灭活流感疫苗的安全性

目前可用的IIV通常被儿童很好地耐受。一项基于上市后人群的大型研究评估了1993年至1999年期间在疫苗安全数据链(VSD)内五个医疗保健组织之一登记的251，600名18岁以下儿童(包括8，476名6-23个月儿童接种的疫苗)的IIV3安全性(390)。该研究发现，与疫苗接种前后2-4周的对照期相比，IIV给药后2周内临床上重要的医学参与事件没有增加。在一项1991-2003年间对45，356名6-23个月儿童的VSD数据进行的回顾性队列研究中，与疫苗接种前后的对照时间段相比，在疫苗接种后2周内，除胃炎/十二指肠炎外，IIV3与任何临床上重要的医疗参与事件的统计学显著增加无关(391)。大多数诊断为胃炎/十二指肠炎的接种疫苗的儿童出现自限性呕吐或腹泻。在接种流感疫苗后的2周内，包括急性上呼吸道疾病、中耳炎和哮喘在内的几种诊断明显减少。虽然与疫苗接种有时间关系，但疫苗不一定会导致或预防这些情况。随后，VSD对66，283名24-59个月的儿童进行了研究，发现发烧、胃肠道症状和胃肠道疾病的诊断与IIV3显著相关(392)。根据医疗记录审查，没有一个事件被确定为严重，也没有一个事件与并发症相关。

接种IIV3疫苗后可能出现的发热、不适、肌痛和其他全身性症状最常影响以前没有暴露于疫苗中流感病毒抗原的人(如幼儿) (393)。这些反应通常是自限性的，1-2天后消退。研究表明，在不同的流感季节和环境中，儿童IIV后发烧的频率可能不同。在一项对791名1至15岁健康儿童的研究中，12%的1至5岁儿童、5%的6至10岁儿童和5%的11至15岁儿童出现疫苗接种后发热(112)。一项观察性研究评估了2013-14年流感季节期间接受IIV的314名24-59个月儿童的接种后发热频率。在疫苗接种日至疫苗接种后2天(风险窗口0-2天)，分别有7.1%和6.0%的儿童在注射IIV4和IIV3后出现发热(394)。一项临床试验评估了142名6-47个月大的儿童的发热情况，这些儿童随机接受了对乙酰氨基酚、口服安慰剂或布洛芬，并在接种IIV后立即接受，持续24小时。在这项研究中，仅在两名儿童(一名在对乙酰氨基酚组，一名在布洛芬组)中观察到疫苗接种后发热(395)。

自2013-14流行季以来，已有多种IIV4配方获得许可。在随后的几个流行季中，上市的IIV3s越来越少，而上市的IIV4s却越来越多。对于2019-20流行季，预计所有为儿童许可的IIV都将是IIV4s。IIV4s包括为6个月大的儿童许可的产品。在IIV4s的许可前研究中，大多数请求的不良事件(AE)的总体频率与相应的对照IIV3s相似。大多数注射部位和全身AE都是暂时的，严重程度为轻至中度。在儿童中，最常见的安全性投诉是注射部位疼痛轻度增加(127, 128, 130, 396)。对涵盖2013年至2014年和2014年至2015年的VAERS报告的首次许可后审查指出，在6个月至17岁的儿童中，接受IIV4后报告的最常见AE是注射部位反应和发热。未发现具体的安全问题；安全性特征与IIV3相似(397)。

高热惊厥:热性惊厥在幼儿中并不少见。6-60个月的儿童中有2%-5%至少经历过一次热性惊厥。几乎所有热性癫痫发作的儿童都很快恢复健康(398)。热性惊厥可能发生在发热性疾病中，包括流感。在一项对2012年3月至2013年10月期间在澳大利亚急诊科就诊的143名6个月至5岁的高热惊厥儿童的观察性研究中，从19名(13%)儿童中分离出流感病毒(399)。16名(11%)儿童在接种疫苗后14天内发生癫痫发作，其中没有人在此期间接种过流感疫苗。

在2010-11流感季节之前，在美国没有观察到接受IIV3后热性惊厥风险增加(391, 400)。在2010-11流感季节，CDC和FDA加强了对热性惊厥(主要是5岁以下儿童)和接种流感疫苗后发热反应的监测。在加强监测之前，有报告称，与CSL生物治疗公司(现为Seqirus)生产的2010年南半球IIV3相关的澳大利亚幼儿出现发热和热性惊厥的风险增加(每1000剂疫苗中最多出现9次热性惊厥) (401)。

在澳大利亚发生这些事件后，从2010年7月到2016-17流行季，ACIP不建议9岁以下儿童使用美国许可的CSL IIV 3 Afluria(344, 402)。CSL随后对这些反应的潜在病因进行的实验室调查得出结论，2010年南半球配方疫苗诱导的炎性细胞因子反应比以前的疫苗配方或其他肝脏移植疫苗诱导的炎性细胞因子反应更强。这被假设与将病毒B/Brisbane/60/2006和A/California/7/2009引入到疫苗中有关，并被认为是由B分裂后残留在疫苗中的较高浓度的残余脂质和RNA介导的，以及在较小程度上，H1N1组分(403)。当时，用于甲型流感(H1N1)和乙型流感病毒的去污剂牛磺脱氧胆酸盐(TDOC)的浓度(分别为0.9%和0.5%)低于用于甲型流感(H3N2)成分的浓度(1.5%)。将所有三种病毒的TDOC浓度增加到1.5%导致an中细胞因子反应的减弱在试管内型号(404, 405)。在一项比较402名5至9岁儿童发热率的研究中，其中302名接受了使用1.5% TDOC生产的三价Afluria，100名接受了许可的对照(非CSL) IIV4，两组的发热患病率相似(Afluria IIV3为8.2%，对照IIV4为9.2%)(406)。在一项对5至17岁儿童进行的随机试验中，将Afluria IIV4(所有四种病毒均使用1.5% TDOC制造)与许可的对照IIV4进行比较，观察到Afluria IIV4的发热患病率更高(5至8岁儿童为4.5%对3.6%，9至17岁儿童为2.1%对0.8%)；这些差异没有统计学意义(407)。在最近的一项临床试验中，在6至59个月的儿童中比较了Afluria IIV4和许可的比较物IIV4，在接种疫苗后7天内，任何一组都没有出现热性惊厥；两例发生在Afluria IIV4组，但发生在疫苗接种后晚期(疫苗接种后第43天和第104天)，被判定为与疫苗接种无关。两组中出现发烧症状的儿童比例相似(408, 409)。

继2010年澳大利亚事件之后，在2010-11流感季节，在两个不同的监测系统(VAERS和VSD)中对接受美国许可的流感疫苗的儿童进行的监测发现，在接受IIV3(410, 411)。通过VSD对此信号的进一步评估确定，6个月至4岁的儿童从接种疫苗之日到第二天(风险窗口:第0天至第1天)出现热性惊厥的风险增加。当儿童同时接受PCV13时(即，当两种疫苗在同一次医疗保健就诊时给药)，风险更高，并在大约16个月大时达到高峰(411)，但未评估其他伴随疫苗的效果。在这项研究中观察到的美国6-23个月儿童热性惊厥风险增加的幅度(每1000名接种疫苗的儿童中< 1人)大大低于2010年在澳大利亚观察到的风险(401)。在评估了2010-11流行季的热性惊厥数据并考虑了疫苗接种的益处和风险后，ACIP建议不改变使用IIV的政策(412, 413)。

