关于使用黄热病疫苗加强剂量的声明

咨询委员会声明

热带医学和旅游咨询委员会

序文

热带医学和旅行建议委员会(CATMAT)为加拿大公共卫生局提供与热带传染病和国际旅行相关的健康风险相关的持续和及时的医学、科学和公共卫生建议。该机构承认，本声明中提出的意见和建议是基于目前可获得的最佳科学知识和医疗实践，并将本文件分发给旅行者和护理旅行者的医疗界，以供参考。

管理或使用药物、疫苗或其他产品的人员也应了解产品专论或其他类似批准的标准或使用说明的内容。此处列出的使用建议和其他信息可能与产品专论或其他类似批准的标准或许可制造商使用说明中列出的不同。只有在按照产品专论或其他类似批准的标准或使用说明使用时，制造商才寻求批准并提供关于其产品安全性和有效性的证据。

要点

• 黄热病是一种疫苗可预防的病媒传染疾病，由黄病毒科病毒引起。世界卫生组织(WHO)的国际条例最近发生了变化，不再要求将再次接种或加强剂量的黄热病疫苗作为进入一个国家的条件，因为该组织认定一剂疫苗即可获得终身免疫。
• 热带医学和旅行咨询委员会(CATMAT)不建议前往流行地区的旅行者使用黄热病疫苗的加强剂量，但某些高危人群除外，他们接种疫苗是安全的。建议在免疫能力下降期间接受过初次剂量黄热病疫苗的旅行者使用一次性加强剂量。这包括怀孕、服用免疫抑制药物、之前接受的剂量可能不足以提供长期保护的患者，以及被诊断患有与免疫低下状态相关的疾病的患者。在接种黄热病疫苗后接受造血干细胞移植的个体包括在这一类别中(参见扩展讨论建议)。)
• 建议艾滋病毒阳性者在前往流行地区之前，每10年加强一次黄热病疫苗。
• 经常去黄热病高风险地区旅行的个人，特别是去经历黄热病大爆发的地区旅行的个人，如果自初次注射后已过了10年，可考虑获得一次性加强剂量。
• 那些在实验室环境中研究黄热病病毒的人是10年加强者的候选人。
• 国际疫苗接种或预防证书(ICVP)上的黄热病疫苗接种证明应注明有效期，如世卫组织所建议的“接种人的终生”。对于将来可能需要加强剂量且被认为可以安全免疫的个体，应提供补充文件作为提醒，并与ICVP隔离。

目的

本声明由热带医学和旅行建议委员会(CATMAT)制定，旨在审查证据，并就黄热病疫苗加强剂量的必要性向加拿大卫生保健专业人员提供建议和指导。

介绍

2014年5月，世界卫生组织(WHO)免疫问题战略咨询专家小组(SAGE)的建议称，单剂黄热病疫苗可带来终身免疫^脚注1。世界卫生大会通过了这项决议，以更新和修正《国际卫生条例》附件7(IHR)。自2016年7月11日起，不要求国际旅行者将再次接种或加强剂量的黄热病疫苗作为入境条件^脚注2。这适用于现有的和新的国际疫苗证书。世卫组织在2013年指出:“数据表明，大多数疫苗接种者将在接种疫苗后28天内产生针对黄热病病毒的保护性抗体滴度，并在接种疫苗后可能几十年或可能终生保持保护性抗体滴度”^脚注3。世卫组织声明在很大程度上是基于Gotuzzo等人的系统综述的结果。^脚注4,^脚注5.

在美国，免疫实践咨询委员会(ACIP)进行了一项单独的系统审查，以评估每10年推荐一次加强剂量的证据^脚注6。ACIP发表的声明同意只需要初级免疫，但也指明了仍应适用加强剂量的某些群体。用ACIP的话来说，一剂就能提供“持久的保护，对大多数旅行者来说已经足够了”^脚注7.

CATMAT成立了一个工作组来审查证据，并就黄热病疫苗加强剂量的必要性提出建议。

方法

该声明由CATMAT的一个工作组编写。每个成员都是志愿者，没有人声称有相关的利益冲突。

为了评估黄热病疫苗加强剂量的必要性，CATMAT审查了用于为世卫组织提出的建议提供信息的证据^脚注3还有ACIP^脚注7。世卫组织的证据很大程度上来自对Gotuzzo等人的系统回顾。^脚注5。鉴于许多现有证据以前已经过审查并被用于通报世卫组织专家咨询小组关于黄热病疫苗的声明^脚注3和黄热病疫苗加强剂量使用的ACIP推荐、评估、开发和评价分级(等级)^脚注6CATMAT认为没有必要再进行一次等级审查。大多数参考文献被检索和审查。

