Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）（CXSS1700008）-申请上市技术审评报告

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Sabin 株脊髓灰质炎灭

活疫苗（Vero 细胞）

(CXSS1700008)

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）原料药及制剂基本情况 4

（三）审评程序及审评与审核人员信息（略） 5

（四）审评经过 5

二、核查与检验等情况 6

（一）研制现场核查情况 6

（二）样品检验情况 6

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

三、综合审评意见 6

（一）适应症/功能主治 6

（二）药理毒理评价 7

（三）原料和/或制剂评价 8

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 8

1.临床药理学评价 10

2.有效性评价 10

3.安全性评价数据 11

4.临床试验数据分析与评价 12

5.风险分析与控制 12

6.获益与风险评估 12

（五）评价过程中发现的主要问题及处理 13

四、三合一审评情况 13

（一）生产现场检查情况 13

（二）抽样检验情况 13

（三）遗留问题的解决情况 14

（四）技术审评的总体评价 14

五、技术审评意见 14

（一）技术结论 14

（二）上市后要求 14

（三）上市后风险控制 15

批准日期：2017 年 9 月 13 日

批准文号：国药准字 S20170006

Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero 细胞） (CXSS1700008)申请上市技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）原料药及制剂基本情况

（三）审评程序及审评与审核人员信息（略）

（四）审评经过

受理日期：2017 年 4 月 27 日。

承办日期：2017 年 5 月 2 日。

本品按预防用生物制品第 6 类申报并纳入特别审评程序。预审评 申报资料于 2017 年 4 月 19 日转入药品审评中心，按照特别审评程 序，申报资料分阶段滚动提交。

二、核查与检验等情况

（一）研制现场核查情况

北京市局出具的注册现场核查报告于 2017 年 5 月 2 日到达中 心，结论为通过。

（二）样品检验情况

中检院动态现场检查抽样的检定报告于 2017 年 7 月 17 日到达 中心，结论为“本品按企业审定规程检验，结果符合规定”。

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

2017 年 6 月 5 日至 9 日，总局审核查验中心对本品进行了药品 注册生产现场与药品 GMP 认证的二合一检查。2017 年 6 月 19 日，

收到总局审核查验中心对本品注册生产现场的核查报告，结论为通过。

三、综合审评意见

（一）适应症/功能主治

脊髓灰质炎是由脊髓灰质炎病毒引起的急性肠道传染病。脊髓灰 质炎的传播为患者、隐性感染者和病毒携带者。预防脊髓灰质炎所用

的疫苗是根据脊髓灰质炎病毒 3 个血清型病毒分别制备后按不同比 例配制而成。

IPV 疫苗已在境外上市多年。巴斯德公司的 wIPV 于 2009 年在 中国注册上市，其含 wIPV 的五联疫苗也已在境内上市。日本研发的 Sabin 株 IPV 于 2012 年以 DTP-sIPV 四联疫苗方式在本国上市。目前 境内上市使用的脊髓灰质炎疫苗以口服减毒活疫苗为主，使用 Sabin 等减毒株生产的口服疫苗已收载于 2010 年版中国药典。境内上市的 灭活脊髓灰质炎疫苗系巴斯德进口产品，采用脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型 （Mahoney 株）、 Ⅱ型（MEF-1 株）、Ⅲ型（Saukett 株）生产。昆明 所自主研制以减毒株生产的灭活脊髓灰质炎疫苗已获批准上市。尚有 包括本品多家境内疫苗生产企业申请开展以 Sabin 毒株研发的灭活脊 髓灰质炎病毒疫苗临床试验。

本品系用 Sabin 株脊髓灰质炎病毒 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型（毒株来自WHO ， 与已获准生产的 OPV 使用毒株相同） ，分别接种非洲绿猴肾传代细 胞（Vero 细胞），培养后收获病毒液，经浓缩、纯化和灭活后，按一 定比例混合后制成的三价液体疫苗。有效成份：灭活脊髓灰质炎病毒 Ⅰ型、 Ⅱ型、Ⅲ型抗原。规格：每瓶 0.5ml，病毒抗原含量为： Ⅰ 型 15DU 、 Ⅱ型 45 DU 、Ⅲ型 45 DU，合计 105DU。拟用于婴幼儿及儿 童预防由脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型、 Ⅱ型、 Ⅲ型引起的脊髓灰质炎。

