四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（JXSS0900012-13)-说明书

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四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）

商品名称：佳达修®（GARDASIL® )

英文名称：Recombinant Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16, 18) Vaccine

汉语拼音：Sijia Renrutouliubingdu Yimiao (Niangjiu Jiaomu)

【成份和性状】

本品系用重组酿酒酵母 CANADE 3C-5（菌株 1895）分别表达重组人乳头 瘤病毒（HPV） 6、11、16、18 型 L1 蛋白的病毒样颗粒（VLP），经纯化，添 加铝佐剂等制成的四价疫苗。

本品为供肌肉注射的无菌制剂。充分摇匀后，本品呈白色混悬液。

活性成份：本品每 0.5 mL 剂量约含 20μg HPV 6 L1 蛋白，40μg HPV 11 L1 蛋白，40μg HPV 16 L1 蛋白和 20μg HPV 18 L1 蛋白。

非活性成份：本品每 0.5mL 剂量约含 225μg 铝剂（无定形羟基磷酸硫酸 铝佐剂），9.56mg 氯化钠，0.78mg L-组氨酸，50μg 聚山梨酯 80，35μg 硼酸 钠及注射用水。本品不含防腐剂和抗生素。

【接种对象】

本品适用于 20～45 岁女性。

国外已批准本品用于 9～19 岁女孩接种，但目前中国的临床数据有限。

尚未证实本品对已感染疫苗所含 HPV 型别的人群有预防疾病的效果。 随着年龄增长暴露于 HPV 的风险升高，因此建议尽早接种本品。

【作用与用途】

本品适用于预防因高危 HPV16/18 型所致下列疾病（详见【临床试验】）： l 宫颈癌

l 2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌

l 1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）

国内临床试验尚未证实本品对低危 HPV6/11 型相关疾病的保护效果。

【规格】

0.5 mL/支，0.5 mL/瓶；每 0.5mL 剂量约含 20μg HPV6 L1 蛋白， 40μg HPV11 L1 蛋白，40μg HPV16 L1 蛋白和 20μg HPV18 L1 蛋白。

【免疫程序和剂量】

1. 本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

2. 本品推荐于 0、2 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂 0.5mL。

根据国外临床研究数据，首剂与第 2 剂的接种间隔至少为 1 个月，而第 2 剂与第 3 剂的接种间隔至少为 3 个月，所有 3 剂应在一年内完成。

尚未确定本品是否需要加强免疫。

接种说明：

1. 本品使用前应充分摇匀。用前充分摇匀以保持疫苗的混悬状态。

本品充分摇匀后呈白色混悬液。应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色，如 出现上述情况，不得使用。

2. 本品禁止进行血管内注射。因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。 3. 预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用；对于单剂瓶装，每名接种者必 须使用单独的无菌注射器和针头。

单剂量瓶装的使用：使用不含防腐剂、消毒剂和去污剂的无菌针头和注射 器，从单剂量瓶装中抽取 0.5mL 疫苗。一旦刺入单剂量瓶装中，应立即抽取疫苗 并接种，使用后应将瓶丢弃。

单剂量预填充注射器的使用：将注射器内疫苗全部进行注射。

【不良反应】

按国际医学科学组织委员会 (CIOMS)推荐的发生率表示为： 十分常见 (≥10%），常见（1%～10%，含 1%），偶见（0.1%～1%，含 0.1%），罕见（0.01%~

0.1%，含 0.01%），十分罕见（＜0.01%），对国内外临床研究进行如下描述：

1. 国外临床研究

汇总 6 项国外的随机、双盲、安慰剂对照临床研究（P007、P013、P015、 P016、P018 和 P019），共 13822 名受试者接种了至少 1 剂本品。其中 6,996 名 9～45 岁女性在接种本品后 14 天内使用疫苗接种报告卡（VRC）监测对安全性进 行评估，其余受试者使用一般监测方法。观察到如下征集性不良反应：

