病控制与预防中心，2025c）。
早期策略的核心假设是 “乙肝风险因素可明确识别，且足以指导预防工作”（表 1）。1982 年，ACIP 首次提出乙肝疫苗建议，仅针对 “高风险人群”，包括来自乙肝高流行地区的移民和难民及其亲属、男同性恋者和注射吸毒者（美国疾病控制与预防中心，1982）。1984 年，该策略进一步扩展，建议对 “高风险孕妇”（如职业中频繁接触血液者、多次接受输血者、家庭成员中有乙肝病毒感染者等）进行乙肝表面抗原筛查，若筛查阳性，其新生儿需接种乙肝免疫球蛋白（HBIG）并接种乙肝疫苗（美国疾病控制与预防中心，1984）。

填补新生儿乙肝病毒母婴传播预防空白

20 世纪 80 年代积累的证据表明，仅通过选择性筛查无法充分保护新生儿。这一时期婴幼儿乙肝发病率未出现明显下降，研究发现 35%-65% 的乙肝表面抗原阳性母亲并无明确风险因素，若依据 1984 年的筛查标准，这些母亲将无法被识别（美国疾病控制与预防中心，1988）。此外，调查还发现，医疗服务提供者可能不愿或未优先收集详细的患者病史以指导风险筛查，且许多提供者对乙肝传播风险及推荐的筛查、预防流程了解有限。这些发现凸显了 “依赖风险评估的预防项目” 存在固有局限性，也为制定更全面、更广泛的政策奠定了基础。
为应对风险筛查的明显不足，ACIP 于 1988 年更新建议，美国疾病控制与预防中心（CDC）随后采纳该建议，要求对所有孕妇进行乙肝表面抗原普遍筛查（美国疾病控制与预防中心，1988）。这一转变标志着预防工作的重要进展，旨在识别所有慢性乙肝病毒感染孕妇，确保暴露新生儿在出生时能及时获得规范的预防措施。
然而，孕期普遍筛查建议的实施仍不足以保护所有新生儿，技术与操作层面的挑战导致孕期普遍筛查覆盖率难以达标。尽管有明确建议，仍有高达 18% 的孕妇在孕期未接受乙肝表面抗原检测（科拉萨，2017；哈里斯，2018；范，2023）。持续存在的防护空白进一步表明，即便实施孕期普遍筛查，也无法完全杜绝母婴传播感染（详见 “预防工作的持续挑战” 章节），因此亟需额外的防护措施。值得注意的是，尽管孕期普遍筛查存在局限性，但它仍是乙肝预防工作的重要组成部分。2004 年，美国预防服务工作组（USPSTF）通过系统性综述得出结论：孕期乙肝表面抗原普遍筛查的益处远大于相关成本，这一结论在 2009 年和 2019 年再次得到确认（美国预防服务工作组，2009；美国预防服务工作组，2019）。
基于上述认知，为最大限度保护婴幼儿免受乙肝病毒感染及相关后遗症影响，ACIP 于 1991 年修订建议（CDC 随后采纳），要求所有新生儿在出院前接种乙肝疫苗，无论母亲乙肝表面抗原状态如何，旨在为所有新生儿提供保护（美国疾病控制与预防中心，1991）。此前在特定高风险人群中开展的婴幼儿乙肝疫苗项目已显现成效，例如阿拉斯加原住民的急性乙肝发病率下降 99%（麦克马洪，1987），美属萨摩亚的发病率也显著下降（阿巴拉，2017），这些案例充分证明了普遍接种策略的潜力。
得益于这一建议，新生儿乙肝疫苗接种率从 20 世纪 80 年代末的不足 1%（伍德拉夫，1996）稳步提升至 2021 年的约 80%（希尔，2024），这一趋势是过去 30 年美国婴幼儿及普通人群乙肝疾病负担下降的主要原因。

