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介绍
急性下呼吸道感染，主要是由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的毛细支气管炎，给儿童健康带来沉重负担，也是儿童急诊就诊的主要原因。 1 法国是全球少数几个在 2023 年 9 月起将尼塞维单抗（nirsevimab）应用于一岁婴儿人群的国家之一。 2 法国卫生部门建议，在 2023 年和 2024 年 RSV 流行季开始前的 9 月 15 日至结束期间，所有新生儿均应接受尼塞维单抗治疗。2023 年 2 月 6 日至 9 月 15 日或 2024 年 1 月 1 日至 9 月 15 日出生的儿童，在秋季 RSV 流行季开始后即可接受一剂尼塞维单抗治疗。在实施尼塞维单抗治疗的第一年，大约使用了 230,000 剂（覆盖率约为 30%），在实施尼塞维单抗治疗的第二年，大约使用了 420,000 剂（覆盖率约为 60%）。
在尼塞维单抗治疗的第一个流行季，多项研究证实了其在减少呼吸道合胞病毒（RSV）细支气管炎患儿的初级保健就诊次数 3 、儿科急诊就诊次数 4-6 、常规住院次数 7-9 和重症监护住院次数 10,11 方面的临床疗效。这种单克隆抗体靶向 RSV 表面 F 蛋白的特定抗原位点，该位点参与病毒入侵。理论上，当该位点发生突变时，存在出现对尼塞维单抗产生耐药性的变异株的风险。近期对接种尼塞维单抗的儿童 RSV 进行基因组测序的研究显示，RSV A 亚型（RSV-A）中未发现耐药突变，但 RSV B 亚型（RSV-B）中存在少量耐药突变 12 。尽管 RSV-A 在 2023-2024 流行季在法国占主导地位，但 RSV-B 在 2024-2025 流行季则占据主导地位。 13 为了检验 RSV-B 的优势是否可能与 nirsevimab 疗效降低有关，我们估计并比较了 nirsevimab 治疗在法国实施的第一季和第二季中对儿科急诊科 RSV 阳性细支气管炎的疗效。
方法
研究设计和数据收集
我们基于前瞻性多中心 OURSYN（门诊呼吸道合胞病毒）研究的数据，开展了一项病例对照阴性检测设计研究 ， 并遵循国际药物经济学与结果研究学会（ ISPOR ）报告指南。研究方案根据《赫尔辛基宣言》制定， 并经法兰西岛 CPP 伦理委员会批准，在 ClinicalTrials.gov 网站注册（ NCT04743609 ）。所有参与研究的儿童的父母均签署了书面知情同意书。
我们纳入了在法国 5 家大学附属医院儿科急诊科就诊的 1 岁以下婴儿，这些婴儿均被诊断为首次毛细支气管炎，就诊时间为尼塞维单抗治疗实施的第一季（2023-2024 年）和第二季（2024-2025 年），并接受了呼吸道合胞病毒（RSV）鼻咽拭子检测。毛细支气管炎的诊断标准为：1 岁以下患者首次出现喘息并伴有呼吸窘迫症状。 所有检测均采用聚合酶链式反应（PCR）检测至少 RSV、流感病毒和 SARS-CoV-2，或采用快速抗原检测（Combo COVID-FLU-RSV BSS；Biosynex SA）。病例组为 RSV 阳性毛细支气管炎患儿，对照组为 RSV 阴性毛细支气管炎患儿。排除标准为：（1）父母声明母亲曾接种过 RSV 疫苗；（2）至少一位家长拒绝接种；（3）没有医疗保险。
每个季节的纳入期均根据法国呼吸道合胞病毒（RSV）的实际传播情况确定，该传播情况由法国公共卫生署（Santé Publique France）每周监测（见补充材料 1 中的 eFigure 2）。因此，本研究定义了两个时间段：第一实施季为 2023 年 10 月 5 日至 2024 年 2 月 29 日 17 ，第二实施季为 2024 年 10 月 15 日至 2025 年 1 月 31 日 18 。
我们收集了人口统计特征（年龄、性别和托儿类型）、nirsevimab 免疫接种状况和通过检查儿童个人健康记录评估的日期等数据，以及严重毛细支气管炎的风险因素（早产和慢性疾病）、RSV 检测结果和毛细支气管炎的严重程度（住院和呼吸支持 [定义为通气或氧疗]）。
结局
主要结局指标是第一季和第二季实施期间毛细支气管炎病例的呼吸道合胞病毒（RSV）感染状况。尼塞维单抗暴露情况被视为解释变量。为考虑 RSV 潜伏期和症状出现可能延迟，我们将儿科急诊就诊前至少 7 天接受尼塞维单抗治疗的患者视为已接种疫苗。儿科急诊就诊前不足 7 天接受疫苗治疗的儿童则被归类为未接种疫苗。
样本量计算
基于第二季呼吸道合胞病毒（RSV）阴性人群中奈塞维单抗（nirsevimab）的预期覆盖率为 50%，并参考奈塞维单抗第一年实施研究的结果 19 ，我们计算了样本量，以检测接种奈塞维单抗的患者与未接种患者相比，RSV 细支气管炎病例在儿科急诊就诊时减少 60%。假设统计功效为 0.95，双侧α值为 0.05，我们计算出第二季需要 126 名儿童。