一项VSD随访研究评估了在5个流感季节(2006-07年至2010-11年)期间，在6-23个月的儿童中同时使用IIV3和所有其他常规儿童疫苗的0-1天出现热性惊厥的风险(414)。这项研究发现，当IIV3与含PCV或DTaP的疫苗同时给药时，热性惊厥的风险增加，但当IIV3单独给药时，风险没有增加。据观察，这些疫苗组合增加的风险在2010-11年之前的季节已经存在。另一项美国研究对2010-11季度的调查结果进行了跟进，分析了来自FDA资助的PRISM(许可后快速免疫安全监测)系统人群的数据。这项分析发现，在2010-11年期间，6-59个月大的儿童中，接受IIV3(根据伴随的13价肺炎球菌结合疫苗[PCV13]或白喉、破伤风和无细胞百日咳疫苗[DTaP]进行调整)与热性惊厥之间没有关联(根据年龄和季节性进行调整的= 1.3695%可信区间0.78，2.39)(415)。与隔天接种疫苗相比，同一天接种IIV3和PCV13疫苗并不与更多的热性惊厥相关(同一天接种疫苗，每100，000人中少1.08例热性惊厥；95%可信区间为5.68，6.09)。

然而，在随后的几个季节中，对接种流感疫苗的幼儿出现热性惊厥的监测结果与2010-11年风险增加的最初发现一致。在2011年至2012年期间(流感疫苗成分与2010年至2011年期间相同)，一项观察性临床研究显示，与接种IIV3或PCV13但未接种其他产品的儿童相比，6至23个月大的儿童在接种疫苗后0至1天内出现发烧的风险较高(416)。美国流感疫苗的病毒组成在2013-14流行季有所变化，在2014-15流行季使用了相同的组成。VSD在2013年至2014年和2014年至2015年的监测中发现，在同时接受IIV3和PCV13后0至1天，6至23个月大的婴儿出现热性惊厥的风险增加(RR = 5.3095%可信区间为1.87，14.75)。服用无PCV13的IIV3后，风险没有显著增加(417)。同样，对PRISM系统2013-14年数据的分析显示，当使用个体水平的自身对照风险区间比较法时，使用IIV3或LAIV后癫痫发作的风险没有增加，但当使用比较当前和历史发生率的方法时，同时使用IIV3和PCV13(但不是单独使用)时，风险增加(418)。通过疫苗不良事件报告系统，对接受IIVs后的热性惊厥进行监测(VAERS；https://vaers.hhs.gov/index)，VSD在流感季节接受IIV后，对癫痫发作进行近乎实时的连续监测。灭活流感疫苗和其他儿童疫苗(包括PCV13)可同时接种。

6至35个月儿童使用全剂量IIV4的安全性:3岁以上儿童服用IIV的剂量为0.5毫升。在2016年11月之前的几个季节中，获得许可用于6至35个月大儿童的流感疫苗只有Fluzone (IIV3)和Fluzone四价疫苗(IIV4，Sanofi Pasteur，Swiftwater，Pennsylvania)，剂量为0.25毫升(年龄≥3岁者的一半剂量)。剂量减少的原因是，在20世纪70年代对该年龄组儿童进行的研究中发现，主要使用较旧的全病毒疫苗(419-423)。在美国，全病毒IIVs已不再上市，取而代之的是裂解病毒和亚单位IIVs。

作为一个群体，目前可用的IIV通常比以前的全病毒产品的反应原性低(424)。对目前可用的几种IIV进行了评估，并报告了对该年龄组的儿童以0.5mL剂量给药时的良好安全性(144, 425-427)。最近在6至35个月的儿童中进行的0.5mL剂量的IIV4s的比较研究包括四价FluLaval(426)和四价 Fluzone(427)，各对比0.25mL Fluzone四价。在每种情况下，两组的安全性和反应原性相当。在一项对11，795名6至35个月的儿童进行的Fluarix四价疫苗与非流感对照疫苗的随机试验中，Fluarix四价疫苗与对照疫苗之间的注射部位和全身反应频率相似(144)。

在老年人IIV3的安慰剂对照研究中，疫苗接种最常见的不良反应是接种部位疼痛(影响10%-64%的受试者)，持续时间< 2天(428, 429)。这些注射部位的反应通常是轻微的，通常不会干扰接受者进行日常活动的能力。安慰剂对照试验表明，与注射安慰剂相比，在老年人和健康的年轻人中，使用IIV3与较高比例的全身症状(如发热、不适、肌痛和头痛)无关(428-430)。在VAERS对1990年至2005年间的18，245份报告进行的分析中，18岁以上成年人中最常见的AE包括注射部位反应、疼痛、发热、肌痛和头痛(431)。本次VAERS审查未发现新的安全性问题。IIV3 VAERS报告中14%的成人被归类为SAEs(定义为涉及死亡、危及生命的疾病、住院或延长住院或永久残疾(432))，与VAERS其他成人疫苗的比例相似。VAERS成人IIV3后报告的最常见严重不良事件是格林-巴利综合征(GBS)(见格林-巴利综合征和IIV)。然而，VAERS无法评估疫苗是否导致了事件的发生。在2013-14年和2014-2015年流感季节期间，VSD在包括成人在内的人群中未发现肝脏移植术后6种结局的风险增加(急性播散性脑脊髓炎[ADEM]、过敏反应、贝尔麻痹、GBS、脑炎和横贯性脊髓炎) (417)。另一项VSD研究发现，总体而言，年龄≥50岁的成年人IIV后静脉血栓栓塞症(VTE)的风险没有增加(433)。

注射部位和全身AE在接种高剂量IIV3疫苗后更为频繁(HD-IIV 3；高剂量 Fluzone；Sanofi Pasteur，Swiftwater，Pennsylvania)，其含有180g HA抗原(每种疫苗病毒60g ),低于标准剂量IIV3(每种病毒15g； Fluzone；Sanofi Pasteur，Swiftwater，Pennsylvania)，但通常是轻微和短暂的。在一项研究中，接受HD-IIV3的2572人中有915人(36%)报告了注射部位疼痛，而接受SD-IIV3的1262人中有306人(24%)报告了注射部位疼痛(288)。在 Fluzone高剂量接受者中，1.1%报告中度至重度发热；这显著高于报告该全身性AE的0.3% Fluzone受试者(RR = 3.695%可信区间1.3，10.1)。一项包括9，172名参与者的HD-IIV3与SD-IIV3的随机研究发现，严重不良事件或几种感兴趣的特定不良事件(包括GBS、贝尔麻痹、脑炎/脊髓炎、视神经炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症)的发生率没有差异(434)。在获得许可后的第一年，VAERS对HD-IIV3的安全性监测表明，与标准剂量疫苗相比，胃肠道事件的数量高于预期，但除此之外，未发现新的安全性问题。大多数报告的胃肠道事件为非严重事件(435)。对2015年10月期间在明尼阿波利斯退伍军人事务医疗保健系统接受流感疫苗(547个高剂量和541个标准剂量)的年龄≥65岁的成年人进行的一项调查发现，在疫苗接种后的一周内，HD-IIV3比SD-IIV3的注射部位和全身不良反应更常见(37%的HD-IIV3受体和22%的SD-IIV3受体报告至少一种此类症状)。两组之间的严重不良反应或医疗访问的发生率没有显著差异(436)。