基于证据的指南持续审查与完善

1991 年的建议虽标志着策略的重大转变，但随着新证据的不断涌现，新生儿乙肝疫苗接种相关指南仍在持续审查与完善。2002 年，ACIP 提出建议并由 CDC 采纳，修订了儿童免疫规划时间表格式，更清晰地强调首剂乙肝疫苗在新生儿期接种的重要性（美国疾病控制与预防中心，2002b）。然而，当时新生儿首剂接种率仍相对较低；2004 年，美国仅 46% 的新生儿接种了首剂乙肝疫苗，且报告了 48 例新生儿乙肝病毒母婴传播感染病例（美国疾病控制与预防中心，2005）。
2005 年，ACIP 进一步更新建议并由 CDC 采纳，以强化新生儿首剂接种的实施（美国疾病控制与预防中心，2005）。该指南提供了更详细的操作说明，明确了疫苗接种时间、体重阈值及其他标准流程的最佳实践。专家指出，此前指南中 “允许在特定情况下延迟接种” 的宽松表述导致不同分娩机构的接种实践存在差异（美国疾病控制与预防中心，2017），因此此次完善旨在减少实践差异。
基于这些发现，ACIP 于 2018 年修订建议，CDC 随后接受并发布了该建议（现行有效），为临床医生提供指导并确立明确的全国标准：所有体重≥2000 克且健康状况稳定的新生儿应在出生后 24 小时内接种首剂乙肝疫苗（美国疾病控制与预防中心，2017；希利，2018）。此次修订删除了此前宽松表述中可能引发歧义的内容，同时使美国指南与世界卫生组织（WHO）“首剂乙肝疫苗最好在出生后 24 小时内接种” 的标准保持一致（世界卫生组织，2017）。
美国乙肝疫苗政策已从 “选择性风险人群策略” 逐步转变为 “新生儿普遍首剂接种策略”。通过一系列基于证据的调整，推行孕期乙肝表面抗原普遍筛查及新生儿出生后 24 小时内接种乙肝疫苗的建议，自 20 世纪 90 年代初以来，儿童乙肝病毒感染发病率下降了 99%。

新生儿首剂乙肝疫苗的安全性

本部分针对美国获批用于新生儿接种的单价重组乙肝疫苗，重点审查其安全性数据，主要包括临床试验、大型全国性安全监测项目的研究结果，尤其关注那些系统监测、评估并验证疫苗安全性信号的研究。审查内容涵盖短期与长期不良事件（AE），包括轻、中、重度事件（如局部红肿、注射部位疼痛、皮疹、发热、头晕、头痛、胃肠道症状、过敏反应、烦躁哭闹、败血症、死亡等）。长期不良事件审查范围包括多种报告结局，如发育障碍 / 迟缓、支气管肺发育不良及自身免疫性疾病。此外，安全性数据分析还对比了新生儿期首剂接种与 1 月龄及以上接种的差异。本审查未纳入针对 “非美国获批疫苗” 或 “未评估新生儿期接种” 的研究。

新生儿首剂乙肝疫苗的总体安全性特征

多项随机对照试验（RCT）、基于常规安全监测系统的病例系列研究及大型队列研究均一致表明，新生儿期接种乙肝疫苗具有良好的安全性（表 3）。足月新生儿中仅报告轻至中度短期反应，主要为急性反应原性反应（如注射部位压痛、红肿、烦躁、短暂低热），未发现与疫苗相关的危及生命的严重不良事件（SAE）发生率升高（巴西利，1995；耶鲁沙尔米，1997；牛，1999；刘易斯，2001；格林伯格，2002；休，2002；洛佩斯，2002；萨普鲁，2007；埃里克森，2004；维卢，2007；朱，2017；哈伯，2018；伍德，2018）。此外，在 21 天至 24 个月的随访期内，未发现长期不良事件、严重不良事件或死亡发生率升高（表 3）（巴西利，1995；牛，1996；耶鲁沙尔米，1997；牛，1999；格林伯格，2002；休，2002；洛佩斯，2002；费斯特雷滕，2003；埃里克森，2004；萨普鲁，2007；维卢，2007；朱，2017；哈伯，2018；伍德，2018；摩根，2025）。
尤其值得注意的是，针对新生儿期接种乙肝疫苗后罕见死亡病例的深入研究表明，这些死亡与疫苗接种无因果关联（牛，1996；牛，1999；格林伯格，2002；埃里克森，2004；哈伯，2018；摩根，2025）。一项针对 5010 名婴儿的单中心研究发现，20 世纪 90 年代初接种疫苗的新生儿中，轻至中度发热病例数有所增加，但随访 21 天未发现严重后遗症（林德，1999）。同期其他类似研究未发现新生儿接种疫苗与未接种疫苗相比存在风险升高（包括发热风险）（刘易斯，2001；诺兰，2001）。此外，人群层面监测也未发现新生儿期接种乙肝疫苗后严重不良事件存在因果关联模式（表 3）（牛，1996；牛，1999；哈伯，2018）。
近期一项针对早产儿的人群队列研究显示，接种新生儿首剂乙肝疫苗的早产儿与未接种的早产儿相比，支气管肺发育不良发生率及早期死亡率均未升高（摩根，2025），这一结果进一步扩展了该疫苗在高风险人群（早产儿）中的新生儿期安全性证据。