CATMAT还研究了冈比亚和塞内加尔的特殊病例，冈比亚和塞内加尔提供了世卫组织或ACIP审查中未包括的相关流行病学数据。

通过在电子数据库中进行搜索以获得与免疫受损状态下黄热病疫苗的免疫原性和保护持续时间相关的文献(Embase、Ovid MEDLINE和Global Health ),获得了额外的证据。搜索跨越了每个数据库的初始日期，直到2016年4月。文献搜索产生了96个搜索结果。审查这些结果的标题，并选择10篇文章进行摘要审查。在这10个中，有5个是根据与研究问题的相关性选择出来进行全面审查的。

结果

我们提供了黄热病疫苗接种保护期的数据和两项系统性综述中描述的疫苗失败的报告，这两项综述为世卫组织和ACIP的建议提供了信息。我们将证据按等级方式分组:临床的、血清学的和辅助的。

还介绍了CATMAT文献综述中关于黄热病疫苗在免疫受损个体中的免疫原性的发现。介绍了冈比亚的案例。

世卫组织和ACIP评论

A.流行病学证据

流行病学数据很少，主要由病例报告组成。Gotuzzo的系统综述包括10例发生在免疫人群中的黄热病病例^脚注5。ACIP的回顾发现了18例黄热病病例，发生在接种疫苗后10天以上的免疫人群中^脚注6。在其中一些病例中，诊断是不确定的。在此期间，超过5.4亿剂^脚注7被管理。

Gotuzzo综述中讨论了6例未免疫旅行者的黄热病病例^脚注5.

尽管没有发现正式发表的研究，但世卫组织的论文观察到，黄热病流行似乎已经被大规模免疫所阻止，并且免疫的个体似乎在流行期间幸免于难。世卫组织还注意到疫苗覆盖率高的病例有所减少^脚注3，同样没有引用已发表的报告。

B.血清学证据

中期(11-19年)世卫组织和ACIP审查中确定的研究总结^脚注8,^脚注9,^脚注10,^脚注11,^脚注12和长期(20年或以上)^脚注6,^脚注13,^脚注14,^脚注15,^脚注16免疫接种后对免疫原性的追踪见表1。这些研究通常分析抗体滴度，并不检查其他免疫机制对疾病保护的潜在作用。有可能抗体的存在并不能预防疾病，相反，一些没有任何给定抗体滴度测量的受试者在体内仍然受到保护。

Gotuzzo的系统综述^脚注5介绍了八项证明血清保护作用的研究，其中六项为中长期研究。ACIP将相同的研究解释为提供了血清阳性(意味着可检测到黄热病病毒特异性抗体)的证据，但没有提供血清保护(抗体的保护水平)，不管报告的滴度如何。这是因为没有一项血清学研究使用对数中和指数(LNI)，这是唯一一项通过灵长类动物试验确定血清保护效价的试验。尽管如此，ACIP似乎确实将滴度为1:10或更高的血清阳性作为血清保护的替代物。在这样做的时候，ACIP按照等级要求适当降低了这一证据的质量。

ACIP使用血清阳性作为保护的替代物，我们在本文件中使用术语“保护”和“血清保护”,但有一个重要的警告。

为了进一步明确保护期限，我们审查了原始文件并得出以下结论:

短期保护

(免疫接种后10年):两项研究^脚注17,^脚注18。鉴于持续时间较短，我们认为该数据很难提供长期或终身保护的证据(未包括在表1中)。

中期保护

(免疫接种后11-19年):两项研究^脚注8,^脚注9。这些结果显示97%和100%的血清阳性(不清楚这些结果是否被认为是血清阳性或血清保护性的)。

长期保护

(免疫后20年或更长时间):四项研究，最长的随访时间为免疫后60年^脚注13,^脚注14,^脚注15,^脚注16。结果为60%至97%的血清阳性或血清保护水平的抗体。

ACIP的系统综述介绍了13项血清学研究^脚注6。有1137名接种疫苗≥10年的人的免疫原性数据。其中，1002例(88%)黄热病病毒中和抗体血清阳性。这些在表1中列出，不包括两项不超过10年的研究。在报告20年前接种黄热病疫苗的164人中，132人(80%)具有可检测水平的中和抗体(即血清阳性)。当使用随机效应模型解释研究间的研究规模差异和变异性时，ACIP估计，接种疫苗≥10年的人群血清阳性率为92% (95%可信区间[CI] 85%-96%)，接种疫苗≥20年的人群血清阳性率为80% (95% CI 74%-86%)。

C.辅助证据

人们已经注意到，黄热病疫苗的加强剂量并不经常导致抗体滴度的急剧增加，并且理论上细胞介导的免疫对于防止自然感染更为重要。研究表明，黄热病疫苗激活自然杀伤细胞和树突细胞上的各种toll样受体，诱导广泛的细胞反应，因此，先天免疫和细胞免疫可能在疫苗赋予的长期保护中发挥作用^脚注19,^脚注20,^脚注21,^脚注22。此外，疫苗病毒的慢性持续感染或体内抗原的储存，可能在滤泡树突细胞中，也可以解释人类免疫反应的持久性^脚注23,^脚注24.