统计分析
我们对患者的基线特征进行了描述性分析，分类变量以总数和百分比表示，连续变量以中位数（四分位距）表示。然后，作为 OURSYN 研究的事后分析，我们进行了多变量 logistic 回归分析，以 nirsevimab 状态作为解释变量，并校正了性别、年龄、基础慢性疾病、早产、托儿类型、月份和纳入中心等因素。
针对每个季节，我们计算了疫苗有效性，公式为 100 × (1 − 调整后比值比)，并进行了一系列敏感性分析以检验研究结果的稳健性：(1) 即使注射疫苗与儿科急诊就诊之间的时间间隔少于 7 天，也认为患者已接种疫苗；(2) 使用链式方程多重插补法填补变量的缺失数据；(3) 我们使用包含参与中心随机效应的多变量混合模型；(4) 我们将分析范围限定于 PCR 检测病例（ 见补充材料 1 中的 eTable 2）。针对每个季节，我们按年龄组（≤3 个月，≥3 个月）和疾病严重程度（住院或需要呼吸支持）进行亚组分析。
最后，为了评估尼塞维单抗的疗效是否因季节而异，我们使用似然比检验比较了两个嵌套逻辑回归模型（分别包含和不包含尼塞维单抗×季节交互项）。所有统计检验均为双侧检验， P <0.05被认为具有统计学意义。分析使用R软件4.3.2版本（R统计计算项目）进行。
结果
在研究期间，共有 1093 名 1 岁以下婴儿到参与研究的儿科急诊科就诊，并被诊断为首次发生毛细支气管炎。其中，457 名（41.8%）婴儿不符合纳入标准、符合排除标准或就诊时研究团队不在场（ 图 1 ）。最终纳入 636 例毛细支气管炎患儿（中位年龄 3.0 个月[四分位间距 1.4-5.0 个月]；男婴 333 例[52.4%]，女婴 303 例[47.6%]）（ 表 ）。早产儿 42 例（6.6%），36 例（5.7%）患儿既往诊断有基础慢性疾病。总体而言，162 例患者（25.5%）在急诊就诊前 7 天以上曾接受过尼塞维单抗治疗，329 例患者（51.7%）需要氧疗，532 例患者（83.6%）需要住院治疗。在两个流行季中，因毛细支气管炎就诊的急诊患者中，呼吸道合胞病毒（RSV）的感染率较高（636 例中有 454 例 [71.4%]）。
表1. 法国实施尼塞维单抗治疗第一季和第二季期间毛细支气管炎病例的特征
| 特征 | 所有病例（N=636） | 毛细支气管炎病例，例数（%） | |||
| 实施第一季a | 实施第二季b | ||||
| RSV 阳性（n=273）c | RSV 阴性（n=111）d | RSV 阳性（n=181）c | RSV 阴性（n=71）d | ||
| 年龄，中位数（四分位距），月 | 3.0（1.4-5.0） | 3.3（2.0-5.5） | 2.1（1.0-4.6） | 3.0（1.4-5.0） | 2.7（1.0-6.0） |
| 性别比（男：女） | 1.1 | 1.1 | 2.0 | 1.2 | 0.9 |
| 早产儿 | 42（6.6） | 11（4.0） | 9（8.1） | 9（5.0） | 13（18.3） |
| 胎龄，中位数（四分位距），周 | 35（34-36） | 34（32-35） | 35（33-36） | 36（35-36） | 32（30-35） |
| 儿童看护类型 | |||||
| – 日托机构 | 93（14.6） | 37（13.6） | 13（11.7） | 28（15.5） | 15（21.1） |
| – 家庭看护 | 442（69.5） | 182（66.7） | 88（79.3） | 121（66.9） | 51（71.8） |
| – 保姆看护 | 69（10.8） | 33（12.1） | 7（6.3） | 26（14.4） | 3（4.2） |
| – 其他 | 32（5.0） | 21（7.7） | 3（2.7） | 6（3.3） | 2（2.8） |
| 基础慢性疾病 | 36（5.7） | 12（4.4） | 10（9.0） | 8（4.4） | 6（8.5） |
| 疾病严重程度 | |||||
| – 住院治疗 | 532（83.6） | 229（83.9） | 81（73.0） | 160（88.4） | 62（87.3） |
| – 氧疗 | 329（51.7） | 166（60.8） | 44（39.6） | 87（48.1） | 32（45.1） |
| – 通气支持 | 123（19.3） | 58（21.2） | 20（18.0） | 34（18.8） | 11（15.5） |
| 尼塞韦单抗接触史 | 162（25.5） | 27（9.9） | 51（45.9） | 35（19.3） | 49（69.0） |