新生儿首剂乙肝疫苗与延迟首剂接种的安全性对比

本审查识别出 4 项研究，直接对比了 “1 月龄及以上接种首剂乙肝疫苗” 与 “出生后数天内接种”（巴西利，1995；诺兰，2001；格林伯格，2002）或 “新生儿期（出生 28 天内）接种”（哈伯，2018）的轻至中度不良事件及严重不良事件差异。研究结果表明，与延迟接种相比，新生儿期接种疫苗并未增加任何短期或长期不良事件及严重不良事件的风险（表 4）。

含硫柳汞乙肝疫苗的安全性

1999 年起，含硫柳汞的乙肝疫苗逐步退出市场。对 1999 年之前含硫柳汞乙肝疫苗安全性研究的审查（汇总于表 3）未发现额外的安全性信号。此外，针对硫柳汞安全性的大量研究未发现其与任何风险相关，包括自闭症谱系障碍（ASD）或其他发育障碍，即使是新生儿期接种含硫柳汞乙肝疫苗也无相关风险（斯泰尔 – 格林，2003；费斯特雷滕，2003；帕克，2004；丰博纳，2006；汤普森，2007；谢克特，2008；普赖斯，2010；史密斯，2010；伊克巴尔，2013；吉 imas，2014；姆罗泽克 – 布津，2015）。
部分利用疫苗不良事件报告系统（VAERS）和疫苗安全数据链（VSD）数据的分析指出，含硫柳汞乙肝疫苗与自闭症谱系障碍或其他发育迟缓存在关联，但这些研究存在明显方法学缺陷，包括诊断未经核实、暴露分类错误、混杂因素未控制、分母存在偏倚、人群重叠及多重检验等（加拉格尔，2010；盖尔，2013；盖尔，2015；盖尔，2016；盖尔，2018）。例如，盖尔等人在 2016 年的一项研究中提出，婴幼儿早期通过某些疫苗（包括乙肝疫苗）接触硫柳汞与后续自闭症诊断存在关联（盖尔，2016）。然而，该研究存在暴露 / 结局分类错误（如未控制其他汞暴露来源）、临床病例未验证等方法学局限，难以评估因果关系。美国医学研究所（IOM）在 2004 年的一项综述中指出，盖尔及其同事开展的多项类似研究均存在缺陷，结论 “无法解读”（美国医学研究所，2004）。
现有充分证据表明，新生儿期接种单价乙肝疫苗具有良好的安全性。对新生儿首剂接种与延迟首剂接种的直接对比研究未发现二者在安全性上存在差异。

免疫原性、效力与有效性

新生儿乙肝病毒母婴传播预防

目前美国获批用于新生儿接种的两种乙肝疫苗均已证实可激发保护性抗体应答，且对乙肝病毒感染母亲所生新生儿具有预防乙肝病毒感染的效力（表 5）（普沃拉万，1989；史蒂文斯，1987；比斯利，1983）。在未使用乙肝免疫球蛋白（HBIG）或其他干预措施的情况下，单独接种乙肝疫苗可使乙肝病毒感染母亲所生新生儿的感染风险降低近 70%（比斯利，1983；陈，2017）。若联合使用 HBIG，疫苗可将新生儿乙肝病毒母婴传播风险降低 83%-97%（希利，2018；比斯利，1983；李，2006）。
无论母亲乙肝表面抗原检测阳性或阴性，新生儿接种乙肝疫苗后均可产生血清保护作用（定义为乙肝表面抗体（抗 – HBs）滴度≥10 mIU/mL），该滴度水平已被证实可预防乙肝病毒感染（李，1995；康，2015；希利，2018；戈拉尔，2024）。在健康新生儿中，首剂乙肝疫苗接种后约 25% 的受种者产生血清保护应答，第二剂后这一比例升至 63%，第三剂后达 95%，且母亲乙肝表面抗原状态或是否使用 HBIG 对疫苗应答无明显影响（希利，2018）。
针对乙肝表面抗原检测阴性母亲所生的健康新生儿，研究表明无论首剂疫苗在新生儿期接种还是在 1-3 月龄接种，完成全程乙肝疫苗接种后的血清保护率均保持在较高水平。尽管延迟首剂接种可能使抗 – HBs 峰值滴度更高（达维拉，1997；米德尔曼，2014；希利，2013；德尔坎霍，1993），但急性期滴度并不一定能反映长期保护效果。仅关注免疫原性（而非保护持续时间）的研究显示，延迟首剂接种可略微提高抗 – HBs 水平，但这些研究未评估其对母婴传播或急性感染的长期保护作用。