全身不良反应

十分常见：头痛、发热

常见：腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、疲劳、咳嗽

偶见：超敏反应、皮疹、荨麻疹

局部不良反应

十分常见：红斑、疼痛、肿胀

常见：瘙痒 偶见：硬结

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。作为严重不

良事件报告的支气管痉挛十分罕见。

2. 中国临床试验

在国内注册临床保护效力研究（P041）中，共入组 3006 名20～45 岁的健 康女性，其中 1499 名接种了至少 1 剂本品，使用 VRC 监测不良事件。

观察到如下征集性不良反应：

全身不良反应

十分常见：发热、疲劳、肌痛、头痛

常见：腹泻、超敏反应、咳嗽、恶心、呕吐

偶见：皮疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹

局部不良反应

十分常见：疼痛、红斑、肿胀

常见：硬结、瘙痒

3. 国外上市后监测

除了上述临床试验中报告的不良反应以外，本品在国外上市使用后自发报告了 以下不良事件。由于这些事件来自数量难以确定的人群的自发报告，无法准确地 估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。

免疫系统疾病：

超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）、支气管痉挛、荨麻疹、 血管性水肿。

神经系统疾病：

● 接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直-阵挛性发作）。

● 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：接种后数天至2周左右，有可能会出现发 热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。

● 格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹症状、腱反 射下降或消失。

感染和传染：蜂窝组织炎。

血液和淋巴系统：原发性血小板减少性紫癜，淋巴结病。 胃肠道消化系统：恶心，呕吐。

肌肉骨骼和结缔组织：关节痛、肌痛。

全身性异常和接种部位反应：头晕、乏力、寒战、疲劳、不适。

已有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛 （如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机 制尚未明确。因此， 如果出现此类异常，应采取适当的措施，如到能够进行神经 学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

【禁忌】

1. 对疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。

2. 注射本品后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

【注意事项】

1. 本疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防 HPV 感染和性传播疾 病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。

2. 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和先前 是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的 获益与风险。本品不推荐用于本说明书【接种对象】以外人群。

3. 与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保 证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。

4. 晕厥反应：任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥），导致跌倒并受伤， 尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后留观至少 15 分钟或按 接种规范要求。

据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他癫痫样发作有 关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低 脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现

心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。

5. 乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然乳胶，会引起乳胶敏感人 群的过敏反应。

6. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当 前或近期有发热症状，是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。 仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。

7. 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。

8. 血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎，因为此类人群 肌肉接种后可能会引起出血。

9. 与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。

10. 本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的 HPV 相关病变，也不能防止 病变的进展。

11. 本品不能预防所有高危型 HPV 感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗所 含型别以外的其他 HPV 感染导致的病变以及非 HPV 引起的疾病。

12. 免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答，无论这种损害是由使用 免疫抑制剂、遗传缺陷、 HIV 感染还是其他原因所导致。与其他疫苗一样，当 上述人群接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。

13. 目前尚未完全确定本品的保护时限。在国外首次接种后的 6.7 年（2.8～8.4 年）和 7.2 年（0.5～8.5 年）持续的临床研究中可观察到本品长期的保护效 力。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠

目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的 有限数据（包括妊娠登记资料、 流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚 不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险 。妊娠 期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期 结束后再进行接种。

动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生 后发育造成直接或间接的不良影响。因动物生殖实验并不能完全预测人体的反 应，故在本品接种期间应避免妊娠。

哺乳期妇女

在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物 可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女应慎用。

【药物相互作用】

1. 由于国内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐本品 与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制

品。

2. 尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药、抗生素和维生素制剂以及激素类避 孕药会影响本品的预防效果。

3. 与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。 与免疫抑制药物 (全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药 物)同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。