2015年11月，三价MF59佐剂IIV3 (aIIV3)，Fluad(新泽西州萨米特的Seqirus)获得批准，用于年龄≥65岁的人群。在该年龄组人群的临床试验中，观察到与未使用SD-IIV3相比，使用aIIV3后，一些注射部位和全身性AE的发生频率更高；大多数病情较轻。两组中出现严重不良事件的人数比例相似(299, 300)。此外，aIIV3和SD-IIV3后免疫介导疾病的发生率相似。在对2016年7月至2018年6月期间提交的630份关于aIIV3受试者不良事件的VAERS报告进行的上市后审查中，没有发现新的事件模式，尽管相对较高比例的报告涉及对65岁以下人群(该人群目前尚未获得疫苗许可)施用疫苗。最常报告的不良事件(注射部位疼痛和红斑)的比例与HD-IIV3和SD-IIV类似(437)。

与IIV3相比，IIV4s迄今为止积累的上市后安全性数据较少，IIV4s于2013-14流行季首次上市。在成人中，最常见的安全性投诉是注射部位疼痛和全身反应，如肌痛、头痛和疲劳(126, 129, 131, 132, 438)。涵盖2013年至2014年和2014年至2015年的VAERS报告的首次许可后安全性评估指出了与IIV3相似的安全性特征。在18至64岁的成人中，接受IIV4后报告的最常见不良事件是注射部位疼痛。未发现具体的安全问题(397)。

基于细胞培养的IIV3 (ccIIV3)，2013年获FDA许可；一种四价制剂于2016年获得许可。ccIIV3似乎具有与其他先前已获许可的生命体征相似的安全性。对2013年至2014年和2014年至2015年期间与ccIIV3相关的629份VAERS报告的审查发现，注射部位和全身症状是最常报告的AE；未发现相关的不良事件模式(439)。在许可前研究中，ccIIV4的安全性与ccIIV3相似(440)。

总的来说，与健康人群的数据相比，具有特定基础疾病的人的安全性数据较少。这些人群中的大多数研究规模较小，限制了不常见或罕见AE的发生范围。很少有研究直接比较高危人群和健康人群的结果。

一项对52名6个月至4岁患有慢性肺病或先天性心脏病的儿童进行的研究显示，27%的儿童出现发烧，25%的儿童出现易怒和失眠症状(441)。另有33名6-18个月大的支气管肺发育不良或先天性心脏病儿童报告称，一名儿童在接种疫苗后出现易怒，一名出现发烧和癫痫(424)。这些研究中没有使用安慰剂对照组。一项前瞻性队列研究发现，与门诊患者相比，年龄≥65岁或18-64岁且患有一种或多种慢性疾病的住院患者的AE发生率相似；注射部位疼痛是最常见的主诉(442)。

在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘患者中比较IIV和安慰剂的几项随机临床试验报告了安全性结果。一项在泰国一家医院诊所对125名COPD患者进行的研究报告称，疫苗组有更多患者出现注射部位反应(27%对6%安慰剂；p = 0.002)(443)。接种疫苗的患者最常见的注射部位反应是触摸时肿胀、瘙痒和疼痛。然而，这些症状通常被评定为轻度，并持续< 48小时。在第1周和第4周，两组在头痛、肌痛、发热、皮疹等全身反应方面没有显著差异，在肺功能、呼吸困难症状和运动能力方面也没有显著差异。

有证据表明，儿童对肝脏移植耐受性良好(444)和成年人(200)有哮喘。一项涉及2032名3-64岁哮喘受试者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照交叉试验发现，在接种疫苗或注射安慰剂后的2周内，哮喘恶化的频率相似(28.8%对27.7%)。只有肌痛在接受IIV3治疗后报告的频率更高(25%对21%安慰剂；p<0.001)(199)。一项针对262名成人哮喘患者的IIV3与安慰剂的随机研究发现，疫苗接种与呼气峰流量下降相关；然而，当对伴随症状感冒的存在进行调整后，这种影响不再显著(445)。一项IIV3与生理盐水安慰剂的随机交叉设计研究显示，在疫苗接种后14天内，哮喘恶化的发生率无显著差异(446)。

一项非随机研究比较了105名二型糖尿病成年患者接受IIV后的不良事件和108名非糖尿病患者的不良事件。局部反应，如压痛、疼痛、发红和肿胀，在糖尿病组较少发生。全身反应如肌痛、疲劳、头痛、不适、寒战和关节痛的差异无统计学意义(447)。

在一些但不是所有的研究中，已经观察到在施用疫苗后，HIV感染者的血浆或外周血单核细胞中HIV-1复制的短暂增加(448-453)。然而，IIV似乎对HIV感染或HIV感染者的免疫能力没有临床上的重要影响。与未接种流感疫苗的HIV感染患者相比，HIV感染患者接种流感疫苗后，CD4+ T淋巴细胞计数或HIV疾病的进展并未发生实质性变化(452)。关于流感病毒感染或流感疫苗接种后抗逆转录病毒疗法对HIV RNA水平增加的作用的信息有限(454, 455)。

IIV在成人和儿童实体器官移植接受者中通常显示出良好的耐受性(265)。在小型研究中，IIV疫苗接种并不影响同种异体移植物的功能或导致肾移植受者的急性排斥反应(267, 270, 456, 457)，心(458)，肺(456)或肝脏移植(274, 459, 460)。一篇文献综述得出结论，疫苗接种和同种异体移植物功能障碍之间没有令人信服的流行病学联系(265)。肝移植受体的格林-巴利综合征(461)和导致急性移植肾功能障碍的横纹肌溶解(462)IIV接种疫苗后有报道。在接受IIV(463-466)。然而，还没有专门设计来评估IIV是否与角膜移植排斥风险增加相关的研究。

一些研究评估了免疫缺陷人群中高剂量或有佐剂的肝静脉注射的安全性。一项随机试验在190名HIV感染者中比较了HD-IIV3和SD-IIV 3；在高剂量接受者中，注射部位疼痛的报告更频繁，但总体而言，作者报告说，两组之间在注射部位或全身反应方面没有观察到显著差异(260)。在161名成人实体器官移植受者中进行的HD-与SD-IIV3随机试验中，两组之间注射部位反应和发热的频率相似。接受HD-IIV3的参与者出现全身症状的频率更高，特别是胃肠道症状和关节痛，但这种差异没有统计学意义(277)。在一项有佐剂与无佐剂IIV3的随机试验中，招募了73名成人异基因造血干细胞移植受者(移植后≥12周)，两组间注射部位或全身反应的发生率无显著差异。接受有佐剂疫苗的人更容易发烧(254)。

