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| 受理号: | CXSS1800014 | 药品名称: | 四价流感病毒裂解疫苗 |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 6 |
| 承办日期: | 2018-07-19 | 公示日期: | 2022-04-28 |
| 企业名称: | 武汉生物制品研究所有限责任公司;武汉生物制品研究所有限责任公司 | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1800014）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1800014）-说明书.pdf | |||
四价流感病毒裂解疫苗
(CXSS1800014)
申请上市技术审评报告
国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 4 月
批准日期：2020 年 4 月 23 日
批准文号：国药准字 S20200007
四价流感病毒裂解疫苗(CXSS1800014) 申请上市技术审评报告
| 名称 | 地址 | |
| 申请人 | 武汉生物制品研究所有 限责任公司 | 武汉市江夏区郑店黄金工业 园路 1 号 |
| 生 产 企 业 | 武汉生物制品研究所有 限责任公司 | 武汉市江夏区郑店黄金工业 园路 1 号 |
| 通用名 | 四价流感病毒裂解疫苗 |
| 英文名 | Influenza Vaccine（ Split Virion），Inactivated， Quadrivalent |
| 剂型及规格 | 注射剂。0.5mL/瓶。每 1 次人用剂量 0.5mL，含各 型流感病毒株血凝素 15µg。 |
| 适应症/功能主 治 | 本品适用于 3 ～ 60 岁人群，尤其推荐易发生相关 并发症的人群，如儿童、体弱者、流感流行地区人 员等。接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的 免疫力；用于预防疫苗相关型别的流感病毒引起 的流行性感冒。 |
| 用法用量 | 于上臂外侧三角肌肌内注射，使用前应将本品摇 匀。于流感流行季节前或期间进行预防接种。3 ~ 60 岁人群接种 1 剂次，每次接种剂量为 0.5mL。 |
| 受理的注册分 类 | 预防用生物制品 6 类 |
| 完成的临床试 验内容 |  Ⅰ期□Ⅱ期  Ⅲ期 其他： |
| 临床试验的合 规性 | 临床试验批件号：2015L00649 伦理审查批件： 知情同意书： |
| 特殊审批 | □是  否 |
| 优先审评 | □是  否□（ 一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕 见病等疾病的创新药和改良型新药； □（ 二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂 量和规格； □（ 三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗； □（ 四）纳入突破性治疗药物程序的药品； □（ 五）符合附条件批准的药品； □（六）国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的 情况。 |
有□无
有□无受理日期： 2018 年 7 月 4 日
承办日期： 2018 年 7 月 19 日
补充资料及沟通交流情况：
2019 年 2 月 28 日中心发出补充资料通知。 2019 年 4 月 3 日企业书面回复补充资料。 召开会议情况：
| 序号 | 会议名称 | 会议时间 |
| 1 | 专家研讨会 | 2018 年 2 月 8 日 |
无。
国家局审核查验中心派检查组于 2019 年 10 月 10-15、12 月 8-10 日分别了第一、二阶段动态生产现场检查，检查结论为“通过”。检查 组随机抽取了 3 批成品(Z201912001-003)。中检院对上述样品进行了 检验，检查样品与检验的样品批号一致，样品按照核定标准检验合格。
国家局审核查验中心派检查组于 2019 年 10 月 10-15、12 月 8-10 日分别了第一、二阶段动态生产现场检查，随机抽取了 3 批成品 (Z201912001-003)。中检院对上述样品进行了检验，检查样品与检验 的样品批号一致，样品按照核定标准检验合格。
国家药品监管局审核查验中心组织对本品临床试验进行了现场 核查。核查未发现真实性问题，存在的规范性问题不影响本品有效性 安全性评价结论。
流感是一种至今尚无法完全控制的急性呼吸道病毒传染病，特点 是突然出现发热、头痛、肌痛、咳嗽、咽喉肿痛、鼻塞、全身不适。 流感具有高度传染性，可周期性引起世界性大流行，主要通过感染者 含有病毒的飞沫以气溶胶的形式传染给易感者。流行病学最显著的特 点是突然爆发，迅速蔓延，波及面广（各个年龄组都广泛传播），发 病率高，但病死率较低，具有一定的季节性（温、寒带地区，除出现 新亚型毒株外，通常在冬春流行；热带和亚热带地区，流行可发生于 任何季节）。流感一般属于自限性疾病，但是儿童、老年和免疫力低