（二）药理毒理评价

本品临床批件中无药理毒理方面相关内容。

临床研究期间申请人对生产工艺进行了放大：生产场地转移。在 新场地进行了 40L 生产工艺规模生产，后放大至 150L。提供了对非 临床毒理试验和场地变更前后、扩大生产规模后受试物的规模、产地、 规格、检定结果等信息。

申请人提供了原产地、新场地和扩大生产后各 1 个批次受试物的 小鼠单次给药毒性、兔肌肉注射刺激性试验及豚鼠全身主动过敏对比 试验，结果：本品变更产地前后、扩大生产的受试物，未见对兔肌肉 注射部位的刺激性，豚鼠过敏试验结果为阴性。

市局对本品药理毒理研究单位现场核查报告，结论为通过。

（三）原料和/或制剂评价

略。

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价

本品在国内开展了三项临床试验：包含 185 名受试者的 Ⅰ期临床 试验、500 名受试者的免疫原性和安全性Ⅱ期临床试验、以及 1200 名 受试者的Ⅲ期临床试验（基础免疫）； 并对Ⅱ期和Ⅲ期临床试验部分 血清样本分别进行了野毒株和假病毒交叉中和试验。详见下表：

临床试验汇总及概述汇总表

1.临床药理学评价

不适用。

2.有效性评价

鉴于本品用于脊髓灰质炎的预防，其免疫原性与临床保护力的相 关性明确，因此其有效性评价以免疫原性指标作为替代终点。

Ⅲ期临床试验采用随机、双盲、阳性对照的方式，共入组1200例 2月龄健康婴幼儿，受试者随机接种试验疫苗和对照疫苗（wIPV）。 依据前期临床试验结果，试验组剂量最终选择 Ⅰ 、 Ⅱ、Ⅲ型抗原量为 15 DU 、45 DU 、45DU。

免疫原性结果显示：受试人群试验组全程免疫后脊髓灰质炎病毒 Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型抗体阳转率均大于90%，试验组脊髓灰质炎病毒 Ⅰ、 Ⅱ型抗体阳转率显著高于对照组，脊髓灰质炎病毒Ⅲ型抗体阳转率无 组间差异，试验组和对照组免前抗体阴性人群免后抗体阳转率均为 100%。脊髓灰质炎病毒 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型抗体阳转率（阳转/4倍增长率）、 免前抗体阴性人群抗体阳转率、免前抗体阳性人群抗体4倍增长率试 验组非劣效于对照组；试验组免后脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 、 Ⅱ、Ⅲ型抗体 水平高于对照组，组间比较有显著差异，免后抗体水平较免前增长倍 数比较亦有显著组间差异。免前抗体阴性人群抗体GMT高于平均水 平；试验组和对照组免前阳性、免后未达到4倍增长人群约50%抗体水 平低于免前，增长倍数分布无组间差异，对照组2例脊髓灰质炎病毒 Ⅱ型抗体免前阳性者免后阴转。母传抗体（免前抗体阳性）可能导致

免后抗体水平下降。

综上所述，本品免疫原性结果显示，对于阳转率，基础免疫全程 后脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型、 Ⅱ型和Ⅲ型抗体阳转率均大于90%，试验组 脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 、Ⅱ型抗体阳转率显著高于对照组，Ⅲ型抗体阳转 率无组间差异；对于免后抗体GMT，试验组免后 Ⅰ 、 Ⅱ、Ⅲ型抗体水 平高于对照组，组间比较有显著差异。

3.安全性评价数据

III 期临床试验的试验组和对照组受试人群总不良事件发生率无 显著组间差异， 与疫苗研究有关的不良事件发生率试验组高于对照 组。

常见不良事件发生率以 1-2 级为主，试验组高于对照组，严重 程度达到 3 级的不良事件无组间差异；全身反应症状发热发生率试 验组高于对照组，但均以<38℃的低热为主。

局部反应症状注射部位发红发生率试验组高于对照组，其他症 状发生率无组间差异。

非征集不良事件主要为“感染及侵染类疾病”，如上呼吸道感染 等，其次为“胃肠道疾病”如腹泻，各类非征集不良事件发生率未见 组间差异。

III 期临床试验共收集到 28 例严重不良事件，对照组 12 例和试 验组 15 例，严重不良事件发生率无组间差异，并均与疫苗接种无

关。

综上，与已上市同类产品相比，本品安全性结果可以接受。

4.临床试验数据分析与评价

基于Ⅲ期临床试验结果，可以认为在基础免疫阶段，试验疫苗 脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 、 Ⅱ 、Ⅲ型抗体阳转率和抗体水平非劣效于对照 疫苗。FAS 集与PPS 集结论一致。

