Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（人二倍体细胞）（CXSS1700011）-申请上市技术审评报告

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Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒

活疫苗糖丸

(人二倍体细胞)

( CXSS1700011 )

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 4 月

目录

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）基本情况 4

（三）审评程序及审评与审核人员信息 5

（四）审评经过 5

二、核查与检验等情况 5

（一）研制现场核查情况 5

（二）样品检验情况 5

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

三、综合审评意见 6

（一）适应症/功能主治 6

（二）药理毒理评价 7

（三）原料和/或制剂评价 7

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

1. 临床试验汇总及概述 7

2. 临床药理学评价 7

3. 有效性评价 7

4. 安全性评价数据 11

5. 临床试验数据分析与评价 12

6. 风险分析与控制 13

7. 获益与风险评估 13

（五）评价过程中发现的主要问题及处理 14

四、三合一审评情况 14

（一）生产现场检查情况 14

（二）抽样检验情况 14

（三）药物临床试验数据核查 15

（四）遗留问题的解决情况 15

（五）技术审评的总体评价 15

五、技术审评意见 15

（一）技术结论 15

（二）上市后要求 16

（三）上市后风险控制 16

批准 日期：2018 年 10 月 15 日 批准文号：国药准字 S20180014

Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸

（人二倍体细胞）（CXSS1700011）

申请上市技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）基本情况

（三）审评程序及审评与审核人员信息

略。

（四）审评经过

受理日期：2017 年 4 月 26 日

承办日期：2017 年 5 月 4 日

纳入优先审评日期：2017 年 7 月 12 日

二、核查与检验等情况

（一）研制现场核查情况

云南省局出具了研制现场核查报告，结论为通过。

（二）样品检验情况

中国食品药品检定研究院（下文中简称中检院）对三批样品（其中一批 用于临床研究）进行检验并出具报告，结果均符合规定。

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

申请人基于人二倍体细胞的三价脊髓灰质炎减毒活疫苗（tOPV）仅有糖 丸剂型， 已获得 GMP 证书。本品糖丸剂型于申报 NDA 时无 GMP 证书。经本 品申报上市阶段生产现场检查合并 GMP 认证现场检查后获得药品 GMP 证书 （编号 YN20180049 ） ，生产地址为云南省昆明高新区马金铺灯盏花街 168 号。

三、综合审评意见

（一）适应症/功能主治

脊髓灰质炎俗称“小儿麻痹症”，主要影响五岁以下的儿童，系由 Ⅰ 、 Ⅱ、 Ⅲ型脊髓灰质炎病毒引起的一种急性传染病。该病毒主要侵犯中枢神经系统， 约 1%-1‰的感染者出现急性单侧（或双侧）弛缓性麻痹，发生麻痹症的儿童 多数留下跛行，终身致残，甚至因呼吸肌麻痹而死亡。脊髓灰质炎至今仍无 有效的治疗手段，实践证明， 疫苗是目前预防该病的最有效手段。

2000 年 10 月世界卫生组织（WHO）证实我国实现了无脊髓灰质炎的目 标。但与我国相邻的周边国家还有脊髓灰质炎野病毒的流行，随时存在野病 毒输入我国的危险， 同时我国还存在着常规免疫薄弱地区（如边远山区）和 免疫空白人群， 大量流动人口一旦遇病毒输入，仍有迅速传播危险。

根据国家卫生行政部门的部署，我国自 2016 年 5 月 1 日起在全国范围内 实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略，全面停用三价脊髓灰质炎减毒活疫苗 （tOPV），将 1 剂次脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）和 3 剂次二价脊髓灰质炎减 毒活疫苗（bOPV）纳入国家免疫规划， 同时部分省市已开始实施 2 剂 IPV 和 2 剂bOPV 的免疫策略。本品申报时我国免疫规划采用的 bOPV 仅由北京北生 研生物制品有限公司生产，为人二倍体细胞 2BS 株的液体剂型。

本疫苗系用脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型 Sabin 株（WHO 分发）和 III 型中III2 株 （ 申请人建立， 同其 tOPV 糖丸剂型生产毒株），接种人二倍体 KMB17 细胞 （ 申请人建立） ，经培养，收获病毒液后加入辅料制成。

（二）药理毒理评价

临床批件中无药理毒理遗留内容。

（三）原料和/或制剂评价

略。

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价

1. 临床试验汇总及概述

本品在相同毒株、相同细胞基质的tOPV 上市产品基础上去除Ⅱ型脊髓灰 质炎病毒获得，原液生产工艺无重大改变。

表 1. 申请人已开展的口服 Ⅰ 型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗临床试验基本情况

2. 临床药理学评价

不适用。

3. 有效性评价

（1）研究目的和设计

评价 Ⅰ 型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸在 2 月龄婴幼儿中的免疫原性 和安全性。