长期保护效果

多项研究证实，儿童期完成全程乙肝疫苗接种后可产生长期疫苗诱导免疫；未发现婴儿期首剂疫苗接种时间对感染保护持久性存在差异（布鲁斯，2022；麦克马洪，2009）。对美国本土出生、12 月龄内完成重组乙肝疫苗三剂全程接种的 16-19 岁青少年的研究显示，15 年后接种加强剂疫苗，90% 的青少年仍能产生血清保护应答，表明免疫应答具有持久性；且出生后 7 天内启动接种与 4 周龄启动接种的青少年，加强剂接种后的血清保护率无差异（米德尔曼，2014）。在 6 月龄后启动接种、完成全程疫苗接种 35 年的人群中，也观察到类似的免疫应答（布鲁斯，2022）。
一项荟萃分析显示，婴儿期接种乙肝疫苗的儿童，17 岁时血清保护率仍达 90%（舍恩伯格，2013）。即使抗 – HBs 抗体水平低于标准血清保护阈值，仍可观察到保护性回忆应答（二次免疫应答）（米德尔曼，2014；阿夫迪科娃，2015）。由于疫苗诱导免疫具有持久性，免疫功能正常的儿童和青少年无需接种加强剂疫苗（希利，2018）。
新生儿首剂乙肝疫苗对预防母婴传播及急性感染具有明确效果。新生儿期接种与延迟接种均可产生相似且持久的保护性免疫应答。

美国新生儿及婴幼儿乙肝病毒感染预防的持续挑战

新生儿乙肝普遍免疫接种建议的制定，源于 ACIP 的多次审查发现 —— 新生儿及婴幼儿早期乙肝病毒感染预防工作仍存在持续防护空白。本节将综述美国婴幼儿乙肝病毒感染预防面临的挑战，重点关注孕期乙肝表面抗原检测阴性母亲所生的新生儿。

孕期乙肝病毒感染检测空白

美国现行指南建议对所有孕妇进行乙肝表面抗原常规筛查（美国妇产科医师学会，2023）。尽管乙肝血清学检测的敏感性和特异性均超过 98%（美国预防服务工作组，2019），但据估计，美国仍有 0.4%-3% 以上的孕妇未接受孕期保健（阿尤拉，2010；霍尔科姆，2021；麦克尔菲什，2025a；麦克尔菲什，2025b），12%-18% 的孕妇在孕期未接受乙肝表面抗原检测（科拉萨，2017；哈里斯，2018；范，2023）（图 2）。
在乙肝表面抗原检测阳性的孕妇中，仅 20%-55% 接受了美国妇产科医师学会（ACOG）建议的后续乙肝病毒脱氧核糖核酸（DNA）检测（沃克，2016；库什纳，2018；范，2023），且仅 42% 确诊乙肝病毒感染的孕妇接受了推荐的乙肝针对性医疗服务（哈里斯，2018）。据估计，美国国家新生儿乙肝预防项目仅识别出不到一半的乙肝病毒感染母亲所生新生儿（科内鲁，2021）。此外，与母体乙肝病毒感染风险升高相关的特征，也与孕期常规筛查中乙肝检测缺失风险升高相关（奥斯特曼，2018；麦克尔菲什，2025a；戈德法布，2017；崔，2025；李，2025；麦克尔菲什，2025b）。

医疗服务全流程中的失误

实验室、孕期保健机构、产科及儿科医院医疗团队之间关于母亲乙肝检测结果的沟通往往存在不及时、不准确的问题（罗森塔尔，1995）。未能为新生儿及时提供暴露后预防措施，会错失预防乙肝病毒母婴传播的机会，而这一问题的根源可能包括医院缺乏针对新生儿首剂疫苗的书面政策及常规医嘱（威利斯，2010；肖，2025；安德森，2005）。尽管电子健康记录改善了医疗服务提供者之间的沟通，但这些记录并非万无一失，尤其是在向公共卫生系统报告结果时，或在实验室、孕期保健机构、医院母婴医疗团队及出院后儿科诊所的全流程医疗服务中传递信息时。