免疫检查点抑制剂(包括nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab和atezolizumab等药物)是用于治疗癌症的药物，可阻断抑制T细胞活性的途径，增强这些细胞的抗肿瘤活性(467)。因为它们抑制下调免疫反应的过程，所以存在对免疫相关不良事件的关注。在2018年的一份报告中，描述了23名接受检查点抑制剂并接受IIV3的肺癌患者，52%的患者出现了被认为与免疫相关的不良事件。这些事件中有6起被认为是严重的或危及生命的(包括2例结肠炎、2例脑炎以及肺炎和神经病变各1例) (468)。随后的报告指出，接受这些药物的人接种流感疫苗的安全性问题较少(469-471)。在一项127例接受nivolumab治疗的肺癌患者的队列研究中，其中42例接受IIV3治疗，85例未接种疫苗，两组间免疫相关不良事件的风险没有显著差异(比率= 1.20；所有事件的95%可信区间为0.51，2.65；率比= 2.07；严重事件的95%可信区间为0.28，15.43)(469)。在一项病例对照研究中，对101名接受检查点抑制剂治疗但被诊断为心肌炎的患者和201名同时接受这些药物治疗但未被诊断为心肌炎的患者进行了比较，未被诊断为心肌炎的患者(40%)接受流感疫苗治疗的比例高于被诊断为心肌炎的患者(25%)(470)。在一项包括370名在65天内接受检查点抑制剂治疗的IIV患者的回顾性研究中，共有75人(20%)出现了免疫相关的不良事件；其中大多数被判定为轻度至中度严重(471)。

格林-巴利综合征(GBS)是一种周围神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，最常见的表现为快速发作的肌无力(472)。GBS的年发病率为每100万成人10-20例(472)。多种细菌和病毒传染病，最明显的是空肠弯曲杆菌胃肠道感染和上呼吸道感染被认为是与GBS相关的自身免疫过程的触发因素(473-476)。流感感染也与GBS的发病有关。对一个机构收治的405名患者的分析确定了血清学确诊的流感病毒感染和GBS之间的关联，从流感疾病发作到GBS的时间为3-30天(477)。

在某些流感季节，GBS和接受生命体征之间存在关联。特别是，1976年猪流感疫苗与GBS频率增加有关，估计每100，000名接种疫苗的人增加一例GBS(478)。从那时起，IIVs和GBS之间相关性的证据在不同的流感季节是可变的和不一致的，但总体上，与1976-77年流感季节相似程度的相关性尚未得到证实(479, 480)。在1977-1991年研究的四个流感季节中的三个季节，接种流感疫苗后GBS的总体相对风险估计值没有统计学意义(481-483)。然而，在一项对1992-93和1993-94流行季的研究中，GBS的总体相对风险为1.7 (95%CI 1.0，2.8；p = 0.04)，代表每100万接种疫苗的人中大约增加一例GBS。接种疫苗后第二周病例最多(480)。同样，来自2009年甲型H1N1流感单价疫苗监测系统的数据表明，GBS的风险增加约为每100万接种疫苗的人增加一个或两个病例，这类似于某些年份观察到的季节性IIV(484-490)。对2009-10年医疗保险人群中图表确认的GBS病例的分析估计，疫苗接种与每100万剂2.84的归因风险相关(491)。对该人群进行的后续四季研究(2010-11年至2013-14年)对2010-11年季节的超额风险进行了类似的估计，但对随后的三个季节(在此期间，疫苗继续含有H1N1pdm09样病毒)没有估计(492)。值得注意的是，一些研究观察到，流感感染后GBS的风险比接种流感疫苗后高(477, 493)。

因为GBS更可能发生在以前经历过的人身上，(472)，在流感疫苗接种后巧合地经历GBS的可能性在先前有过发病史的人群中比在没有发病史的人群中更大。流感疫苗接种是否会增加GBS复发的风险尚不清楚。在一项对超过300万名成员进行的为期11年的Kaiser Permanente Northern California数据库研究中，在107名先前诊断为GBS的人接种流感疫苗后，未发现复发性GBS病例，其中两人先前在接种流感疫苗后6周内出现GBS(494)。

硫柳汞是一种含有乙基汞的抗菌化合物。它主要用于IIVs的多剂量小瓶制剂，作为防腐剂抑制微生物生长。对于这些制剂，硫柳汞的汞含量(如包装说明书中所述)为每0.5毫升剂量≤25克汞。

尽管关于暴露于含有硫柳汞的疫苗相关的健康风险的证据令人放心(495-507)，美国公共卫生局和其他组织建议努力消除或减少疫苗中的硫柳汞含量，作为减少所有来源的汞暴露的策略的一部分(495, 499)。预计将于2019-20流行季上市的IIVs以及LAIV4和RIV4的单剂量小瓶和注射器制剂不含硫柳汞。

佐剂是添加到疫苗中以提高免疫反应的化合物。目前只有一种含佐剂的流感疫苗Fluad(含佐剂的灭活流感疫苗，三价[aIIV3]，Seqirus)在美国获得许可(299)。Fluad含有基于角鲨烯的水包油佐剂MF59。目前，它适用于65岁及以上的人。在一项随机对照研究中，对7000名年龄≥65岁的人进行了aIIV3和IIV3的比较，aIIV3组在接种疫苗后的前7天内某些注射部位和全身反应的发生率较高(300)。接受aIIV3的人更可能经历疼痛或压痛或肌痛；然而，这些反应中的大多数是轻微的。两组间SAE的发生率相似。尽管aIIV3在美国尚未获得儿童用药许可，但它已经在欧洲和加拿大的儿科人群中使用。在对儿童进行的研究中，与无佐剂对照疫苗相比，MF59佐剂疫苗与注射部位发红和疼痛、发热、易怒和食欲不振的可能性更大(508)。

在2009年疫情期间，全球使用了三种含有角鲨烯基水包油佐剂的单价H1N1pdm09疫苗(此外还有未添加佐剂的灭活和减毒H1N1pdm09疫苗)。AS03佐剂疫苗Pandemrix (GSK)在一些欧洲国家广泛使用，特别是在斯堪的纳维亚国家；AS03佐剂疫苗Arepanrix (GSK)在加拿大使用；MF59佐剂疫苗Focetria(诺华公司)在全球得到广泛应用。疫情之后在欧洲国家进行的流行病学研究一直发现与Pandemrix相关的嗜睡症风险增加，特别是在儿童中(509);虽然像所有回顾性观察研究一样，它们也有局限性，包括可能的意识和检测偏差(510-513)。Arepanrix或Focetria没有检测到类似的风险(514, 515)。Pandemrix发现的原因，以及与Arepanrix和Focetria缺乏联系，仍然是科学调查的主题。在2009年疫情期间，含佐剂的单价H1N1pdm09疫苗未在美国获得许可或使用，目前，含AS03佐剂的季节性流感疫苗也未在美国获得许可。含有MF59佐剂的三价季节性流感疫苗被批准用于65岁及以上的人群。

眼呼吸综合征(ORS)是一种对IIV病毒的急性、自限性反应，于2000-2001年流感季节首次被描述516, 517)。最初发现ORS与一种疫苗制剂有关(加拿大魁北克Shire Biologics公司的Fluviral S/F；在2000年至2001年流感季节期间，美国不提供)517)。在2000年至2001年期间对与ORS病毒相关的疫苗制剂的生产工艺进行了改进之后，ORS病毒在加拿大的发病率大大降低(518)。ORS的事业还没有建立；然而，研究表明该反应不是IgE介导的(519)。在评估出现眼部和呼吸道症状的患者是否应重新接种疫苗时，提供者应确定是否存在IgE介导的速发型超敏反应的相关体征和症状(参见接种流感疫苗后的速发型超敏反应)。如果卫生保健提供者不确定接受IIV后报告或观察到的症状是否代表IgE介导的超敏免疫反应，则应向过敏症专科医生/免疫学家寻求建议。

