预防用猴痘疫苗临床试验技术指导原则（试行）

Technical Guidelines for Clinical Trials of Monkeypox Vaccine for Prophylaxis (Trial)

一、前言

猴痘是由猴痘病毒（Mpox virus，MPXV）感染所致的人  兽共患病毒性疾病，临床上主要表现为发热、皮疹、淋巴结  肿大等。猴痘病毒属于痘病毒科正痘病毒属，是目前已知对  人类致病的正痘病毒属病毒之一。猴痘病毒主要有两个分支， 分别是分支 Ⅰ（ 曾称中非分支或刚果盆地分支）和分支Ⅱ（ 曾称西非分支），其中分支 Ⅰ致病力较强。猴痘病毒主要经黏膜  和破损皮肤侵入人体，主要通过直接接触患者的病变皮肤或  黏膜传播，接触感染动物的呼吸道分泌物、病变渗出物、血  液及其它体液，或被感染动物咬伤、抓伤传播，亦可通过接  触被病毒污染的物品、长时间近距离吸入感染者呼吸道飞沫传播。

预防用猴痘疫苗（简称猴痘疫苗）可用于预防和控制猴痘病毒感染所致疾病。为了积极应对猴痘疫情，加快相关疫苗的研发，特制定本技术指导原则，供研发与评价参考。

本指导原则是根据预防用疫苗相关临床研究技术指导 原则，同时结合境内外猴痘疫苗的研究数据和研发现状，基于现有科学认知水平形成的共识，用于指导猴痘疫苗的研发 和临床评价。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不 具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善和适时更新。

二、总体研究思路

（一）疫苗毒株的选择

若基于猴痘病毒开发的猴痘疫苗，疫苗毒株选择时应综 合考虑不同分支的致病性、传播能力、分支间的交叉中和反 应以及病毒的演化趋势等。

除猴痘病毒外，正痘病毒属还包括天花病毒、痘苗病毒 和牛痘病毒，这些病毒在体外实验和动物试验中都显示出对于猴痘病毒存在血清交叉反应。因此，若基于上述非猴痘病毒开发的猴痘疫苗，需提交针对猴痘病毒较强的交叉中和反 应、动物攻毒试验结果等支持性数据。

（二）非临床研究的作用

由于猴痘疫苗研发经验有限，且猴痘传播方式、高暴露  风险人群等存在特殊性，故除借鉴其它疫苗（如天花疫苗） 的研发和应用经验外，猴痘疫苗还应充分利用候选疫苗非临 床研究结果，如动物攻毒保护性（非人灵长类动物）研究、 免疫原性及安全性研究结果，为该疫苗早期临床试验的免疫 途径、免疫程序和安全性评价等提供依据和参考。

（三）临床试验的目标人群

全人群对猴痘病毒普遍易感，应在全人群中开展临床试 验，建议关注纳入高暴露风险人群，如存在暴露风险的卫生 工作者、男男性行为者以及有多个性伴侣者等。 当猴痘病毒发生变异或传播方式发生变化时，可能会导致猴痘的高暴露风险人群出现变化，应予以关注并选择合适的受试人群。

已有非临床和临床研究结果显示，既往接种过天花疫苗对猴痘病毒存在一定程度的交叉保护作用，因此，应考虑不 同年龄或地区人群中有无天花疫苗接种史对猴痘疫苗临床 试验设计和评价的影响。

三、临床试验设计与评价

（一） Ⅰ 、 Ⅱ期临床试验

1.受试人群

应基于候选疫苗立题和整体研发计划，原则上首先在健 康成年人群获得初步安全性结果，再纳入高暴露风险人群， 其中应括 一 定 比 例 的人类免疫缺陷病毒（ Human  Immunodeficiency Virus, HIV）感染者，HIV 感染者的占比可 参考高暴露风险人群的 HIV 感染率合理确定。不同受试人群 之间，可考虑通过设立“哨兵”受试者和保持剂量组间隔等方 式确保受试者的安全。

