传染病疫苗研发现状的前景
疫苗对公共卫生有巨大的影响，新冠肺炎疫情强调了疫苗的重要性。在这里，我们提供了一个鉴于全球传染病预防性候选疫苗的研发现状(R&D)。
技术平台
截至2023年1月1日，全球疫苗R&D包括966种候选疫苗，其中23% (220种)为传统灭活或减毒疫苗(图.1a,b).分子技术的进步导致了其他平台的发展，如重组蛋白疫苗、核酸疫苗和病毒载体疫苗，这些平台进一步丰富了产品线。
重组蛋白疫苗在管线中所占最大比例，为22%（215种候选疫苗；图1a，b），支持其安全性、稳定性和易于制造的特点。近100种重组疫苗候选处于第一阶段，是所有平台中最多的。
SARS-CoV-2 mRNA疫苗的成功推出为包括RNA和DNA疫苗在内的核酸疫苗平台奠定了动力。这些平台现在占了整个管线的第二大部分，占18%（173个候选疫苗；图1a，b）。由于这些平台在开发目标抗原具有高变异性的病原体候选疫苗方面的灵活性，目前正在开发许多这些候选病原体，包括SARS-CoV-2（95个候选）、流感（24个候选）和艾滋病毒（21个候选）。
病毒载体疫苗（133种候选疫苗；14%；图1a、b）近年来也引起了关注，因为它们有可能诱导强大和持久的免疫反应。目前正在使用各种类型的病毒载体，包括腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和痘病毒。特别是，腺病毒载体（82个候选病毒载体）已被广泛应用于埃博拉、艾滋病毒、流感和SARS-CoV-2等疾病疫苗的开发。为了规避先前存在的对5型腺病毒（Ad5）免疫的限制，已经开发出了多种腺病毒血清型，如Ad26、Ad35和Ad11。
结合疫苗是第二大群体（109种候选疫苗；11%；图1a，b），通常是针对脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌等病原体开发的。这些疫苗是基于脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌等免疫原性蛋白的共价连接。这些疫苗是基于免疫原性蛋白载体（主要是破伤风类毒素、白喉类毒素或B组脑膜炎球菌外膜蛋白）与荚膜多糖或多肽的共价连接，以增强免疫原性和稳定性。
图1|候选疫苗按技术平台、研发阶段和疾病。a，966种候选疫苗根据基础技术平台被分为如图所示的类别。分类信息不足的产品被纳入“未知”组，而不属于主要组的产品被纳入“其他”组。b，除“未知”和“其他”外的所有候选项目都显示在柱状图中，按研发阶段分类。c，针对不同疾病的候选疫苗的比例。候选疫苗少于10人的疾病被纳入了“其他”组。d，按技术平台候选疫苗开发的前六种疾病。人乳头瘤病毒，人乳头状瘤病毒；IND，研究新药应用；呼吸道合胞病毒，呼吸道合胞病毒。详见补充信息。
图2|按地理位置和开发者类型划分的候选疫苗的分布情况。a，来自美国、中国和西欧的候选疫苗，按技术平台分类。b，按开发人员类型列为开发疫苗的前六种候选疾病。详见补充信息。
疾病
疫苗开发的前三大疾病都是由病毒引起的：SARS-CoV-2（246个候选；25%）、流感（104个候选；11%）和艾滋病毒(84；9%）（图1c、d；补充图1）。
SARS-CoV-2。除了50多种疫苗已获得市场批准或紧急使用授权（不包括在本分析中）外，另外64种候选疫苗已进入第三阶段或提交了监管申请，其中47%是mRNA疫苗。在目前的管道中，至少有14种鼻腔疫苗正在开发中，有望刺激呼吸道黏膜的免疫力并减少传播。
HIV感染。感染病毒基因组的高变异性和HIV包膜糖蛋白（gp）的高水平糖基化，往往导致免疫逃避，阻碍了成功的艾滋病毒疫苗的开发。然而，有希望通过靶向包膜蛋白毒株之间的保守区域，如gp160、gp41和gp120，来刺激广泛中和抗体（bnAbs）的产生。病毒载体和信使RNA等新平台为艾滋病毒疫苗的开发提供了一个很有前途的途径。例如，两种用于诱导bnAbs产生的mRNA疫苗目前正处于I期试验阶段（NCT05001373）。
流感。与新技术在艾滋病毒疫苗开发中的主导地位相比，40%的流感候选疫苗是灭活疫苗（图1d）。鉴于由抗原漂移引起的流感亚型的多样性，人们正在日益开发通用疫苗，以减少频繁接种疫苗的需要。这些疫苗的设计是基于病毒血凝素、神经氨酸酶或其他蛋白中高度保守的表位。在分析时，6种通用流感候选疫苗正在进行三期试验。
其他疾病。除了上述三种疾病外，还有大量的呼吸道合胞病毒疫苗（31种候选疫苗；3%），这得到了最近针对稳定的前f蛋白方面的突破的支持。值得注意的是，两种重组蛋白疫苗，PF-06928316和GSK3844766A，在III期临床试验中获得了>80%的保护，并在分析截止日期后于2023年获得了FDA的批准。一种mRNA疫苗（mRNA-1345）在III期临床试验中也显示了>具有80%的保护作用后，已经获得了FDA的突破性治疗指定。
非病毒性病原体，如疟疾（57个候选产品；6%）和肺炎球菌（40个候选产品；4%）也代表了一个重要的研究领域（图1c、d）。结合疫苗是肺炎球菌细菌的主要焦点，而重组蛋白和病毒载体是疟疾疫苗的主要平台。目前还在开发疫苗，为未来埃博拉病毒等疾病的潜在爆发做好准备。
研发分布
疫苗研发主要集中在美国(355个候选）、中国(271个候选）和西欧(144个候选）（图2a），部分原因是它们强大的研发能力和监管政策支持。在这些地区观察到一些技术平台偏好的差异；美国的管道有更多的核酸疫苗，而中国的管道有更多的灭活疫苗和更少的病毒载体疫苗。大多数（68%）的候选人是由私营公司/行业独立或合作开发的，而25%是由学术组织或其他非营利组织开发的（图2b）。值得注意的是，针对艾滋病毒和疟疾的候选人主要是由学术组织或其他非营利组织开发的。
展望
疫苗开发的成功在很大程度上依赖于有效抗原的识别和使用适当的技术平台。此外，国际合作和协调努力对于有效地实现这些目标至关重要。COVID-19大流行突出了全球合作在应对突发公共卫生事件方面的重要性，并显示了共享资源和专门知识以加速疫苗开发和部署的潜在好处。这包括分享科学资源和专门知识，在研发方面进行合作，以及建立疫情准备和应对的协调机制。
Yue J, Liu Y, Zhao M, Bi X, Li G, Liang W. The R&D landscape for infectious disease vaccines. Nat Rev Drug Discov. 2023 Nov;22(11):867-868. doi: 10.1038/d41573-023-00119-4. PMID: 37474662.