接受LAIV后，减毒活疫苗病毒的脱落是常见的。总的来说，脱发在年轻的接受者中更常见，他们中脱发的持续时间也可能更长。在345名年龄为5-49岁的LAIV3受体中，通过鼻拭子的病毒培养评估其脱落情况，29%在鼻分泌物中可检测到病毒。脱落发生率与年龄呈负相关，最大脱落发生在接种后2天内。接种疫苗后最常报告的症状(流鼻涕、头痛和咽喉痛)与出现流涕(522)。在一项对200名6至59个月大的儿童进行的研究中，在79%的儿童中检测到至少一种疫苗病毒脱落，这在更小的儿童中更常见(6至23个月大的儿童中为89%，而24至59个月大的儿童中为69%)(523)。在大多数情况下，接种疫苗后11天脱落停止。在接受LAIV3治疗的57名HIV感染成人中，有1名(2%)从鼻腔分泌物中检测到疫苗病毒，相比之下，在54名HIV阴性参与者中没有检测到疫苗病毒(524)，24名感染HIV的儿童中有3名(13%)感染了HIV，而25名未感染HIV的儿童中有7名(28%)感染了HIV(525)。

已记录了从疫苗接受者到未接种者的LAIV疫苗病毒传播，但尚未报告与严重疾病相关。一项在儿童护理中心对197名9-36个月的儿童(其中98名接受了LAIV3，99名接受了安慰剂)进行的研究评估了LAIV3疫苗病毒传播的可能性。在疫苗接受者中，80%的人流出一种或多种疫苗病毒(平均持续时间:7.6天)。从安慰剂接受者中回收了一株乙型流感疫苗病毒分离株，并被确认为疫苗型病毒。这种传播的病毒分离物保留了冷适应、温度敏感、减毒的特性。分离出乙型流感疫苗病毒株的安慰剂接受者有轻度上呼吸道疾病的症状。在该人群中，与单一LAIV病毒接受者接触的人群中疫苗病毒传播的估计概率为0.58% (95%CI = 0，1.7)(526)。

在一项关于LAIV疫苗病毒的基因型和表型稳定性的研究中，在疫苗接种后2周内，从17名研究参与者中收集了鼻腔和咽喉拭子标本。通过多种基因技术分析病毒分离物。所有分离物都保留了冷适应和温度敏感的表型(527)。在一项独立的实验研究中，LAIV H1N1pdm09单价疫苗病毒在Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞中在升高的温度下连续传代，导致了在更高温度下繁殖并在小鼠中产生严重疾病的变体(528)。

在一项临床试验中，年龄在60-71个月的健康儿童中，LAIV3受试者(n = 214)比安慰剂受试者(n = 95)在第一剂后更经常报告一些体征和症状，包括流鼻涕(48%比44%)、头痛(18%比12%)、呕吐(5%比3%)和肌痛(分别为6%比4%)。然而，这些差异在统计上并不显著(529)。在其他试验中，LAIV3给药后报告的体征和症状包括流鼻涕或鼻塞(18%–82%)、头痛(3%–46%)、发烧(0–32%)、呕吐(3%–17%)、腹痛(2%)和肌痛(0–21%)(308、309、315、530-534)。总的来说，这些症状通常与第一次给药有关，并且是自限性的。在一项对9，689名1-17岁儿童进行的安慰剂对照试验中，评估了疫苗接种后42天内预先指定的医疗参与结果，LAIV3与哮喘、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、渗出性中耳炎和腺炎/腺病的风险增加有关。在本研究中，LAIV3和安慰剂接受者的SAE比例为0.2%；研究调查人员未判定任何SAE与疫苗有关(530)。

在一些研究中，LAIV3与年幼儿童的喘息有关。在年龄为6-59个月的LAIV3和IIV3儿童的比较中，排除了最近医学诊断或治疗的喘息或有严重哮喘病史的儿童(328)，在24至59个月的儿童中，接种两种疫苗后出现有医学意义的喘息的儿童比例没有差异。在先前未接种过LAIV3疫苗的年轻受试者中，主要是年龄小于12个月的受试者(LAIV未对该年龄组进行许可)，在第一剂后观察到更频繁的喘息。在一项针对无哮喘病史儿童的随机安慰剂对照安全性试验中，哮喘事件的风险增加(RR = 4.195%CI 1.3，17.9)记录在728名接受LAIV3治疗的18-35个月的儿童中。在这项研究的16名哮喘相关事件的儿童中，根据随后的医疗记录审查，有7名儿童有哮喘病史。没有人需要住院治疗，在其他年龄组中没有观察到哮喘事件风险增加(530)。一项在3岁以下儿童中进行的14年随访研究报告显示，接受LAIV的儿童随后被诊断为哮喘的风险增加(535)。

在1990年至2002年间进行的一项开放性试验中，对11，096名18个月至18岁的儿童施用了18，780剂LAIV3。在18个月至4岁的儿童中，与接种疫苗前相比，接种疫苗后0-14天的哮喘就诊率没有增加。疫苗接种后15-42天哮喘事件显著增加，但仅在研究的第一年(536)。在本研究的2，196名有间歇性喘息史但其他方面健康的儿童中，与疫苗接种前后的参照期相比，未观察到MAARI风险增加，包括在接受LAIV3后0-14天或0-42天的急性哮喘恶化(537)。

在2003年至2004年和2004年至2005年流感季节分发了约250万剂LAIV3后，对460份VAERS报告(包括2岁至70岁的人)的审查没有表明任何新的安全性问题(538)(但是，请注意，LAIV4是为2至49岁的人许可的)。呼吸系统事件(如流感样疾病、鼻炎、咽炎、鼻窦炎和哮喘)是最常见的报告病症。很少(9%)的报告描述了被认为是严重的事件。在2005-2012年期间，VAERS收到了2，619例2至18岁儿童接受LAIV3后的报告(539)。与早期的VAERS研究一致，这些报告中很少(7.5%)是严重的，并且没有发现新的不良事件模式。对2003年9月至2013年3月接受LAIV3治疗的396，173名儿童进行的VSD自身对照病例系列分析显示，过敏反应和晕厥与接受LAIV(540)。在5例晕厥病例中，4例同时注射了疫苗。这两种AE都很罕见，估计过敏反应的发生率为1.7/100万剂量，晕厥的发生率为8.5/100万剂量。