下者，易引发肺炎等严重并发症，导致发病率和病死率升高。至目前 为止，还未找到理想的防治流感的药物，每年在流感流行前接种流感 疫苗仍然是预防流感的最佳选择。
自从 2001 ～2002 流感季节以来， 两种不同的乙型流感一直合并 流行，这使得人们很难预测下一个流感季节的主要乙型流感病毒株， 研究显示在过去 12 个流感季节的 6 个季节中， 主要流行的乙型病毒 株未被包含在疫苗中，这使得当年流感疫苗的有效性显著下降，因未 包含在疫苗组分之中的乙型流感病毒造成的流感流行给人类造成了 较大危害，尤其是儿童。四价流感疫苗的研发已经成为流感疫苗升级 换代的重要方向。
自二十世纪八十年代以后，在全球范围内出现这 2 种乙型流感病 毒共同传播的流行特点，且二者没有很好的交叉保护力。2013 年起 WHO 推荐使用四价流感疫苗的流行株，包括 H1N1 、H3N2 亚型和 B/Yamagata 、B/Victoria。
《中国流感疫苗预防接种技术指南》2018-2019 年版推荐七类人 群优先接种，依次为：6-23 月龄的婴幼儿、2-5 岁儿童、60 岁及以上 老年人、特定慢性病患者、医务人员、6 月龄以下婴儿的家庭成员和 看护人员、孕妇或准备在流感季节怀孕的女性。
国外已有四价流感疫苗上市。目前国内上市的流感疫苗多数为三 价疫苗，仅有一家企业生产的四价流感疫苗上市。多家国内企业正在 进行四价流感疫苗的临床试验。
本品四价流感病毒裂解疫苗系用WHO 推荐的甲型和乙型流感病 毒株，拟在三价流感疫苗基础上增加 1 种乙型流感病毒，即同时包含 Yamagata 株系和 Victoria 株系 2 种乙型流感病毒。
临床批件中无药理毒理遗留问题。
不适用。
Ⅲ期临床试验采用随机、双盲、两种三价疫苗对照设计，评价本 品的安全性和免疫原性。共入组 2400 例 3 ～ 60 岁健康受试者，其中 2394 名受试者按 1:1:1 的比例随机接种 1 剂次。均采用上臂三角肌注 射 1 剂次。分别于免前、免后 28 天采血，用血凝抑制法检测血清 HI 抗体滴度。
免疫原性结果如下：
1)抗体阳转率、保护率：
全研究人群免后抗体阳转率和保护率分析（PPS 集）
| 抗体 类型 | 组别 | 检测数 | 抗体阳转率 %（95%CI） | 阳转率率差 %（95%CI） | 抗体保护率 (≥1:40） %（95%CI） |
| H1N1 | 试验组 | 790 | 92.78（90.75- 94.49） | 99.37（98.53- 99.79） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 93.01（91.00- 94.69） | -0.23(-2.76,2.31) | 96.95（95.50- 98.04） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 92.26（90.17- 94.03） | 0.53(-2.07,3.12) | 96.07（94.46- 97.31） | |
| H3N2 | 试验组 | 790 | 85.32（82.65- 87.71） | 99.24（98.35- 99.72） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 83.99（81.24- 86.48） | 1.33(-2.23,4.88) | 99.75（99.09- 99.97） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 87.82（85.33- 90.02） | -2.50(-5.86,0.86) | 99.49（98.71- 99.86） | |
| B(Y) | 试验组 | 790 | 73.42（70.19- 76.47） | 98.48（97.36- 99.21） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 72.94（69.69- 76.01） | 0.48(-3.89,4.86) | 98.35（97.19- 99.12） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 36.42（33.05- 39.89） | 37.00(32.44,41.55) | 88.07（85.60- 90.25） |
B(V)
试验组
对照组 B （Y）
790
787
66.84（63.43-70.11）
16.39（13.87- 19.17）
50.44(46.26,54.62)
82.28（79.43- 84.88）
42.19（38.71- 45.72）
| 对照组 B （V） | 788 | 56.35（52.80- 59.84） | 10.49(5.72,15.26) | 73.98（70.77- 77.02） |
| 可达到非劣效及 95%CI 下限标准； 2）抗体 GMT： 全研究人群免后抗体 GMT 和GMI 分析（PPS 集） | |||||
| 抗体 类型 | 组别 | 检 测 数 | 抗体 GMT（95%CI） | GMT 比值 （95%CI） | 抗体 GMI （95%CI） |