D.特殊群体

世卫组织没有确定任何应免于一次终生剂量应足以给予长期免疫的建议的群体。然而，他们的声明指出，疫苗在幼儿、孕妇和HIV阳性个体中的免疫原性可能降低。世卫组织引用的八项研究包括短期内婴儿和儿童的免疫原性数据。没有关于儿童长期免疫反应的信息。结果各不相同。世卫组织得出结论，儿童可能不会像成人那样有效地产生免疫反应，或者可能会更快地丧失免疫力。他们还指出，其中一些研究有方法上的局限性。

相比之下，ACIP建议确定了在对禁忌症和预防措施进行适当评估后可考虑加强剂量的特殊旅行人群。这些人包括在接种第一剂黄热病疫苗时怀孕的妇女，在接种一剂黄热病疫苗后接受造血干细胞移植的妇女，以及在接种最后一剂黄热病疫苗时感染了艾滋病毒的妇女^脚注6.

对于至少在10年前接受过最后一剂黄热病疫苗的旅行者，以及根据季节、地点、活动和旅行持续时间将处于高风险环境中的旅行者，也建议加强剂量。ACIP建议每隔10年对接触过野生黄热病病毒的实验室工作人员进行加强免疫或免疫测试。在ACIP声明中，幼儿不被认为是一个特殊的群体，尽管事实上没有对婴儿时期接种疫苗的个体进行长期跟踪研究。CATMAT指出，Gotuzzo系统综述中引用了四篇关于儿童黄热病疫苗的论文，但ACIP综述中没有提及(附录A)^脚注15,^脚注25,^脚注26,^脚注27.

附加数据的CATMAT审查

流行病学

为了应对1978-79年的黄热病疫情，西非小国冈比亚在六个月内启动了大规模免疫接种，覆盖了95%的人口。此外，黄热病疫苗被纳入儿童免疫接种计划，迄今为止，儿童接种率保持在80%以上。此后，冈比亚仅报告了一例涉及未免疫游客的病例^脚注28.

这与其更大的邻国塞内加尔的黄热病流行病学形成了对比，塞内加尔几乎完全包围了冈比亚。在近40年的同一时期，塞内加尔的人口覆盖率较低，并经历了几次黄热病暴发^脚注28.

黄热病疫苗在免疫功能低下旅行者中的免疫原性

CATMAT对黄热病疫苗在免疫受损个体中的有效性证据进行了文献综述。搜查中发现了96份文件。审查这些结果的标题，并选择10篇文章进行摘要审查。其中五个被挑选出来进行全面审查^脚注29,^脚注30,^脚注31,^脚注32,^脚注33。这些研究的设计范围从一例肾移植受者的病例报告到艾滋病毒感染者黄热病免疫接种的系统综述。没有报道抗体在较长时间内的持久性；因此，这些研究的结果不足以得出免疫功能低下个体对黄热病疫苗的长期免疫应答的明确结论。

对证据基础的评价

流行病学

鉴于全球接种了数亿剂黄热病疫苗，疫苗失败的数量之少令人印象深刻，并为疫苗长期保护的前提提供了支持。然而，鉴于其性质，这一数据仅提供了微弱的证据，因为不可能确定有多少疫苗失败未被诊断、未被报告、未被公布或以其他方式逃过注意；黄热病在不太可能将资源用于病毒诊断以及不太容易获得高质量医疗服务的地区最为常见。

关于黄热病疫苗在流行病中的明显有效性的观察是重要的，但它只能被视为间接支持证据^脚注24.

冈比亚和塞内加尔的比较代表了一种独特的地理情况，有利于一项生态学研究，该研究提供了间接证据，表明在没有加强剂的情况下，单一剂量似乎提供了长期的预防暴发的保护。然而，由于在许多情况下报告的完整性是有问题的，这种令人印象深刻的对比不能提供高水平的流行病学证据。

总的来说，与一剂黄热病疫苗的长期或终身保护有关的流行病学数据很少。因此，来自这一最重要的数据类别的支持性证据是薄弱的。

血清学的

总的来说，研究表明，在中长期内，血清阳性率或血清保护率较高。世卫组织将结果解释为证明了血清保护作用。ACIP不接受空斑减少中和试验(PRNT)阈值滴度作为血清保护的有效指标。ACIP将所有公布的中长期血清转化数据解释为仅代表血清阳性。

ACIP报道的免疫≥10年的血清阳性率为92% (95%可信区间85%–96%)，免疫≥20年的血清阳性率为80% (95%可信区间74%–86%)。关于极长期免疫的数据有限。