Ⅲ期临床试验为单中心、随机、盲法、同类疫苗对照设计。共入组 2 月

龄婴幼儿 600 人，考虑到计划免疫实践情况，采用与两种 IPV 疫苗序贯接种 的不同程序，共分为 6 个组，每组 100 人，包括 4 个试验组 2sIPV（sabin 株 IPV 疫苗） +bOPV 、2wIPV（野毒株 IPV 疫苗） +bOPV 、sIPV+2bOPV 、 wIPV+2bOPV 和 2 个对照组 2sIPV+tOPV 、2wIPV+tOPV，各组均接种 3 剂， 每剂间隔 28 天。

研究中使用的序贯接种 sIPV 疫苗为申请人生产的上市品种 Sabin 株脊髓 灰质炎灭活疫苗，序贯接种wIPV 疫苗为赛诺菲巴斯德公司生产的上市品种脊 髓灰质炎灭活疫苗，两种序贯免疫 IPV 均于大腿外侧肌肉注射。对照 tOPV 疫 苗为北京北生研生产的脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸。对照 tOPV 和本品 bOPV 均为糖丸剂型，每次口服 1 粒。

（2）评价指标和方法

本研究于免前、全程接种后 28 天采血，使用微量中和法检测脊髓灰质炎 病毒 Ⅰ 、 Ⅱ 、Ⅲ型抗体。 以全程接种疫苗后 28 天采血检测血清抗体为免疫原 性终点。

免疫原性指标中，阳转定义为：免前为易感人群，免后抗体效价≥1:8； 抗体 4 倍增长定义为： 免前为非易感人群，免后抗体增长达到 4 倍；抗体阳 转/4 倍增长率：易感人群中免后抗体效价≥1:8，非易感人群免后抗体达到 4 倍 增长者的比率。

免疫原性研究假设为相同序贯免疫方式接种的 bOPV 组脊灰病毒 Ⅰ 、Ⅲ 型抗体阳转/4 倍增长率非劣效于 tOPV 组（率差值的置信区间下限均≥-10%）， 抗体水平无显著差异。以符合方案的 PPS 集作为免疫原性主要分析数据集。

（3）入排标准

入组满 60 天但不满 90 天婴儿， 出生后无免疫球蛋白接种史（乙肝特异 性免疫球蛋白除外），接种前 28 天内无其他活疫苗接种史， 14 天内无其他灭 活疫苗接种史；腋下体温<37.1℃。排除标准与同类疫苗一致。

（4）免疫原性结果

研究入组 2 月龄婴幼儿 600 人，其中 588 人完成了全程免疫，各组接种完 成率无统计学差异。 本试验 wIPV+2bOPV 、sIPV+2bOPV 、2wIPV+bOPV 、 2sIPV+bOPV 、2wIPV+tOPV 、2sIPV+tOPV 各序贯组（顺序下同）PPS 集受试 者人数分别为 86 、87 、83 、88 、87 、88 例。 以下免疫原性结果均基于 PPS 集 分析，经统计分析 FAS 集于 PPS 集结果一致。

1 ）脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型抗体

免前 6 个组 Ⅰ 型抗体阳性率在 39.77%~52.87%之间，GMT 在 8.17~10.47 之间，各组间阳性率和 GMT 均无统计学差异。

全程免后 28 天各组易感人群抗体阳转率均为 100.00%，非易感人群抗体 4 倍增长率分别为 94.44% 、97.83% 、97.44% 、97.30% 、94.44% 、94.29%，总 体人群抗体阳转/4 倍增长率分别为 97.67% 、98.85% 、98.80% 、98.86% 、 97.70% 、97.73%，各组易感人群抗体阳转率、非易感人群抗体 4 倍增长率和 总体人群抗体阳转/4 倍增长率之间均无统计学差异。

非劣效检验方面，无论序贯免疫使用 sIPV 还是 wIPV，2IPV+bOPV 与 2IPV+tOPV 对照组在易感人群 Ⅰ 型抗体阳转率、非易感人群 Ⅰ 型抗体 4 倍增 长率和总体人群 Ⅰ 型抗体阳转/4 倍增长率之间阳转率率差的单侧 97.5%CI 的 下限均大于-10%，达到预先设定的非劣效标准。