早期临床试验应建立明确的受试者入选/排除标准。除常 规疫苗入排标准外，还应考虑既往天花疫苗接种史的影响， 收集天花疫苗接种时间、类型等，并分层分析天花疫苗接种 对猴痘疫苗免疫应答水平的影响。

考虑到高暴露风险人群的免疫功能可能有别于健康人群，故当入组高暴露风险人群时，还应关注受试者基线状态，如血浆 HIV 载量、CD4+淋巴细胞计数以及 CD4+/CD8+淋巴 细胞比例指标等。

2.免疫剂量、程序和途径

早期临床试验应对候选疫苗的免疫剂量进行探索，起始剂量可参考非临床研究数据和同类疫苗临床试验进行设计。 Ⅰ期临床试验中应按照由低剂量到高剂量的顺序开展，各剂量组之间安全性观察间隔应基于不同类型疫苗特点设立，但 不应少于 7 天。 Ⅱ期临床试验应在目标人群中对免疫剂量和程序进行探索。此外，在非临床研究重复给药毒性试验支持的情况下，鼓励尽早对免疫剂次进行探索。应对 HIV 感染者等免疫力低下人群的免疫剂量和程序进行单独探索。

当前用于猴痘防控的疫苗接种途径较为多样，如划痕接种、皮内接种、皮下接种等。建议根据候选疫苗特点以及非 临床研究结果，在早期临床试验阶段探索最佳接种途径。

3.对照设置

为了充分评价候选疫苗的安全性和免疫原性，在符合伦理要求的情况下，可选择设置安慰剂对照、阳性疫苗对照等。

对于首次人体临床试验，建议在剂量递增试验中，每个剂量组均设立安慰剂对照，评价候选疫苗的安全性、免疫原性。

Ⅱ期临床试验中，在阳性对照疫苗可及的情况下，应优先选择获批用于猴痘防控的疫苗，以评价候选疫苗的相对免疫原性和安全性。

4.安全性评价

应根据候选疫苗自身特点、非临床研究安全性结果风险 提示、同类疫苗临床试验和/或上市后监测的安全性风险等， 确定候选疫苗早期临床试验的征集性不良事件观察指标。对于减毒活疫苗（包括复制缺陷型）还应特别关注人体内的病毒复制等情况，开展排毒研究，合理设计监测频次，并制定合理的风险控制措施。对于合并 HIV 感染等免疫力低下者， 接种疫苗后可能会出现严重不良反应，故应加强安全性监测并及时采取风险控制措施。

5.免疫原性评价

建议早期临床试验尽可能确立合理的免疫原性评价指 标，包括体液免疫和细胞免疫指标，以支持选择最佳的免疫剂量、程序和途径。临床试验中选择合理的免疫原性检测指标检测抗猴痘病毒结合抗体和中和抗体。

Ⅱ期临床试验应确保样本量，以便充分探索免疫程序、 剂量，并与对照疫苗进行比较，为确证性临床试验提供充分的依据。若选择已获批的猴痘疫苗作为阳性对照疫苗，应选择针对猴痘病毒的特异性免疫原性评价指标，并鼓励与对照 疫苗进行非劣效检验。若选择已上市的天花疫苗作为对照疫苗，亦应选择针对猴痘病毒的特异性免疫原性评价指标，并 鼓励与对照疫苗进行优效性检验。同时，根据阳性对照疫苗既往临床研究数据，设置合理的界值。

免疫原性终点应根据不同类型疫苗特点予以确定。建议 动态监测疫苗免疫后的抗体水平变化，确定免疫应答达到峰 值的时间点；鼓励对细胞免疫相关指标进行探索。建议自早 期临床试验开始考虑对免疫持久性进行探索。

（二）Ⅲ期临床试验

1.基本设计

基于目前猴痘的流行特征，保护效力临床试验可选择在境内外有疫情的地区，入组高暴露风险受试者，同时，还应兼顾上述人群的密切接触者。受试人群需考虑对天花疫苗接种史、猴痘病毒感染史、HIV 感染、血清抗体水平等基线情 况进行收集，用于后续有效性评估分层分析。