LAIV4自2013-14流行季起在美国上市，在2016-17和2017-18流行季期间不建议在美国使用。与LAIV3相比，针对该制剂的上市后监测数据较少。在2013-2014年流感季节，分发了约1270万剂LAIV4，VAERS收到了779份LAIV4后发生事件的报告(其中599例发生在2至17岁的儿童中)。LAIV4的安全性与许可前临床试验和LAIV3的许可后评估数据一致(541)。在对健康维护组织2013-14流行季的数据(包括2至49岁的人)进行的分析中，当在总人口中进行分析时，LAIV4后的喘息风险并不比IIV或未接种疫苗的儿童高。与未接种疫苗的对照组相比，接种LAIV4疫苗的2至4岁儿童发生喘息事件的风险略高(风险比为1.50；95%可信区间为1.03，2.20)。在经历这些事件的66名LAIV4受体中，4名在急诊科接受评估，但未住院(542)。2014年至2015年期间在日本对100名2至6岁儿童进行的LAIV4公开标签安全性研究报告了与先前研究一致的安全性概况。最常报告的恳求症状是流鼻涕/鼻塞(51%)、咳嗽(34%)、发烧(10%)和喉咙痛(7%)。在超过5%的儿童中发生的唯一不良事件是鼻咽炎，占13%(543)。所有不良事件的严重性均为轻度。在日本1，301名7至18岁儿童中进行的LAIV随机安慰剂对照试验中，LAIV4组和安慰剂组的AE患病率相似(分别为24.3%和25.9%)。这些事件中只有2.9%被定性为中度严重；没有人被评为严重。最常报告的AE是鼻咽炎，在LAIV4组和安慰剂组分别有8.1%和8.3%的患者出现。SAE并不常见，在LAIV4组和安慰剂组分别有0.3%和0.7%的患者出现；LAIV4受试者中的受试者发生在接种疫苗后> 100天，被判定为与接受研究疫苗无关(543)。

与无严重流感疾病的儿童的现有数据相比，已发表的关于患有哮喘和其他导致严重流感疾病风险较高的疾病的儿童使用LAIV的数据相对有限。在英国进行的一项基于人群的前瞻性非随机研究比较了2013-14和2014-15流行季期间11，463名儿童和青少年在接种疫苗后6天和42天的住院率和选定的不良事件，发现LAIV受体和未接种疫苗的儿童在任一时间间隔的全因住院或下呼吸道事件住院的风险没有差异。与IIV患者相比，LAIV患者因任何原因和下呼吸道疾病住院的风险显著降低，无论是6天还是42天。虽然疫苗接种者和未接种对照者在各种因素上匹配，以控制基础疾病的严重性，但研究人员指出，不同的疫苗组在住院治疗的内在风险方面可能有所不同，残余混杂可能导致了两个疫苗组之间观察到的差异(544)。

在一项临床试验中，年龄在18-49岁的健康成人中，体征和症状报告的频率明显更高(p < 0.05Fisher精确检验)与安慰剂组(n = 1，290)相比，在每次给药后7天内出现的症状包括咳嗽(14%对10%)、流鼻涕(44%对27%)、喉咙痛(27%对16%)、寒战(8%对6%)和疲劳/虚弱(25%对21%)(529)。在2003年至2004年和2004年至2005年流感季节服用约250万剂LAIV3后，对VAERS的460份报告(涉及2至70岁的人)进行了审查，未发现任何新的安全性问题。呼吸道症状是最常见的事件类型。严重的不良事件并不常见(538)。

评估LAIV用于流感相关并发症高危人群的安全性的数据有限。在一项研究中，57名年龄在18-58岁、CD4+细胞计数> 200细胞/升的HIV感染者接受了LAIV3治疗，在1个月的随访期内没有报告判定与疫苗相关的SAE(524)。与接受LAIV3治疗的25名未感染艾滋病毒的儿童相比，接受LAIV3治疗的24名接受有效抗逆转录病毒治疗的1-8岁艾滋病毒感染儿童的不良事件或病毒脱落频率无显著差异(525)。在一项比较46名2至25岁的HIV感染者(CD4+计数> 200细胞/升)和56名未感染者的免疫原性和LAIV4脱落的研究中，两组之间大多数AE的患病率相似。疫苗病毒的脱落在感染HIV的参与者中更为普遍，其中67%的人在接种疫苗后14-21天脱落任何疫苗病毒，相比之下，未感染的参与者中有50%的人脱落疫苗病毒(p = 0.14)(545)。

关于LAIV和IIV的相对安全性的数据对于患有慢性疾病的儿童和成人是有限的，这些慢性疾病赋予了更高的流感并发症风险。在参与LAIV3和IIV3多国随机试验的1，940名2至5岁患有哮喘或既往喘息的儿童中，接受LAIV3治疗的儿童与接受IIV3治疗的儿童相比，下呼吸道疾病和住院的风险没有显著增加；然而，鼻漏患病率的增加(8.1% LAIV vs 3.1% IIV 3；p = 0.002)和易激惹(2.0%对0.3%，p = 0.04)在LAIV3受体中观察到(546)。一项针对6至17岁哮喘儿童的LAIV和IIV3研究发现，接受LAIV3治疗后，喘息事件无显著差异(329)。在2007年至2014年间进行的一项研究中，在接受LAIV或IIV治疗的≥2岁有哮喘病史的儿童中，LAIV的哮喘恶化可能性低于IIV(547)。一项在3个流感季节(2008-2009年至2010-2011年)进行的VSD哮喘患者LAIV安全性研究发现，接受LAIV与因呼吸不良事件而就医的风险增加之间没有关联(548)。现有数据不足以确定不宜服用LAIV的哮喘严重程度。

一项为期两季的加拿大回顾性队列研究在198名接受LAIV3治疗的2至19岁囊性纤维化患者中进行，比较了疫苗接种后第0至6天(定义为风险期)与第7至55天(对照组)的住院率、抗生素处方和日记记录症状。在风险期，住院和抗生素处方事件并没有增加。自我报告的症状在风险期更常见；风险最大的肺部症状是胸部充血/痰多和喘息(549)。

根据以前的FDA标签法规，根据生殖和发育不良影响的风险以及这种风险与潜在益处的权衡，流感疫苗被分类为妊娠B类或C类。2014年，新法规更新了人类处方药和生物制品(包括疫苗)标签的格式和内容要求。根据这些新法规，以前的妊娠风险类别被基于特定产品的人类和动物数据的风险概述所取代。根据一项明确的实施计划，大多数流感疫苗现在都使用新的标签格式。

总的来说，没有在孕妇中进行流感疫苗的许可前研究。大多数可用数据来自许可后研究。然而，孕妇接种流感疫苗已经超过50年，总体而言具有令人放心的安全性。绝大多数已发表的数据和临床经验都涉及到生命信息系统的使用，生命信息系统已经存在了很长一段时间，并且自20世纪60年代初就被推荐用于某些孕妇人群。RIV(从2013年开始才获得)和LAIV(由于是活疫苗，不建议在怀孕期间使用)的数据更加有限。

在一项涵盖9个流感年份(2008-2016年)并包括247，036名孕妇的医疗保健组织数据的回顾性队列分析中，53%的人接种了疫苗。绝大多数妇女获得了IIV；只有156人获得了LAIV奖(550)。疫苗接种在三个月期间分布相对均匀(第一个三个月期间为32%，第二个三个月期间为31%，第三个三个月期间为30%)。疫苗接种与几种结果的低风险显著相关，包括母体流感疾病(OR = 0.4995%CI 0.39，0.62)，母体发热(OR = 0.4095%CI 0.35，0.45)，子痫前期(OR = 0.9395%CI 0.90，0.96)，胎盘早剥(OR = 0.8995%CI 0.82，0.96)，死胎(OR = 0.8895%可信区间0.78，0.99)，以及新生儿重症监护病房的婴儿入院率(OR = 0.8995%可信区间0.87，0.92)。