全程免后 28 天，各组间总人群 GMT 分别为 1591.85 、4539.68 、2312.96 、 6819.53 、1220.75 、4645.56，GMT 组间比较有统计学差异，以 2sIPV+bOPV 组最高，2wIPV+tOPV 组最低。相同序贯程序下 bOPV 和 tOPV 序贯组比较， 使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 组 GMT 均显著高于 2IPV+tOPV 组；接种 1 剂和 2 剂 IPV 序贯比较，无论使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 组 GMT 均显 著高于 IPV+2bOPV 组；sIPV 和 wIPV 比较，无论使用 1 剂或 2 剂 IPV ， sIPV+bOPV 组GMT 均显著高于wIPV+bOPV 组且有统计学意义。

2）脊髓灰质炎病毒Ⅲ型抗体

免前 6 个组Ⅲ型抗体阳性率在 15.66%~21.84%之间，GMT 在 4.95~5.64 之 间，各组间阳性率和 GMT 均无统计学差异。

全程免后 28 天各组易感人群抗体阳转率均为 100.00%，非易感人群抗体 4 倍增长率分别为 93.33% 、100.00% 、 100.00% 、100.00% 、94.12% 、85.71%， 总体人群抗体阳转/4 倍增长率分别为 98.84% 、100.00% 、100.00% 、100.00%、 98.85% 、97.73%，各组易感人群抗体阳转率、非易感人群抗体 4 倍增长率和 总体人群抗体阳转/4 倍增长率之间均无统计学差异。

非劣效检验方面，无论序贯免疫使用 sIPV 还是 wIPV，2IPV+bOPV 与 2IPV+tOPV 对照组在易感人群Ⅲ型抗体阳转率、非易感人群Ⅲ型抗体 4 倍增 长率和总体人群Ⅲ型抗体阳转/4 倍增长率之间阳转率率差的单侧 97.5%CI 的 下限均大于-10%，达到预先设定的非劣效标准。

全程免后28 天，各组间总人群GMT 分别为 1158.61 、1172.55 、2944.44 、 2648.89 、2304.55 、2495.27，GMT 组间比较有统计学差异， 以 2wIPV+bOPV 组最高，wIPV+2bOPV 组最低。相同序贯程序下 bOPV 和 tOPV 序贯组比较， 使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 组与 2IPV+tOPV 组间 GMT 无显著性差异； 接种 1 剂和 2 剂 IPV 序贯比较，无论使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 组均显 著高于 IPV+2bOPV 组；sIPV 和 wIPV 比较，无论使用 1 剂或 2 剂 IPV ， wIPV+bOPV 组与 sIPV+bOPV 组 GMT 无显著性差异。

此外，本研究同时评价了 Ⅱ型的免疫原性，结果显示接种 2 剂 bOPV 的 序贯组（wIPV+2bOPV 和 sIPV+2bOPV）易感者中 Ⅱ型抗体未阳转者共 20 人， 远高于使用 1 剂 bOPV 的序贯组（2wIPV+bOPV 和 2sIPV+bOPV）。特别是 sIPV+2bOPV 序贯组，此结果与已上市同类品种类似。鉴于Ⅱ型野毒株全球 已灭绝，但环境中可能仍有疫苗株在传播，结合本品临床研究中使用 2 剂 bOPV 序贯免疫后 Ⅱ型阳转率偏低的结果，针对脊灰消灭计划审评认为免疫

程序应尽快向 2 剂或更多剂次 IPV 的免疫程序转换。

综上，免疫原性结果显示全程免后 28 天，相同序贯免疫程序下 bOPV 组 脊灰病毒 Ⅰ 、Ⅲ型易感人群抗体阳转率、非易感人群抗体 4 倍增长率和总体 人群抗体阳转/4 倍增长率均非劣效于使用 tOPV 序贯的对照组；且 Ⅰ 型抗体 GMT bOPV 序贯组高于 tOPV 序贯组，Ⅲ型抗体 GMT bOPV 序贯组与 tOPV 序贯组无显著差异，达到了临床研究设定的免疫原性假设。FAS 集与 PPS 集 结果一致。

4. 安全性评价数据

本试验 wIPV+2bOPV 、 sIPV+2bOPV 、2wIPV+bOPV 、2sIPV+bOPV 、 2wIPV+tOPV 、2sIPV+tOPV 各序贯组（顺序下同）评价安全性的 SS 集受试者 分别为 100 、100 、100 、99 、100 、100 例；共 392 人接种本品，其中 198 人接 种 1 剂本品， 194 人接种2 剂本品。