4. 由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。

5. 目前尚无临床数据支持本品与其他 HPV 疫苗互换使用。

【药物过量】

已有注射超过推荐剂量的报告。接种过量报告的不良事件与接种推荐剂量 时发生的情况相当。

【临床试验】

一、国外临床研究

在国外女性人群中开展的临床研究见表 1。

表 1 国外 9～45 岁女性人群中开展的临床研究汇总

N：入组研究并接种了至少 1 剂的受试者人数。

1. 本品对 16～26 岁女性人群的 HPV 6、11、16 和 18 型保护效力

在当前或既往未感染相应 HPV 型别的女性中，对符合方案保护效力(PPE)人 群进行有关 HPV 6、11、16 和 18 的主要保护效力分析，PPE 人群包括符合下列 条件的受试者：在入组后 1 年内完成所有 3 剂接种；没有严重偏离试验方案并 且在试验入组第 1 天疫苗相关 HPV 血清学阴性并且试验入组第 1 天至第 3 剂疫 苗接种后 1 个月对同一 HPV 型别 PCR 检测持续阴性的受试者，从入组第 7 个月 后开始评价保护效力。

PPE 人群中，本品降低疫苗所含 HPV 型别引起的下列疾病发生率：宫颈上皮 内瘤样病变（CIN）、宫颈原位腺癌（AIS）、生殖器疣、外阴上皮内瘤样病变 （VIN）和阴道上皮内瘤样病变（VaIN），见表 2。

表 2 本品对 16～26 岁女性人群不同疾病终点的保护效力汇总(PPE 人群)

‡仅评估疫苗的 HPV 16 L1 VLP 成份。

§对研究进行的汇总分析是预先计划好的，并且使用类似的研究入选标准。 N = 在第 7 个月后至少有一次随访的受试者数量。

注 1 ：根据随访人时对点估计值及置信区间进行调整。

注 2：表中的第 1 项分析（即 HPV 16 或 18 相关的 CIN 2/3, AIS 或更严重疾病）是疫苗研究项目的主 要终点。

注 3 ： 本表不包括非疫苗 HPV 型别所导致的病例。 AAHS 对照 = 无定型羟基磷酸硫酸铝盐

尚未证实本品对既往暴露于疫苗所含 HPV 型别的人群有预防疾病的效果。

2. 本品对 27～45 岁女性人群的 HPV 6、11、16 和 18 型保护效力

在研究 5 [P019]中评估了 3253 名 27-45 岁女性接种本品后对 HPV 6，11， 16 或 18 的相关持续感染、生殖器疣、任何分级外阴和阴道不典型病变、任何 分级 CIN，AIS 和宫颈癌的复合终点保护效力。以复合终点作为保护效力的有效 性结论主要根据对持续感染的预防作用，如表 3 所示。

表 3 在 27～45 岁的女性人群的保护效力（疫苗相关 HPV 型别阴性人群）

疫苗相关 HPV 型别阴性人群： 至少接种 1 剂、在第 1 天未感染疫苗相关 HPV 型别（即血清学阴性和 PCR 阴性）的受试者。在第 1 剂接种后 1 个月开始病例计数。N =第 1 天后至少有 1 次随访的受试者数 量 。AAHS 对照= 无定型羟基磷酸硫酸铝盐。

目前尚未证实本品在 27～45 岁的女性中预防 HPV 16 和 18 相关的 CIN 2/3、 AIS 或宫颈癌的有效性。未证实本品在 27～45 岁的女性中对非疫苗包含 HPV 型

别相关 CIN 2/3、AIS 或宫颈癌的有效性。

3. 免疫原性结果

目前尚未确定本品接种产生的 HPV 抗体保护水平（界值）。

应用竞争性 Luminex 免疫分析法（cLIA）（由 MSD 公司研发）测定了针对 HPV-6、HPV-11、HPV-16 和 HPV-18 的免疫应答。由于检测方法的特异性，不适 合进行型别间的相互比较或与其他检测方法进行比较。

在 23951 名 9～45 岁女性（疫苗组 N=12634；AAHS 对照组或生理盐水对照组 N=11317）中评估了本品在首剂接种后第 7 个月的免疫原性（表 4）和抗体应答 的持久性（表 5）。