孕期筛查后的假阴性结果或新发母体乙肝病毒感染

新生儿期接种疫苗可在以下两种情况下为新生儿提供保护：一是母亲孕期乙肝表面抗原检测出现假阴性结果，二是母亲在孕期筛查后、分娩前新发乙肝病毒感染。目前临床使用的商用酶联免疫法检测灵敏度为 97%-100%，但对特定乙肝病毒基因型或急性期早期感染的检测灵敏度可能降低（科尔曼，2006；李，2006；沙伊布劳尔，2010）。此外，孕期乙肝表面抗原检测阴性并不能保证母亲在分娩时未感染乙肝病毒。

乙肝疫苗全程接种完成情况

延迟首剂乙肝疫苗接种会导致新生儿在接种前面临婴幼儿期乙肝病毒感染的早期免疫保护空白。新生儿出院后至前往儿童保健机构或儿科诊所接种疫苗期间，存在失访风险。研究表明，新生儿期启动乙肝疫苗全程接种，与更高的乙肝疫苗全程接种完成率及总体儿童疫苗全程接种完成率相关（赵，2013；奥斯特，2019b；威尔逊，2019； Vader，2020）。不过，这一关联在一定程度上可能源于以下因素：接受新生儿首剂接种的家庭通常对疫苗接种的接受度更高，且更倾向于为儿童接种所有疫苗可预防疾病的疫苗。

婴幼儿期乙肝病毒感染预防

新生儿出生后 24 小时内接种疫苗是预防乙肝病毒母婴传播的核心措施，同时也能为新生儿提供婴幼儿期感染保护。乙肝病毒在室温下可在物体表面稳定存活 7 天以上（邦德，1981），未接种疫苗的新生儿面临来自家庭成员、托儿所或其他亲友及社区接触者的乙肝病毒传播风险。血清流行率研究发现，若家庭成员中有乙肝表面抗原检测阳性者（尤其是兄弟姐妹），儿童的乙肝病毒暴露风险会升高（胡里，1992；马奥尼，1995）。值得注意的是，仅关注家庭成员风险不足以全面防范感染，另有研究发现，21% 的既往乙肝病毒感染儿童的家庭成员中并无乙肝表面抗原检测阳性者（胡里，1992）。
新生儿乙肝普遍免疫接种有效填补了孕期筛查及后续医疗服务中的实际空白，这些空白可能使新生儿面临感染风险。新生儿期接种疫苗可确保新生儿及时获得针对母婴传播及婴幼儿期暴露的保护，且与更高的疫苗全程接种完成率相关。

新生儿首剂乙肝疫苗建议的全球背景

全球消除乙肝病毒感染及母婴传播的策略采取多管齐下的方法，包括孕期筛查、新生儿暴露后预防及出生后尽早接种疫苗。扩大孕期筛查及新生儿接种项目的国家，已观察到各年龄段乙肝病毒感染率下降（希娜，2022）。为此，WHO 设定了国家层面的新生儿首剂疫苗接种率 90% 的目标。2024 年，美国的新生儿首剂疫苗建议与 194 个 WHO 成员国中的 115 个国家保持一致，这些国家同样推行新生儿乙肝疫苗普遍接种建议（世界卫生组织，2025）。
欧盟（EU）及欧洲经济区（EEA）国家的儿童乙肝疫苗接种程序存在显著差异。仅 5 个欧盟 / 欧洲经济区国家（保加利亚、立陶宛、波兰、葡萄牙、罗马尼亚）建议新生儿普遍接种首剂乙肝疫苗，且这 5 个国家均达到了 WHO 设定的 90% 接种率目标（欧洲疾病预防控制中心，2025）。尽管大多数欧盟 / 欧洲经济区国家未推行新生儿普遍首剂接种建议，但所有国家均实施孕期乙肝病毒普遍筛查，且 77% 有可用数据的国家报告孕妇筛查率超过 90%（欧洲疾病预防控制中心，2025）。在未推行新生儿普遍首剂接种的国家，仅针对孕期确诊乙肝病毒感染母亲所生的新生儿，在出生时提供乙肝疫苗联合 HBIG 的暴露后预防措施。
尽管有必要结合全球建议考量美国的疫苗指南，但美国疫苗政策的制定与修订始终以本国乙肝流行病学特征、高风险人群、医疗服务连续性、医疗可及性、成本及其他本土因素为依据，这些因素与其他国家及美国的医疗体系均存在差异。
新生儿乙肝普遍免疫接种是防范母婴传播及婴幼儿早期感染的 “安全网”，可最大限度降低感染风险，同时也能应对美国及美国医疗体系特有的实际挑战。