血清学研究提供了疗效的替代证据，因此提供的证据较弱。如果对血清保护证据采用更严格的ACIP要求，这种替代证据再次变弱，因为没有使用对数中和指数测试进行研究。另一个值得关注的问题是，最近在仓鼠中进行的研究提出了一种可能性，即许多参考文献中使用的PRNT血清保护性阈值滴度太低，不足以预防黄热病的嗜内脏表现^脚注34。尚不清楚这一发现是否可以推广到人类。

特殊群体

没有证据表明幼儿对黄热病疫苗的免疫反应降低，这一问题需要进一步调查。

缺乏关于免疫受损个体对黄热病疫苗长期反应的文献，无法得出结论。据推测，这一类别中的大多数个体将具有较差的免疫反应。

证据基础概述

CATMAT的结论是，在世卫组织(Gotuzzo^脚注5)和ACIP的系统评价没有为黄热病疫苗的长期保护提供有力的证据。我们认为，现有的信息不足以有把握地说明单次剂量提供的保护持续时间。有一些微弱的证据表明幼儿的免疫原性反应较差，并且没有关于这些个体的保护持续时间的数据。免疫抑制个体的数据很少，这是一个已知对其他疫苗反应较差的群体。

推荐

1.尽管缺乏一剂疫苗终身保护的证据，CATMAT建议除了三个特殊群体外，不要常规给予黄热病疫苗加强剂量(表2)。

• 对先前疫苗接种的反应可能减弱的个体
• 接触风险特别高的个人
• 有定期和持续暴露风险的个人

这项建议基于以下考虑:

支持黄热病疫苗持续10年重复剂量建议的考虑因素

• 表明一剂长期免疫的流行病学数据很少，只能提供非常低质量的证据
• 表明一剂长期免疫的血清学数据仅提供了非常低质量的证据

支持反对重复接种黄热病疫苗建议的考虑因素

• 黄热病在加拿大极为罕见。^脚注35,^脚注36
• 流行病学和血清学证据表明，尽管质量很低，但该疫苗可提供单剂量的长期保护
• 先天和细胞免疫反应在长期保护中发挥作用的可能性
• 罕见的疫苗失败记录
• 已知的疫苗不良事件可能是严重的，包括在以前免疫过的个体中发生黄热病疫苗相关神经系统疾病的非常罕见的风险^脚注37

CATMAT没有对幼儿黄热病疫苗的加强剂量提出具体建议。需要更多的研究来确定该群体的免疫持续时间。当考虑对一岁前接种首剂疫苗的儿童进行再免疫时，应单独评估风险和益处。

2.这国际疫苗接种或预防证书(ICVP)黄热病免疫接种应按如下方式完成:

1. 对于新免疫的个人，疫苗证书的有效期应填写为“接种人的终身”。这也适用于被认为可以安全免疫的免疫受损个体。但是，应与此类旅行者讨论未来旅行可能需要的额外剂量，最好提供此信息的补充文件，以提醒他们，并与ICVP分开保存。
2. 对于超过10年前免疫的个人，建议继续使用他们现有的证书。CATMAT建议这样的旅行者也携带一份世卫组织声明宣布一剂终身保护。如果在边境遇到困难，可能会出现这种情况。请注意，世卫组织建议对现有证书的任何更改都可能使其无效。

结论

提供黄热病疫苗长期保护证据的数据很少。

基于加拿大人黄热病病例的历史罕见性、疫苗接种不良事件的风险以及存在长期疫苗效果的证据(尽管证据不足), CATMAT建议除特殊人群外，不给予黄热病疫苗加强剂量。

需要进一步研究解决普通人群、儿童和免疫抑制个体的长期保护问题。CATMAT的建议可能会根据未来发布的此类数据而有所变化。

附录

附录A

与儿童对黄热病疫苗的反应相关的论文包括在世卫组织综述中，但不包括在ACIP综述中:

致谢

这份声明是由黄热病工作组制定的:Teitelbaum P(主席)、Bui Y、Libman M和Pernica J，并经CATMAT批准。

CATMAT承认并感谢Mona Abdel-Motagally和Elspeth Payne对本声明的贡献。

CATMAT成员:麦卡锡A(主席)、阿查里亚A、博吉尔德A、布罗菲J、布依Y、克罗克特M、格林纳维C、利伯曼M、泰特尔鲍姆P和沃恩s。

联络成员:Angelo，K(美国疾病控制和预防中心)、Audcent T(加拿大儿科学会)和Pernica J(加拿大医学微生物学和传染病协会)。

当然成员:马里恩·D(国防部加拿大部队卫生服务中心)、麦克唐纳·P(加拿大卫生部医学科学局)、罗西·C(国防部医学情报处)和施菲尔德·S(国防部害虫管理昆虫学)。

利益冲突

无声明。