（ 1 ）基于全程 3 剂次基础免疫（而非单独接种本疫苗）的安全性

1 ）总体不良事件发生情况

各序贯组的总体不良事件发生率为 73.00%~80.00%，组间无统计学差异。 各序贯组的总体不良反应发生率分别为 62.00% 、69.00% 、62.00% 、63.64%、

66.00% 、63.00%，组间无统计学差异；各剂次接种后各序贯组的组间不良事 件发生率也无统计学差异。不良反应严重程度以 1 、2 级为主，共 22 例受试 者发生 23 例次 3 级不良反应，各组间发生率为 1.00%~5.05%，无统计学差异。

各序贯组疫苗接种后 30 分钟不良反应发生率为 2.02%~11.00% 、0-14 天 发生率为 62.00%~69.00%，发生率无组间差异； 15 天以后各序贯组均未收集 到不良反应。

2）全身不良反应

各序贯组全身不良反应发生率分别为 62.00% 、68.00% 、62.00% 、62.63%、 66.00% 、63.00%，组间无统计学差异。不良反应严重程度以 1 、2 级为主，共

发生 20 例 21 例次 3 级不良反应， 各序贯组 3 级不良反应的发生率为 0.00%~5.05%，严重程度在各序贯组间均无统计学差异。

受试者在接种疫苗后发生的全身不良反应主要为发热、易激惹/异常哭闹、 腹泻，各症状在各序贯组发生率分别为 45.00%~58.00% 、 12.00%~27.00%、

8.00%~22.22%。其他全身不良反应包括呕吐、嗜睡和变态反应，各症状在各 序贯组发生率分别为 5.00%~11.11% 、4.00%~9.00% 、0.00%~6.00%。所有症 状的发生率在各序贯组间均无统计学差异。

3）局部不良反应

本研究共发生 6 例次局部不良反应，全部发生在序贯免疫使用的 IPV 疫 苗接种部位，不涉及本品。

所有严重不良事件经研究者判定与疫苗接种肯定无关或可能无关。

（2）单独接种本品的安全性

接种本疫苗 1 剂后，全身不良反应总发生率为 11.22%～32.99%，主要为 发热， 发生 率为 9.18% ～ 23.71% ， 其次为 易激 惹/ 异 常哭闹， 发 生率 为 0.00% ～ 8.08%，此外常见的不良反应有呕吐 2.06%～5.05%、腹泻 2.02% ~ 6.19%、嗜睡 0.00～2.02%；接种本疫苗 2 剂后，全身不良反应总发生率为 20.41%～26.80%，主要为发热，发生率为 18.37%～22.68%，其次为腹泻，发 生率为 3.06%～4.12%，此外常见的不良反应有呕吐 2.06%～3.06%、易激惹 异常哭闹 1.02% ～ 1.03%。上述不良反应多为轻度，持续时间不超过 3 天，可 自行缓解。无局部不良反应发生。未出现与疫苗相关的严重不良反应。

5. 临床试验数据分析与评价

本试验符合疫苗临床研究常规设计，统计设计和方法基本合理，清晰， 检验假设和样本量明确。 受试者分配、脱落、剔除以及数据集划分情况，受 试者年龄和性别分布在各组间的均衡可比性等复核结果与申请人一致。 免疫 原性主要研究假设的统计分析结果，复核结果与申请人一致。安全性方面，

审评对受试者不良事件/反应发生情况、不良反应症状分析、 SAE 等进行复核， 结果与申请人一致。

6. 风险分析与控制

（ 1 ）已知风险

本品接种后主要不良反应表现为发热、易激惹/异常哭闹、腹泻、呕吐、 嗜睡等常见症状，绝大多数不良反应为轻度。

国内外已上市同类疫苗还报告有皮疹、寒战、无力（疲劳）、肌肉疼痛 和关节痛。还包括少见的感觉异常（刺痛感、四肢发麻）、局部麻痹（轻度 瘫痪）、神经炎（神经性发炎）及脊髓炎。极罕见口服后引起脊髓灰质炎减 毒活疫苗相关病例（VAPP）。

针对本品临床试验中观察到的不良反应和已上市同类疫苗提示的风险， 应如实纳入本产品的说明书，确保上市后实际应用中的提示和对症处理的支 持作用。其中对可能出现罕见的不良反应，如过敏反应， 于说明书中强调现 场留观至少 30 分钟并备有肾上腺素等急救药物；对于极罕见的 VAPP，目前 我国已转变为首剂接种 IPV 的序贯程序，进一步减少了发生的可能；本品尚 未完成排毒研究，但相同毒株和细胞基质的tOPV 已使用多年未发现安全性风 险。