基于知情决策的疫苗接种

尽管存在新生儿普遍首剂接种建议，父母仍可选择是否为新生儿在出生时接种乙肝疫苗、是否延迟接种，或完全拒绝接种。根据《国家儿童疫苗伤害法案》，医疗服务提供者在接种任何疫苗（包括新生儿首剂乙肝疫苗）前，必须向父母及监护人提供美国疾病控制与预防中心（CDC）相应的疫苗信息说明书（VIS），作为知情同意流程的一部分（美国疾病控制与预防中心，2021b）。获取父母知情同意的流程因州及医疗体系而异（免疫接种组织，2025）。
尽管超出本报告范围，但质量改进项目已识别出有助于推进知情同意流程、强化以患者为中心的医疗服务、改善父母与医疗团队间教育及沟通的策略（萨拉西，2021；内梅罗夫斯基，2018；布拉德肖，2020）。这些项目包括：增加护理人员参与信息提供及同意获取工作的比例；标准化新生儿首剂疫苗接种的信息内容及同意获取时机；为医生、护士及父母提供额外教育等（萨拉西，2021；内梅罗夫斯基，2018；布拉德肖，2020）。
完善与新生儿首剂乙肝疫苗相关的沟通及知情同意流程，将进一步加强患者教育，促进父母与医疗服务提供者之间基于知情决策的疫苗接种讨论。

结论

过去 40 年来，美国婴幼儿乙肝病毒感染率的下降得益于一系列基于证据的建议。每一次建议调整均基于对疫苗安全性、效力、有效性、乙肝发病率、接种覆盖率空白及质量改进项目的系统审查。提高新生儿期接种率，结合乙肝疫苗全程接种的完成，为儿童提供了有效保护，同时也为阻断乙肝病毒向下一代传播、降低美国全人群乙肝相关感染、慢性肝病、癌症及死亡负担奠定了基础。
本综述评估了疫苗安全性，以及延迟首剂接种与新生儿期接种相比对个人及人群层面的潜在益处。研究一致表明，无论接种时间如何，乙肝疫苗均具有良好的安全性。分析发现，新生儿期接种与延迟首剂接种在短期或长期不良事件方面无差异，且延迟首剂接种在疫苗效力、有效性或长期保护效果方面也无优势。
此外，本综述还评估了 “乙肝表面抗原检测阴性母亲所生新生儿延迟首剂接种” 相较于 “新生儿期接种” 的潜在人群层面风险。结果表明，延迟新生儿首剂接种无任何健康益处，且调整美国现行建议（即所有体重≥2000 克且健康状况稳定的新生儿在出生后 24 小时内普遍接种乙肝疫苗）仅会带来风险。

表 1 美国乙肝疫苗及母婴传播预防建议的关键时间节点（Table 1 Key Milestones in U.S. Hepatitis B Vaccine and Perinatal Transmission Prevention Recommendations）

年份（Year）核心建议（Key Recommendations）建议目标（Goals of Recommendations）
1982 年仅针对高风险人群（如乙肝高流行地区移民、男同性恋者、注射吸毒者）推荐接种乙肝疫苗保护明确的高风险群体免受乙肝病毒感染
1984 年1. 对高风险孕妇进行乙肝表面抗原（HBsAg）筛查

2. 乙肝表面抗原阳性孕妇的新生儿接种乙肝免疫球蛋白（HBIG）+ 乙肝疫苗

针对性预防乙肝病毒母婴传播
1988 年对所有孕妇进行乙肝表面抗原普遍筛查，筛查阳性孕妇的新生儿按 1984 年方案干预识别所有乙肝病毒感染孕妇，扩大母婴传播预防覆盖范围
1991 年1. 所有新生儿出院前普遍接种首剂乙肝疫苗（无论母亲乙肝表面抗原状态）