5.风险分析与控制

本品尚未完成加强免疫观察，但根据现有基础免疫研究数据，本 品与已上市 sIPV 疫苗相比具有相似的免疫原性且安全性可控。考虑 到临床当前对 IPV 疫苗需求迫切的实际情况，建议本品加强免疫结果 在上市后提交。

目前我国脊灰计划免疫临床接种采用 IPV 加两剂 bOPV 序贯接 种方式，本品尚未开展与 bOPV 的序贯研究，考虑到首家上市品种序 贯研究作为上市后要求，本品同样处理。

安全性结果显示，本品发热、注射部位红、白色念珠菌感染发生 率显著高于对照组，建议上市后加强安全性监测。

针对本品临床试验的不足提出上市后要求。

6.获益与风险评估

本品按特别审批程序审评。

临床试验显示，本品与已上市 sIPV 疫苗相比具有相似的免疫原 性且安全性可控。

加强免疫以及免疫持久性研究、IPV-bOPV 序贯研究以及同期接 种疫苗的联合接种研究等作为上市后要求。

上市后针对重点不良反应加强监测。

综合有效性、安全性数据，认为本品用于 2 月龄（含 2 月龄）以 上的婴幼儿预防由脊髓灰质炎 Ⅰ 、Ⅱ、Ⅲ型病毒感染导致的脊髓灰质 炎获益大于风险。

（五）评价过程中发现的主要问题及处理

略。

四、三合一审评情况

（一）生产现场检查情况

2017 年 6 月 5 ～ 9 日，总局审核查验中心对本品进行了药品注 册生产现场检查与药品 GMP 认证的二合一检查。中心于 2017 年 6 月 19 日中心收到国家局局审核查验中心对本品注册生产现场的现场 检查报告，结论为通过。

（二）抽样检验情况

中检院动态现场检查抽样的检定报告于 2017 年 7 月 17 日到达 中心，结论为“本品按企业审定规程检验，结果符合规定”。

（三）遗留问题的解决情况

国家药品监管局审核查验中心组织对本品临床试验进行了现场 核查。核查未发现真实性问题，存在的规范性问题不影响本品有效性 安全性评价结论。部分内容需上市后补充完善。

（四）技术审评的总体评价

局审核查验中心对本品进行了药品注册生产现场检查与药品

GMP 认证的二合一检查，结论为通过。

本品从质量可控、安全有效方面达到注册上市标准。批准本品 用于 2 月龄（含 2 月龄）以上的婴幼儿预防由脊髓灰质炎 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ型病毒感染导致的脊髓灰质炎。免疫程序为基础免疫为 3 次，首 次接种从 2 月龄开始，连续接种 3 次，每次间隔至少 4-6 周，18 月 龄时加强免疫一次。每次 0.5ml。

五、技术审评意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于 2 月龄

（含 2 月龄）以上的婴幼儿预防由脊髓灰质炎 Ⅰ 、 Ⅱ 、Ⅲ型病毒感 染导致的脊髓灰质炎。

（二）上市后要求

临床方面：

1 ）从本品Ⅲ期临床试验血清样本中重新抽样进行野毒株交叉中 和试验检测：样本量每组不低于 50 例；合同管理与方法学验证应符 合相关技术指导原则要求；检测方法和质量控制应符合《WHO： Manual of Laboratory Methods for Potency Testing of Vaccines Used in the WHO EPI, WHO/BLG/95.1》要求。

2）继续按临床计划和试验方案完成加强免疫以及免疫持久性研 究。

3）尽快开展 IPV-bOPV 序贯研究以及同期接种疫苗的联合接种 研究。

4）上市后加强主动安全性监测，重点关注发热、腹泻、白色念 珠菌感染以及其他非预期不良反应的发生情况。

5）尽快开展本品的临床三批一致性研究。

应尽快完成上述前两项临床研究，按相关技术指导原则要求提交 完整报告，并及时更新说明书。

药学方面：略

（三）上市后风险控制

上市后加强主动安全性监测， 重点关注发热、腹泻、白色念珠 菌感染以及其他非预期不良反应的发生情况。