（2）潜在风险

暂未发现其他潜在风险。

7. 获益与风险评估

临床试验结果显示，相同序贯程序下，bOPV 组脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 、Ⅲ 型总人群抗体阳转/4 倍增长率、易感人群阳转率、非易感人群 4 倍增长率均 非劣效于 tOPV 组，接种本品后 Ⅰ 型抗体 GMT 高于 tOPV，Ⅲ型抗体 GMT 与 tOPV 无显著差异。审评认可本品的有效性结果，预期可有效预防脊髓灰质炎 相关疾病。

在包含 IPV 疫苗的 3 剂序贯免疫接种程序下， 临床试验中的主要不良反 应表现为发热、易激惹/异常哭闹、腹泻、呕吐、嗜睡等常见症状，各症状发 生率未见高于 tOPV 对照，且均以严重程度较轻的 1 、2 级为主，未见到与疫 苗接种有关的 SAE，受试者耐受性尚可。 同类产品接种后曾出现严重不良事 件，但较为罕见，做好现场留观和急救准备， 以及对症治疗，整体安全性可 以接受，风险总体可控。

综合评估本品风险与获益，依据目前的临床试验结果，审评建议批准本 品上市，要求申请人上市后继续进行免疫效果和加强免疫的研究，加强本品 扩大规模人群应用后的安全性监测，并按相关法规和指南要求及时提供定期 安全性报告。

（五）评价过程中发现的主要问题及处理

申请人尚未完成本品 bOPV 的粪便样本检测，鉴于 tOPV 是已临床广泛应 用的疫苗，审评接受， 可待上市后完成排毒研究并及时提交。

此外，完成了基础免疫阶段的临床试验， 尚未进行加强免疫的研究，应 在后续研究中制定临床研究方案以探索免疫持久性和加强免疫程序。

四、三合一审评情况

（一）生产现场检查情况

国家局审核查验中心（下称核查中心）于 2018 年 5 月 25 日-30 日完成本 品生产现场检查。主要围绕该制品的双价疫苗半成品配制、分装、包装动态 生产及药品 GMP 执行情况开展， 关注 bOPV 生产工艺与 tOPV 工艺一致性， 结论为通过。并按照取样要求抽取了三亚批疫苗。

（二）抽样检验情况

2018 年 8 月 8 日收到中检院对本品生产现场的现场中动态抽样的 3 批疫

苗原液及 3 批成品的检验报告，结果均符合规定。

（三）药物临床试验数据核查

核查中心派检查组于 2017 年 12 月 13 ～20 日对该品种申报的药物临床试 验数据开展了现场核查。2017 年 12 月 27~29 日、2018 年 2 月 8 日以及 2018 年 4 月 10~11 日，核查中心先后组织了三次药物临床试验数据核查专家会审 会。综合现场检查情况、专家会审情况和沟通情况，审核认为该药品注册申 请的临床试验数据存在规范性问题。审评认为，现场核查发现的问题均不影 响本品的评价，建议申请人今后应加强研究者培训，重视受试者安全及权益 保护。

（四）遗留问题的解决情况

无。

（五）技术审评的总体评价

综合评估本品获益与风险，本品从质量可控、安全有效方面达到注册上 市标准。要求申请人上市后继续进行免疫效果和加强免疫的研究，加强本品 扩大规模人群应用后的安全性监测，并提供定期安全性报告等。

批准本品用于 2 月龄及以上的婴幼儿预防脊髓灰质炎 I 型和 III 型病毒导 致的脊髓灰质炎。用于与脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）序贯接种，不作为常 规免疫单独使用。基于目前临床试验结果，推荐序贯免疫程序基础免疫为 3 剂次，每次间隔 4～6 周。每 1 次人用剂量为 1 粒。

五、技术审评意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于 2 月龄及以上的婴

幼儿。本疫苗服用后， 可刺激机体产生抗 I 型和 III 型脊髓灰质炎病毒免疫力。 用于预防脊髓灰质炎 I 型和 III 型病毒导致的脊髓灰质炎。

（二）上市后要求

临床：

（ 1 ）上市后进一步评价本品的免疫效果并进行加强免疫的研究。

（2）上市后应加强本品大规模人群应用后的安全性监测，并按相关法规 和指南要求及时提供定期安全性报告。

（3 ）本品排毒试验完成后及时提交相关研究报告。 药学：

略。

（三）上市后风险控制

上市后应加强本品扩大规模人群应用后的安全性监测，并按相关法规和 指南要求及时提供定期安全性报告。