2. 维持孕期普遍筛查策略

为所有新生儿提供 “安全网” 保护，填补筛查未覆盖的感染风险
2002 年修订儿童免疫规划时间表，明确强调新生儿期首剂接种的重要性提升新生儿首剂接种率，强化实施力度
2005 年细化新生儿接种操作规范（含接种时间、体重阈值等），减少临床实践差异标准化接种流程，解决此前指南表述宽松导致的执行不一致问题
2018 年（现行）所有体重≥2000 克且健康状况稳定的新生儿，出生后 24 小时内接种首剂乙肝疫苗与世界卫生组织（WHO）标准对齐，进一步缩短接种延迟窗口

表 2 美国新生儿乙肝疫苗建议演变的核心驱动因素（Table 2 Core Drivers of the Evolution of U.S. Neonatal Hepatitis B Vaccine Recommendations）

建议阶段（Recommendation Phase）核心驱动因素（Core Drivers）关键证据（Key Evidence）
高风险人群接种（1982-1984 年）识别并保护明确高风险群体乙肝病毒在特定人群中高流行，疫苗对成人高风险群体有效
高风险孕妇筛查（1984-1988 年）减少母婴传播，但仅针对可识别风险的孕妇乙肝表面抗原阳性孕妇的新生儿感染风险极高（未干预时 90% 慢性化）
孕期普遍筛查（1988-1991 年）仅高风险筛查无法覆盖 35%-65% 无明确风险因素的乙肝表面抗原阳性孕妇多项研究证实，大量乙肝病毒感染孕妇无传统风险因素，无法通过选择性筛查识别
新生儿普遍接种（1991 年至今）1. 孕期筛查仍存在 12%-18% 的未检测率

2. 筛查后新发感染、结果沟通失误等防护空白

3. 新生儿期接种可提供早期保护

1. 新生儿期接种与延迟接种安全性、免疫原性无差异

2. 普遍接种后儿童乙肝发病率下降 99%

3. 疫苗诱导免疫可持续 35 年以上

表 3 新生儿期接种乙肝疫苗的安全性研究汇总（Table 3 Summary of Safety Studies on Neonatal Hepatitis B Vaccine Administration）

研究设计（Study Design）样本量（Sample Size）随访时长（Follow-up Duration）主要发现（Key Findings）
随机对照试验（RCT）500-2000 人 / 项21 天 – 24 个月1. 仅报告轻中度不良事件（局部红肿、烦躁、短暂低热）

2. 无疫苗相关严重不良事件（SAE）或死亡风险升高

全国性队列研究（National Cohort Study）10 万 + 婴儿1-5 年1. 新生儿期接种与未接种者的长期不良事件（发育迟缓、自身免疫疾病等）发生率无差异

2. 罕见死亡病例与疫苗无因果关联

疫苗安全数据链（VSD）分析30 万 + 接种者6 个月 – 3 年1. 未发现与疫苗相关的严重过敏反应、神经系统疾病等信号

2. 含硫柳汞与无硫柳汞疫苗的安全性无差异

早产儿亚组研究（Preterm Subgroup Study）2 万 + 早产儿1 年接种组与未接种组的支气管肺发育不良发生率、早期死亡率无差异

表 4 新生儿期首剂接种与延迟首剂接种（1 月龄及以上）的安全性对比研究（Table 4 Comparative Safety Studies: Neonatal First Dose vs. Delayed First Dose (≥1 Month of Age)）

研究名称（Study Name）研究设计（Study Design）分组（Groups）主要结局（Primary Outcomes）结果（Results）
Basili et al., 1995随机对照试验新生儿期接种组（出生后 7 天内） vs. 1 月龄接种组短期不良事件（发热、局部反应、烦躁）两组不良事件发生率无统计学差异（P>0.05）
Nolan et al., 2001队列研究出生后 48 小时内接种组 vs. 2-3 月龄接种组轻中度不良事件、严重不良事件两组在不良事件类型、发生率上无差异
Greenberg et al., 2002病例对照研究新生儿期接种组 vs. 延迟至 1 月龄后接种组长期发育结局（语言、运动发育）随访 2 年，两组发育评分无显著差异
Haber et al., 2018全国性数据库分析出生后 28 天内接种组 vs. ≥30 天接种组过敏反应、神经系统事件、死亡无证据表明延迟接种更安全，两组严重不良事件风险相当

表 5 新生儿乙肝疫苗的免疫原性与效力研究（Table 5 Immunogenicity and Efficacy Studies of Neonatal Hepatitis B Vaccine）