| H1N1 | 试验组 | 790 | 575.54（531.75- 622.93） | 28.70（25.96- 31.73） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 499.69（458.91- 544.08） | 1.15(1.03,1.29) | 25.90（23.55- 28.50） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 572.35（522.56- 626.89） | 1.01(0.89,1.13) | 29.62（26.81- 32.71） | |
| H3N2 | 试验组 | 790 | 486.31（446.88- 529.21） | 13.00（11.77- 14.35） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 533.34（494.65- 575.05） | 0.91(0.81,1.02) | 12.94（11.73- 14.28） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 624.98（576.54- 677.49） | 0.78(0.69,0.87) | 15.35（13.86- 17.00） | |
| B(Y) | 试验组 | 790 | 236.42（220.26- 253.77） | 6.36（5.85- 6.91） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 244.19（227.22- 262.42） | 0.97(0.88,1.07) | 6.83（6.26-7.44） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 100.73（92.91- 109.22） | 2.35(2.11,2.61) | 2.66（2.49-2.84） | |
| B(V) | 试验组 | 790 | 64.07（59.66-68.81） | 5.21（4.88-5.57） | |
| 对照组 B （Y） | 787 | 24.28（22.65-26.02） | 2.64(2.39,2.92) | 1.96（1.86-2.07） | |
| 对照组 B （V） | 788 | 53.99（50.14-58.14） | 1.19(1.07,1.32) | 4.50（4.20-4.83） | |
试验疫苗非劣效于对照疫苗， 总体认可本品的免疫原性。
以 FAS 集为免疫原性主要分析集，与 PPS 集分析结果一致。试 验组全人群各型 HI 抗体阳转率和 GMT 与对照组比较，均达到非劣 效。各型抗体阳转（4 倍增长）率双侧 95%CI 下限均大于 40%，保护 率双侧 95%CI 下限均大于 70%，GMT 均较免前增长2.5 倍以上。本 品Ⅲ期临床试验免疫原性评价的主要假设成立。但与其他型别相比， B2 型（Victoria 系）免后抗体 GMT 和增长倍数均相对较低。
针对主要研究假设的全人群免疫原性非劣效评价结果成立。
试验组、对照组 1、对照组2 总体不良事件发生率分别为20.28% 、 14.55%和 15.41%。与疫苗接种有关的不良事件（总不良反应）发生 率三组间的具有统计学差异，试验组的发生率相对较高。不良事件主 要发生于接种疫苗后 0-7 天，8-28 天未观察到与疫苗接种相关的不良 事件。
最常见的全身不良反应症状为发热，试验组发热发生率（ 10.89%） 高于对照组 1 和对照组 2，具有统计学差异；所有发热均为 1 级和 2 级，未见严重程度达到 3 级的发热。其次为头痛（2.00%），试验组 头痛发生率高于对照组 1 和对照组 2，亦以 1 级为主。其他主要症状 包括疲劳乏力（ 1.13%）、肌肉痛（0.63%）、腹泻（0.5%）、变态反 应（0.5%）、恶心呕吐（0.38%）、咳嗽（0.38%）等，试验组和对照 组间的发生率无统计学差异。试验组发生严重程度为 3 级的头痛、疲 劳乏力各 1 例，3 级肌肉痛 2 例，均高于对照组。
局部不良反应症状主要为接种部位疼痛（4.63%）、肿胀（ 1.25%）、 发红（0.88%）、瘙痒（0.5%）。试验组注射部位疼痛发生率高于对 照组；其余症状发生率各组间无统计学意义。严重程度方面，试验组 发生严重程度为 3 级发红 2 例，3 级肌肉肿胀 5 例，均高于对照组。
考虑到国外已上市同类品种已上市多年，证明同类产品具有一定 的安全性；且国内已上市同类品种临床试验数据表明，同类产品非征 集性不良反应发生率较低，本品虽未提供非征集性不良事件与接种相 关性的判定结果，但不改变本品安全性的评价结论。建议在更大规模 人群中继续观察使用本品的安全性。
考虑到试验疫苗血凝素含量及蛋白质含量均高于两种三价对照 疫苗，不良反应符合预期，且主要以 1 、2 级为主，未发现严重安全
性问题，基本认可本品安全性和耐受性良好。
临床试验数据分析与评价
本临床试验 PPS 集结论与 FAS 集结论一致，PPS 集结果见有效 性评价部分。
对于 FAS 集结果，H1N1 型试验组和对照组 1、对照组 2 的免后 抗体阳转率的率差以及 95%置信区间分别为-0.23%（-2.76%,2.30%）、