表 4 9～45 岁女性人群第 7 个月的 HPV 抗体总结（PPI 人群）

PPI 人群：包括在预先设定的时间内接种所有 3 剂疫苗，没有严重偏离研究方案，满足预先设定第 6 个 月和第 7 个月的随访间隔标准，在入组第 1 天疫苗相关 HPV 血清学阴性并且入组第 1 天至第 3 剂疫苗 接种后 1 个月对同一 HPV 型别保持 PCR 阴性的受试者。

N=随机分配到接种组，且至少接种 1 剂的受试者人数；n=纳入分析的受试者人数。 cLIA=竞争性 Luminex 免疫分析法；mMU =毫默克单位。

表 5 9～45 岁女性人群 HPV 抗体的持久性（PPI 人群，48 个月）

N=随机分配到接种组，至少接种 1 剂的受试者人数；n=相应免疫原性人群的受试者人数；mMU =毫默克 单位

§9-15 岁女性为第 37 个月。此时间点没有采集 16-26 岁女性人群的血清样本。

¶16-26 岁女性的第 48 个月或最后一次访视一般早于第 48 个月。平均随访时间为 44 个月。9-15 岁女 性的研究按照计划在第 48 个月前结束，因此没有采集该时间点的血清样本。

cLIA=竞争性 Luminex 免疫分析法

尚未确定本品在完成全程免疫后的免疫持久性。

本品研究 4 [P0l5]和研究 6 [P018]的扩展研究分别分析了入组年龄 16~ 23 岁女性受试者在首剂接种后第 9 年和入组年龄为9～15 岁的女性受试者在首 剂接种后第 8 年的型别特异性抗体滴度。虽然 HPV 6、11、16 和 18 抗体的 GMT 水平出现下降，但是 HPV 6 型抗体血清阳性率为 88.4%～94.4%，HPV 11 型抗体 阳性率为 89.1%～95.5%，HPV 16 型抗体阳性率为 96.8%～99.1%，HPV 18 型抗

体阳性率为 60.0%～64.1%。

二、 中国临床试验

在中国女性中评价本品保护效力的 III 期临床试验是一项随机双盲、安慰 剂对照的研究，共纳入 3006 名20～45 岁受试者，疫苗组和安慰剂组各 1503 名， 保护效力随访至第 78 个月。

1. 保护效力结果

按照方案定义的 HPV 16 或 18 型相关的 CIN 2+病例，在20～45 岁 PPE 人群 中，随访至第 78 个月时，本品预防 HPV16 或 18 型相关的 CIN 2+的保护效力为 100% (95%CI: 32.3%, 100%)。如表 6 所示，在 20～45 岁 PPE 人群中，本品对不 同疾病终点均具有良好的保护效力。

表 6 本品对 20～45 岁中国女性人群不同疾病终点的保护效力汇总（PPE 人群）

2. 免疫原性结果

目前中国人群免疫原性研究数据有限，相关研究尚在进行中。

【贮藏】

2至8°C避光贮存，不可冷冻。自冷藏室中取出后，应尽快接种。

【包装】

0.5mL/支（预填充注射器）：

1 支/盒，每个包装中包括 1 个单剂量（0.5mL）预填充注射器和 1 个针 头。

10 支/盒，每个包装中包括 10 个单剂量（0.5mL）预填充注射器和 10 个针 头。

0.5mL/瓶（西林瓶）：

1 瓶/盒，每个包装中包括 1 个单剂量（0.5mL）西林瓶。

10 瓶/盒，每个包装中包括 10 个单剂量（0.5mL）西林瓶。

【有效期】

36 个月

【执行标准】

【进口药品注册证号】 【生产企业】

公司名称：Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142, Australia

生产厂名称：Merck Sharp & Dohme Corp., U.S.A.

地址：770 Sumneytown Pike West Point Pennsylvania 19486, U.S.A.

包装厂名称：

预填充注射器：

包装厂名称：Merck Sharp & Dohme B.V.

地址：Waarderweg 39 Haarlem 2031 BN Netherlands

西林瓶：

包装厂名称：Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142, Australia

国内联系方式

电话：021-22118888 传真：021-22118899