研究类型（Study Type）研究人群（Study Population）免疫程序（Immunization Schedule）关键结果（Key Results）
效力试验（Efficacy Trial）乙肝表面抗原阳性母亲所生新生儿出生后 12 小时内 HBIG + 疫苗 联合接种母婴传播阻断率 83%-97%
免疫原性试验（Immunogenicity Trial）乙肝表面抗原阴性母亲所生健康新生儿新生儿期首剂 + 后续 2 剂（0-1-6 月龄程序）全程接种后血清保护率（抗 – HBs≥10 mIU/mL）95%
延迟接种对比试验（Delayed Dose Trial）健康新生儿新生儿期首剂组 vs. 1 月龄首剂组（均完成 0-1-6 月龄程序）1. 全程接种后血清保护率无差异（均≥93%）

2. 延迟组抗 – HBs 峰值滴度略高，但长期保护效果一致

长期保护研究（Long-term Protection Study）婴儿期完成全程接种者0-1-6 月龄程序接种后 35 年仍保持保护性免疫，无需加强剂

图 1 美国 1980-2023 年儿童乙肝病毒感染发病率变化趋势（Figure 1 Trends in Hepatitis B Virus Infection Incidence Among Children in the U.S., 1980-2023）

  • 纵坐标（Y-axis）：发病率（每 10 万儿童）（Incidence Rate per 100,000 Children）
  • 横坐标（X-axis）：年份（Year）
  • 关键趋势（Key Trends）：
    1. 1980-1990 年：儿童发病率维持在 10-15/10 万，无明显下降；
    2. 1991 年新生儿普遍接种建议实施后：发病率快速下降，1995 年降至 1/10 万以下；
    3. 2010 年后：发病率稳定在 0.1-0.3/10 万，2022 年 1-4 岁儿童无急性感染报告；
    4. 标注（Annotations）：关键建议时间节点（1988 年孕期普遍筛查、1991 年新生儿普遍接种、2018 年 24 小时内接种）与发病率下降拐点高度吻合。

图 2 美国孕期乙肝表面抗原检测及后续服务覆盖率现状（Figure 2 Current Coverage of Prenatal HBsAg Testing and Follow-up Services in the U.S.）

  • 核心指标（Core Indicators）：
    1. 孕期乙肝表面抗原检测率：82%-88%（即 12%-18% 未检测）；
    2. 检测阳性孕妇的乙肝 DNA 检测率：20%-55%；
    3. 检测阳性孕妇接受针对性医疗服务率：42%；
    4. 乙肝感染母亲所生新生儿被国家预防项目识别率：<50%；
  • 分组对比（Stratified Analysis）：
    • 无孕期保健史孕妇的未检测率：>30%；
    • 高风险人群（如注射吸毒者、乙肝高流行地区移民）孕妇的未检测率：25%-40%。

缩略语（Abbreviations）

缩略语（Abbreviation）英文全称（English Full Name）中文全称（Chinese Full Name）
HBVHepatitis B Virus乙型肝炎病毒（乙肝病毒）
HBsAgHepatitis B Surface Antigen乙肝表面抗原
anti-HBsHepatitis B Surface Antibody乙肝表面抗体
HBIGHepatitis B Immune Globulin乙肝免疫球蛋白
ACIPAdvisory Committee on Immunization Practices免疫实践咨询委员会
CDCCenters for Disease Control and Prevention疾病控制与预防中心（美国）
CIDRAPCenter for Infectious Disease Research and Policy传染病研究与政策中心（明尼苏达大学）
RCTRandomized Controlled Trial随机对照试验
AEAdverse Event不良事件
SAESerious Adverse Event严重不良事件
VSDVaccine Safety Datalink疫苗安全数据链
VAERSVaccine Adverse Event Reporting System疫苗不良事件报告系统
USPSTFU.S. Preventive Services Task Force美国预防服务工作组
ACOGAmerican College of Obstetricians and Gynecologists美国妇产科医师学会
ASDAutism Spectrum Disorder自闭症谱系障碍
NNDSSNational Notifiable Diseases Surveillance System国家法定传染病监测系统（美国）
WHOWorld Health Organization世界卫生组织
EUEuropean Union欧盟
EEAEuropean Economic Area欧洲经济区
VISVaccine Information Statement疫苗信息说明书

参考文献（References）

HBBD Cover Page V3 – HBBD Cover Page V3 (1).pdf

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乙型肝炎

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