保护效力试验一般采用随机、安慰剂对照、事件驱动设 计，以预防猴痘作为主要终点，当收集到预期的主要终点病例数时进行保护效力分析。样本量的估算应至少确保对主要 终点评价具有足够的检验效能。

若采用“环形接种（Ring-vaccination）”设计，即猴痘病例 接触者随机分配至立即接种组（试验组）和延迟接种组（对 照组），则需考虑多剂次接种可能会有突破病例影响疫苗效 力的评价。

鉴于猴痘疫情不断发生变化，鼓励开展确证性临床试验 前与药审中心进行沟通。

2.有效性评价

2.1  有效性评价的终点指标

基于候选疫苗的特点和临床试验的目的，可以选择适宜 的有效性评价指标，如预防猴痘病毒感染、预防猴痘、预防 猴痘重症或死亡作为评价保护效力的指标，建议将预防猴痘作为主要终点指标，其他指标纳入次要指标。

2.2  猴痘病例的诊断

开展临床试验时，应参考境内猴痘相关诊疗指南和境外 相关技术指南等，制定可行的诊断标准。

基于目前对猴痘的认识，病例的诊断除考虑典型临床表 现、流行病学史外，还应纳入病原学实验室检查（如核酸检 测、病毒培养）。

临床试验方案需合理制定疑似病例定义、终点病例定义、 病例监测流程、不同样本采集处理和检测的标准操作程序等。 建议设立终点判定委员会，统一进行主要指标的独立评价和 判断。如涉及多中心临床试验，推荐设立中心实验室，对各 中心判定的终点病例按照统一方法进行复核和确认，确保各 中心病例定义的一致性。

基于目前相关诊疗指南，终点病例是指出现以下任何症 状：急性发热（＞37.3℃)、头痛、肌痛（肌肉疼痛/身体疼痛）、 背痛、极度虚弱或疲劳，或出现不明原因的急性皮疹、黏膜 病变或淋巴结肿大等临床表现，且猴痘病毒核酸检测阳性或培养分离出猴痘病毒者。核酸检测推荐使用实时聚合酶链反  应。核酸检测样本首选采集损伤皮肤表面和/或渗出液的拭子、 损伤皮肤结痂样本用于猴痘病毒核酸检测；当无损伤皮肤或 黏膜时，可采集其他样本（如肛/咽拭子）。

2.3  保护效力评价标准

为确保上市猴痘疫苗能产生预期的效果，以安慰剂为对 照时，保护效力点估计值不得低于 60%；并参考已上市猴痘 疫苗有效性结果，合理设置保护效力下限。

3.安全性的特殊考虑

确证性临床试验的要求基本同早期临床试验，仍应注意 保持安全性主动监测的频次。此外，对于具有复制能力的疫 苗关注环境监测，关注疫苗接种过程、病例样本采集和检测 过程对接种医务人员和实验人员的安全防护。

（三）上市后考虑

上市许可持有人应对猴痘疫苗进行全生命周期管理。做 好上市后安全性监测，收集和分析真实世界保护效果、特殊 人群（如免疫缺陷人群）接种等数据，持续为猴痘疫苗的有 效性和安全性积累科学证据。

参考文献

1.  Smallpox  andmpox(orthopoxviruses): WHO position paper, WHO, August 2024；
2. WHO target product profiles formpox vaccinesversion1, WHO, August 2024;

3.Diagnostic testing for the monkeypox virus (MPXV)： Interim guidance, WHO, November 2023；

4.Surveillance,  case investigation  and  contact tracing  for mpox (monkeypox)：Interim guidance，WHO, December 2022；

5.Vaccines     to     prevent     Mpox,     January     2023    ， DOI:10.1016/B978-0-323-79058-1.00210-3，In book: Plotkin’s Vaccines (pp.e1-e9)；

6.猴痘防控方案（2023 版），国家疾控局，国家卫生健康 委，2023 年；

7.猴痘诊疗指南（2022 年版），国家卫生健康委，国家中 医药管理局，2022 年；

8.疫苗临床试验技术指导原则，国家药品监督管理局药 品审评中心, 2004 年。