0.53%（-2.06%,3.13%）；H3N2 型试验组和对照组 1、对照组 2 的免 后抗体阳转率的率差以及 95%置信区间分别为 1.32%（ -2.23%,4.87%）、 -2.48%（-5.84%,0.88%）；BY 型试验组和对照组 1、对照组 2 的免后 抗体阳转率的率差以及 95%置信区间分别为 0.48%（-3.88%,4.85%）、
37.11%（32.56%,41.66%）；BV 型试验组和对照组 1、对照组 2 的免 后 抗 体 阳 转 率 的 率 差 以 及 95% 置 信 区 间 分 别 为 50.32% （ – 3.88%,4.85%）、37.11%（32.56%,41.66%），按照非劣效界值-10%， 可以得出试验组非劣于对照组 1、对照组 2 的结论。
FAS 结果显示，H1N1 型试验组和对照组 1、对照组 2 的抗体 GMT 比值以及 95%置信区间分别为 1.15（ 1.03, 1.29）、1.01（0.89, 1.14）；H3N2 型试验组和对照组 1、对照组 2 的免后抗体阳转率的率 差以及 95%置信区间分别为 0.91（0.81, 1.02）、0.78（0.69, 0.87）； BY 型试验组和对照组 1、对照组 2 的免后抗体阳转率的率差以及 95% 置信区间分别为 0.97（0.87, 1.07）、0.34（2.10, 2.61 ）；BV 型试验组 和对照组 1、对照组 2 的免后抗体阳转率的率差以及 95%置信区间分 别为 2.62（2.37, 2.90）、1.18（ 1.07, 1.31 ），按照非劣效界值 2/3，可 以得出试验组非劣于对照组 1、对照组 2 的结论。
全人群流感病毒 H1N1 、H3N2 、BY 和 BV 型和两个对照组所含 型别免后抗体 GMT 均较免前增长2.5 倍以上。
试验组流感病毒 H1N1 、H3N2 、BY 和BV 型和对照组所含型别 抗体阳转率双侧 95%可信区间下限均>40％。
不良事件主要发生于接种疫苗后 0-7 天，8-28 天未观察到与疫苗 接种相关的不良事件。
常见的全身不良反应症状为发热，所有发热均为 1 级和 2 级。其 次为头痛，以 1 级为主。其他主要症状包括疲劳乏力、肌肉痛、腹泻、 变态反应、恶心呕吐、咳嗽等。试验组发生严重程度为 3 级的头痛、 疲劳乏力各 1 例，3 级肌肉痛 2 例，均高于对照组。
局部不良反应症状主要为接种部位疼痛、肿胀、发红、瘙痒。试 验组注射部位疼痛发生率高于对照组；其余症状发生率各组间无统计 学意义。严重程度方面，试验组发生严重程度为 3 级发红 2 例，3 级 肌肉肿胀 5 例，均高于对照组。
以上不良反应均收载入说明书。上市后需更大规模人群中继续观 察使用本品的安全性。
自从 2001 ～2002 流感季节以来， 两种不同的乙型流感一直合并 流行，这使得人们很难预测下一个流感季节的主要乙型流感病毒株， 研究显示在过去 12 个流感季节的 6 个季节中， 主要流行的乙型病毒 株未被包含在疫苗中，这使得当年流感疫苗的有效性显著下降，因未 包含在疫苗组分之中的乙型流感病毒造成的流感流行给人类造成了 较大危害，尤其是儿童。四价流感疫苗的研发已经成为流感疫苗升级 换代的重要方向。
近几年来，国内不断暴发流感疫情，对四价裂解流感疫苗临床需 求较为迫切。总局办公厅转卫计委“国家卫生计生委办公厅关于通报
近期流感疫情情况的函”（国卫办疾控函〔2018〕89 号）建议加快四 价流感病毒疫苗审评进程，推动疫苗尽快上市，切实保护人民群众身 体健康。
本品临床试验显示，试验组全人群各型 HI 抗体阳转率和 GMT 与对照组比较，均达到非劣效。各型抗体阳转（4 倍增长）率双侧 95%CI 下限均大于 40%，保护率双侧 95%CI 下限均大于 70%，GMT 均较免 前增长 2.5 倍以上。针对主要研究假设的全人群免疫原性非劣效评价 结果成立。上市后进一步关注和开展 3~8 岁人群的免疫程序探索研 究。
不良事件主要发生于接种疫苗后 0-7 天。未见严重不良反应以及 非预期不良反应。临床试验中发现的不良反应均收载入说明书。上市 后在更大规模人群中继续观察使用本品的安全性。
四价流感病毒疫苗临床需求迫切，本品已经临床试验证明具有可 接受的免疫原性且耐受性良好，综合审评认为，批准本品上市的临床 获益大于风险。
2020 年 3 月 27 日， 申请人对本品说明书进行了完善；4 月 3 日 再次对说明书和标签修改确认，同时确认 MAH 相关信息和联系方式。
经风险获益评估，现有研究和数据支持本品适用于 3 ～ 60 岁人 群，尤其推荐易发生相关并发症的人群，如儿童、体弱者、流感流行 地区人员等。接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力；用 于预防疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。
（ 1 ）本品应尽快申报 60 岁以上人群的临床试验结果并修改说明 书，同时建议进行 6-35 月龄人群临床试验。
（2）本品上市后进一步关注和探索 3-8 岁人群的免疫程序。
（3）建议在更大规模人群中继续观察使用本品的安全性，并按 时递交定期安全性报告。
建议在更大规模人群中继续观察使用本品的安全性，并按时递交 定期安全性报告。