IIVs

怀孕期间使用IIVs的总体体验令人放心。积累的大量数据并未显示妊娠期使用IIVs对胎儿的损害。然而，关于在妊娠早期使用这些疫苗的具体数据有限(551)。2015年一项关于孕妇流感疫苗接种和妊娠结局研究的综述指出，在妊娠前三个月接种疫苗的妇女在这些研究中代表性不足，导致对胎儿死亡、自然流产和先天性畸形等结局风险的估计不准确(552)。大多数可用数据来自观察研究，而不是对照试验。方法上的差异(例如，感兴趣结果的临床定义)使得数据的汇集和估计值的比较变得复杂。

自然流产(流产)的发生率从25岁以下女性的10.4%到34岁以上女性的22.4%不等(553)。考虑到接种疫苗的孕妇人数，接种流感疫苗后的自然流产(但不可归因于此)可能会因偶然性而发生。大多数研究(554-562)和系统综述(552, 563, 564)评估了接受IIVs后自然流产的风险，但未发现相关性。然而，关于流感疫苗使用的数据在妊娠头三个月早期更为有限，因为这一时期更有可能发生自然流产。如上所述，小样本限制了获得精确风险评估的能力。对七项已发表的观察性研究(四项涉及无佐剂的A[H1N1]pdm09单价疫苗，两项涉及有佐剂的A[H1N1]pdm09单价疫苗，一项涉及A/New Jersey/8/76单价疫苗)的系统回顾和荟萃分析发现，接种疫苗和未接种疫苗的妇女之间的自然流产风险没有显著差异(RR = 0.9195%可信区间0.68，1.22)(563)。一些关于妊娠期间季节性和2009(H1N1)单价IIV的研究综述得出结论，没有证据表明母亲接种疫苗会对胎儿造成伤害(565, 566)。一项针对2010-11年至2013-14年期间疫苗暴露的妊娠监测系统(VAMPSS)中的疫苗和药物的队列研究发现，自然流产与妊娠前三个月或妊娠前20周内的流感疫苗暴露无显著关联(554)。

在VSD开展了几项病例对照研究，以评估接受生命保险和随后的自然流产。在2005-06和2006-07季节进行的第一项研究发现，在接种季节性流感疫苗后的4周内，妊娠丢失的风险没有显著增加(557)。一项使用类似方法的后续研究报告了在2010-11或2011-12流行季接受IIV3后1至28天内自然流产的风险增加；在前一个季节也接种了含H1N1pdm09疫苗的妇女中，风险增加(567)。在三个季节(2012-13至2014-15)进行的一项更大规模的随访研究发现，在任何研究季节，无论前一个季节的疫苗接种情况如何，IIV病毒感染与自然流产之间均无关联(568)。

多项研究发现，在怀孕期间接受IIV治疗的女性中，死产风险没有增加(185，552，555，563，569-574)。一项对挪威健康登记数据的审查发现，与临床诊断(非实验室确认)的甲型H1N1流感pdm09感染相关的胎儿死亡风险增加，但与疫苗接种相关的胎儿死亡风险没有增加(63)。对七项已发表的观察性研究(四项涉及无佐剂的A[H1N1]pdm09单价疫苗，两项涉及有佐剂的A[H1N1]pdm09单价疫苗，一项涉及A/New Jersey/8/76单价疫苗)的系统回顾和荟萃分析报告了接种疫苗的妇女死产风险降低(RR = 0.73所有研究的95%可信区间为0.55，0.96；RR = 0.69甲型H1N1流感pdm09疫苗研究的95%CI为0.52，0.90)(563)。

对分娩前6个月内接受IIV3的225名孕妇进行的匹配病例对照研究确定，接种疫苗后未发生严重不良事件，与826名未接种疫苗的孕妇相比，这些孕妇的妊娠结局没有差异(575)。对1990年至2009年期间VAERS报告的审查(576)和2010–2016年(577)，关于接受IIV3后的孕妇，未发现任何新的或意外的不良妊娠事件或胎儿结局模式。

关于母亲接种流感疫苗后的先天性畸形风险的数据令人放心，大量研究表明没有相关性(552, 554, 573, 578-582)。对疫苗接种后先天性异常的研究进行系统回顾和荟萃分析，包括来自15项研究(14项队列研究和1项病例对照研究)的数据，其中8项报告了妊娠早期免疫的数据，发现接种疫苗和未接种疫苗的母亲患先天性畸形的风险相似。在队列研究中，接种疫苗与未接种疫苗的事件发生率分别为2.6%和3.1%(涉及妊娠早期接种疫苗的亚分析为5.4%和3.3%)。在病例对照研究中，先天性缺陷和任何三个月的流感疫苗接种之间没有关联(OR = 0.9695%可信区间0.86，1.07)或特别是在妊娠早期(OR = 1.0395%可信区间0.91，1.18)。对于主要畸形，在任何三个月的免疫接种后没有增加风险(OR = 0.9995%CI 0.88，1.11)或孕早期(OR = 0.9895%可信区间0.83。1.16) (581)。VAMPSS对2011年12月至2013年14月的数据进行的病例对照分析显示，脐膨出的OR值升高(OR = 5.1995%可信区间1.44，18.7)在2011-12流行季期间，没有发现其他显著关联(579)。一项检查在2009-2010和2010-11流行季期间暴露于含疫情H1N1pdm09疫苗的安全性的研究指出，无眼症/小眼症的风险增加(OR = 8.6795%CI 1.10，68.5)；作者指出，在多重比较的情况下，这种联系可能是偶然的(582)。一项VSD分析比较了妊娠前三个月IIV暴露和未暴露的妇女中选定的主要出生缺陷的发生率，发现选定缺陷的风险没有增加(578)。一项包括15，510名出生于现役军人母亲的婴儿的回顾性队列研究发现，与季节性疫苗相比，在2008-09年(季节性疫苗)和2009-2010年(疫情疫苗)期间怀孕期间接受IIVs的15，510名婴儿在接受疫情疫苗后没有增加出生缺陷的风险(如出生后第一年的医疗记录中所报告的)583)。

对流感疫苗接种与早产和小于胎龄儿之间联系的评估得出了不一致的结果，大多数研究报告没有联系或对这些结果没有保护作用(574, 584-590)。一些作者指出，在一些研究中观察到的保护作用可能归因于偏见(589)。一项在2009-2010年期间对46，549名孕妇进行的VSD研究发现，单价H1N1pdm09疫苗接种对早产有很强的保护作用，这种作用在对潜在偏差进行调整后不再存在，如疫苗可用性、疫苗接种时间以及与研究人群基线特征相关的疫苗接种可能性(591)。

很少有研究评估母亲在怀孕期间接受IIV治疗所生的婴儿在新生儿期以外的健康结果。一项包括近197，000名妇女的电子医疗记录数据的回顾性队列研究指出，在任何一个孕期接受IIV与儿童孤独症谱系障碍(ASD)的诊断之间没有关联。当按妊娠三个月分析数据时，注意到在妊娠前三个月接种疫苗后风险增加(调整HR = 1.2095%可信区间1.04，1.39)(592)。调整多重比较后，这种联系不再具有统计学意义。一项针对2004年1月至2014年6月间出生的413，034名婴儿的VSD配对病例对照研究发现，母亲接种流感疫苗与婴儿出生后前6个月内住院之间没有关联(aOR = 1.0095%CI 0.96，1.04)或死亡(aOR = 0.9695%可信区间0.54，1.69) (593)。

