三种登革热疫苗——现在怎么办？

2019年，蚊媒登革热病毒（DENV）的四种血清型在全球热带和近热带国家造成约5600万例病例和5000至4万人死亡，无视控制并推动了疫苗的开发。¹登革热疫苗临床试验的结果必然受登革热病毒在人体中的生物学和免疫学行为的支配。在既往未感染过 DENV 的人中，初次感染任何 DENV 血清型通常会导致大多数短期的轻度至中度发热性疾病。这些初始感染可提供终生保护，防止相同免疫学登革热病毒血清型的再次感染。第二种异型登革热感染有 12 个序列（例如，先 DENV-1 后为 DENV-2，后为 DENV-2，后为 DENV-3 等）。其次，感染是全世界大部分严重登革热疾病的原因。重症登革热仅在第三次或第四次登革热病毒感染期间的极少数情况下发生。正是这种双重感染的保护性免疫状态推动了登革热疫苗的发展。

然而，有一个危险信号：当多 DENV IgG 抗体通过胎盘转移到胎儿时，新生儿的 DENV 感染可以预防数周至数月。然而，当抗体分解代谢至非保护水平时，这些婴儿可能会出现抗体增强的登革热病毒感染，从而导致严重疾病、住院和死亡。²非中和 DENV IgG 抗体，无论是通过感染还是疫苗获得，都是没有保护性免疫力的人患重症登革热的普遍危险因素。不幸的是，没有商定的血清学标准来确定被认为患有两次或两次以上登革热病毒感染的人的保护性免疫。由于缺乏确定的保护因素，四价登革热疫苗的临床试验成为重要的学习经验。

自沃尔特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）开始开发四价登革热疫苗以来，已经过去了近50年。从那时起，三项基本发现对登革热疫苗的设计提出了挑战：抗体依赖性增强、细胞免疫的保护作用、³以及登革热非结构蛋白 1 （NS1） 的直接致病性。⁴为了提供高水平的保护，登革热疫苗应提供所有四种登革热病毒血清型的全套结构和非结构抗原（包括NS1）。

涉及三种四价登革热疫苗的功效试验已经完成。Dengvaxia（赛诺菲）是一种黄热病病毒衍生疫苗，与四种登革热病毒血清型的结构区域嵌合在一起。三剂Dengvaxia的大型、精心设计的多国临床试验提供了意想不到但内容丰富的结果。在试验中，几乎所有疫苗接种者都产生了四价中和抗体。接种疫苗的血清阴性参与者出现了意想不到的突破性登革热病毒感染，包括严重疾病，一些病例导致因血管通透性疾病住院。接种疫苗的血清阳性参与者受到保护，免受突破性登革热病毒感染。⁵两剂登革热疫苗 TAK-003，也称为 Qdenga（武田），含有 DENV-1、DENV-3 和 DENV-4 结构区域的减毒活 DENV-2 嵌合体。在临床试验中，有一个明确的积极结果：接种疫苗的血清阴性参与者和血清阳性参与者对 DENV-2 疾病受到高度保护。一个严重的局限性是没有 DEN-4 感染。在血清阴性参与者和血清阳性参与者中均发现对 DENV-1 疾病的中等保护作用，并且表明在接种疫苗的血清阴性参与者中，DENV-3 疾病住院的频率更高。⁶

在本期杂志中，Kallás et al.⁷报告他们在美国国家过敏和传染病研究所实验室开发的四价疫苗 Butantan-DV（Instituto Butantan）单次给药的 3 期试验的结果。⁸2016 年 2 月至 2019 年 7 月期间，在巴西五个地理区域的 16 个地点对 10,259 名儿童和成人接种了一剂含有全长减毒 DENV-1、DENV-3 和 DENV-4 以及 DENV-2-DENV-4 嵌合体的布坦坦-DV;安慰剂用于 5976 名儿童和成人。在血清阳性参与者和血清阴性参与者中，疫苗对显性轻度 DENV-1 登革热病的效力分别为 96.8% 和 85.6%，对显性 DENV-2 病的疗效分别为 83.7% 和 57.9%。根据美国国立卫生研究院开发的类似 TV003 制剂的临床前测试中显示的对 DENV 的保护作用，预计单剂量的 Butantan-DV 将提供针对所有四种 DENV 血清型的保护性免疫。⁹DENV-3 和 DENV-4 病例的缺失无疑是由于 2015 年寨卡病毒 （ZIKV） 传入巴西。寨卡病毒感染数量激增至流行程度，随后在2017年和2018年，登革热病例和死亡人数总数均下降了80%。在当前试验中接受疫苗或安慰剂并在试验期间出现临床登革热疾病的270名参与者中，没有人病情严重或住院。这与Dengvaxia和TAK-003临床试验中严重登革热或疫苗接种者和对照组住院的频率形成鲜明对比。寨卡病毒是一种黄病毒，其抗原行为类似于第五种登革热病毒。感染寨卡病毒的单型登革热病毒免疫者转化为感染了两种登革病毒血清型的个体的免疫状态，¹⁰在这些人的疫苗接种前血清样本中，与两种登革热病毒血清型相关的抗体模式的患病率应该异常高。应该研究这种可能性。

现在怎么办？世界卫生组织免疫战略咨询专家组 （SAGE） 建议 9 岁或以上且至少有一次登革热病毒感染证据的人接种三剂登革热病毒。免疫战略咨询专家组正在考虑建议在登革热病毒高度流行的国家，6至16岁的人不受限制地接种两剂TAK-003疫苗。鉴于 20 世纪和 21 世纪登革热大流行的现实情况，对高效的单剂四价疫苗的需求量仍然很大。Butantan-DV临床试验应继续进行，如果可能的话，应扩大试验范围。