RIVs

与IIVs相比，在怀孕期间使用RIVs的经验有限，因为这些疫苗只是在2013-14流感季节才开始使用。在两项许可前研究中，接受RIV3的参与者中有23例怀孕。18例获得完整随访，结果包括11例平安、正常、足月分娩；2例受试者出现妊娠相关AE，但分娩出健康婴儿；4例选择性终止；和一次自然流产(594)。VAERS已收到涉及孕妇的3份RIV3报告和7份RIV4报告(CDC，未公布数据)。已经为RIVs建立了怀孕登记处(124)。

LAIVs

作为一种活病毒疫苗，LAIV不建议在怀孕期间使用。然而，VAERS偶尔会收到孕妇使用本品的报告。在1990年至2009年向VAERS报告的27例涉及孕妇误服LAIV3的病例中，未发现异常的母体或胎儿结局(576)。在2010年7月至2016年5月向VAERS提交的127份孕妇使用LAIV3/4的报告中，有112例未报告不良事件。其余15例包括自然流产、选择性终止妊娠和鼻塞各2例报告，以及横贯性脊髓炎、腹痛、早产、继发于创伤的胸痛伴呼吸困难、纯细胞发育不全、头痛、普通感冒、新生儿肺动脉高压和1例不明妊娠并发症各1例报告。只有婴儿的肺动脉高压被报告为严重事件(577)。在健康保险索赔数据库中记录的138例孕妇服用LAIV3的病例中，未接种疫苗的妇女中报告的结果发生率与文献中报告的发生率相似(595)。

疫苗成分偶尔会引起过敏反应，也称为速发型超敏反应。速发型超敏反应由预先形成的针对疫苗成分的免疫球蛋白E (IgE)抗体介导，通常在暴露后几分钟至几小时内发生(596)。速发型超敏反应的症状包括荨麻疹、血管性水肿和过敏反应。过敏反应是一种严重的危及生命的反应，涉及多个器官系统，可以迅速发展。过敏反应的症状和体征包括(但不限于)全身性荨麻疹、喘息、口腔、舌头和喉咙肿胀、呼吸困难、呕吐、低血压、意识水平下降和休克。也可能出现轻微症状，如红眼或声音嘶哑(596, 597)。

疫苗含有多种可能导致过敏反应的成分。这些包括疫苗抗原、残留动物蛋白、抗菌剂、防腐剂、稳定剂或其他疫苗成分。制造商使用各种化合物来灭活流感病毒，并可能添加抗生素来防止细菌生长。应查阅特定疫苗的包装说明书以了解更多信息。ACIP建议所有疫苗供应商熟悉他们的办公室应急计划，并获得心肺复苏术认证(598)。临床免疫安全评估(CISA)项目(www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/cisa)，CDC和在疫苗学和疫苗安全性方面具有专业知识的医学研究中心之间的合作，开发了一种算法，以指导对疫苗接种后疑似速发型超敏反应的人进行评估和重新接种决定(596)。

接种流感疫苗后出现过敏反应是罕见的。在对2010年至2016年的VAERS报告进行的审查中，计算出的估计年平均比率为每百万施用剂量0.2人(599)。一项在2009-2011年期间进行的VSD研究观察到，在所有年龄段中，任何疫苗接种后0-2天内的过敏反应发生率为每百万疫苗剂量1.31例(95%CI 0.90，1.84)。在所有年龄组中，注射IIV3(无其他疫苗)后0-2天内的过敏反应发生率为每100万剂1.35 (95%CI 0.65，2.47)600)。VAERS偶尔会报告接种流感疫苗后出现过敏反应(431, 538, 601, 602)。一项1991-1997年间在四个健康维护组织中对18岁以下儿童进行的VSD研究估计，任何类型的儿童疫苗接种后过敏反应的总体风险约为每100万剂1.5例。在本研究中，未在IIV3受体中发现病例(603)。

大多数目前可用的流感疫苗(RIVs和ccIIV4除外)是通过在含胚卵中繁殖流感病毒制备的，因此可能含有卵蛋白如卵清蛋白。在2011年12月至2016年17月期间披露卵清蛋白含量的流感疫苗中，IIVs的最大报告量≤1 g/0.5 mL剂量，LAIV4的最大报告量< 0.24 g/0.2 mL剂量。在使用非基于gg的技术生产的三种疫苗中，目前只有RIV3和RIV4 (Flublok和Flublok四价；蛋白质科学，梅里登，康涅狄格州)被认为是无蛋的。对于ccIIV4 (Flucelvax四价；Seqirus，Holly Springs，North Carolina)，卵清蛋白不直接测量。ccIIV4流感病毒在哺乳动物细胞中繁殖，而不是在卵中繁殖；然而，卵蛋白可能在生产之初就被引入，因为从世卫组织获得的一些原始病毒是蛋源性的。从那时起，不再使用鸡蛋，生产过程中不同步骤的稀释导致理论上的最大值为5×10^-8微克/0.5毫升剂量的总卵蛋白(Seqirus，数据存档，2016)。

对使用IIV和最近使用LAIV的经验研究的回顾表明，鸡蛋过敏的人不太可能对目前可用的鸡蛋流感疫苗产生严重的过敏反应。在2012年对公布数据的一项审查中，包括4，172名鸡蛋过敏患者(513名报告有严重过敏反应史),在使用IIV3后没有出现明显的过敏反应，尽管确实出现了一些较轻微的反应(513)。随后，发表了几项对鸡蛋过敏患者使用LAIV的评估。在一项对2至16岁儿童(68名鸡蛋过敏，55名无鸡蛋过敏)进行的前瞻性队列研究中，所有受试者均接受了LAIV，在疫苗接种后1小时的观察中，没有鸡蛋过敏受试者出现过敏反应的体征或症状，也没有受试者报告暗示过敏反应或需要在24小时后就医的不良反应(514)。在一项对282名2至17岁的鸡蛋过敏儿童(其中115人以前对鸡蛋过敏)的大型研究中，在服用LAIV后没有观察到全身过敏反应(515)。八名儿童经历了可能由IgE介导的反应引起的较温和的自限性症状。在另一项对779名2至18岁的鸡蛋过敏儿童(其中270人以前对鸡蛋过敏)的研究中，没有发生全身过敏反应。九名儿童(1.2%)在接种疫苗30分钟内出现了较轻的症状，可能是过敏性质的(四名鼻炎，四名局限性/接触性荨麻疹，一名口咽瘙痒) (516)。一项研究比较了八名鸡蛋过敏儿童和五名非鸡蛋过敏儿童在服用递增剂量的鸡蛋蛋白(517)在暴露于10-100g后仅表现出轻微的鼻炎症状。这大大高于LAIV包装插页上报道的卵清蛋白浓度(< 0.24g/0.2mL剂量)。所有八名鸡蛋过敏儿童都耐受LAIV剂量，没有任何过敏症状。这些数据表明，LAIV4可以安全地用于有鸡蛋过敏史的人。然而，ACIP建议在2017-18流行季期间不要在任何人群中使用LAIV4，因为担心对甲型H1N1流感pdm09的有效性。

疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告了鸡蛋过敏人群在接种流感疫苗后偶尔出现过敏反应的病例(508, 509)。ACIP将继续审查流感疫苗接种后过敏反应病例的可用数据。