| 尼塞韦单抗接触至儿科急诊就诊的时间间隔，中位数（四分位距），天 | 41（27-60） | 32（20-42） | 42（24-75） | 49（35-65） | 46（30-58） |
| 经聚合酶链反应（PCR）检测的病例 | 491（77.2） | 224（82.1） | 80（72.1） | 141（77.9） | 46（64.8） |
| 经快速抗原检测的病例 | 142（22.3） | 49（17.9） | 31（27.9） | 40（22.1） | 25（35.2） |
a 尼塞韦单抗实施第一季：2023 年 10 月 5 日至 2024 年 2 月 29 日。
b 尼塞韦单抗实施第二季：2024 年 10 月 15 日至 2025 年 1 月 31 日。
c 呼吸道合胞病毒（RSV）阳性毛细支气管炎患者为病例组患者。
d 呼吸道合胞病毒（RSV）阴性毛细支气管炎患者为对照组患者。
在第一季，共纳入 384 例毛细支气管炎病例，其中 273 例（71.1%）RSV 检测呈阳性（ 见表 ）。RSV 检测阳性病例的中位年龄为 3.3 个月（四分位距 IQR，2.0-5.5 个月），RSV 检测阴性对照组的中位年龄为 2.1 个月（IQR，1.0-4.6 个月）。在第一季，273 例病例中有 229 例（83.9%）需要住院治疗，111 例对照组中有 81 例（73.0%）需要住院治疗。
在第二流行季，共纳入 252 例毛细支气管炎病例，其中 181 例（71.8%）RSV 检测呈阳性（ 见表 ）。RSV 检测阳性病例组的中位年龄为 3.0 个月（四分位距 IQR，1.4-5.0 个月），RSV 检测阴性对照组的中位年龄为 2.7 个月（IQR，1.0-6.0 个月）。在第二流行季，181 例 RSV 检测阳性病例中有 160 例（88.4%）需要住院治疗，71 例 RSV 检测阴性对照组中有 62 例（87.3%）需要住院治疗。
在第一个实施季，273 例 RSV 阳性细支气管炎患者中有 27 例（9.9%）接种了 nirsevimab，111 例 RSV 阴性细支气管炎患者中有 51 例（45.9%）接种了 nirsevimab（ 图 2 ）。因此，nirsevimab 在第一个实施季的调整后有效率为 83.2%（95% CI，68.0%-91.4%）。在儿科急诊就诊后，nirsevimab 在第一个实施季预防 RSV 阳性细支气管炎住院的有效率为 82.3%（95% CI，63.0%-91.8%）。
图 2. 在 Nirsevimab 治疗实施的第一季和第二季期间，Nirsevimab 对呼吸道合胞病毒 (RSV) 细支气管炎患儿的疗效（N = 636）
a 多变量逻辑回归模型已对年龄、性别、早产情况、基础慢性疾病、儿童看护类型、纳入中心及诊断月份进行了校正。
b 呼吸支持的定义为：需要接受氧疗，以及需要接受无创通气或有创通气（的情况）。
病例组为 12 个月以下患有呼吸道合胞病毒（RSV）阳性毛细支气管炎的婴儿。对照组为 RSV 阴性毛细支气管炎的婴儿。疗效计算公式为 100% × (1 − 调整后比值比)。第一季实施时间为 2023 年 10 月 5 日至 2024 年 2 月 29 日；第二季实施时间为 2024 年 10 月 15 日至 2025 年 1 月 31 日。
a 多变量逻辑回归模型根据年龄、性别、早产、潜在慢性疾病、托儿类型、纳入中心和诊断月份进行了调整。
b 呼吸支持定义为需要氧疗以及无创或有创通气。
在第二阶段实施期间，181 例 RSV 阳性细支气管炎患者中有 35 例（19.3%）接种了 nirsevimab，71 例 RSV 阴性细支气管炎患者中有 49 例（69.0%）接种了 nirsevimab（ 图 2 ）。因此，在第二阶段，nirsevimab 在儿科急诊科预防 RSV 阳性细支气管炎的调整后有效率达 89.3%（95% CI，77.8%-95.1%）。敏感性分析结果相似（见补充材料 1 中的 eTable 2）。在第二阶段，nirsevimab 预防 RSV 阳性细支气管炎住院的有效率为 89.6%（95% CI，77.5%-95.4%）（ 图 2 ）。对于在第一季和第二季因呼吸道合胞病毒（RSV）细支气管炎就诊于儿科急诊科的患者，没有证据表明尼塞维单抗的疗效存在显著差异（似然比检验， P = .97）。
讨论
在这项病例对照、检测阴性的研究中，nirsevimab 证实了其在连续两个全国免疫接种季中持续有效降低呼吸道合胞病毒（RSV）细支气管炎相关儿科急诊就诊率。在第二个免疫接种季，nirsevimab 的有效率估计为 89.3%（95% CI，77.8%-95.1%），在第一个免疫接种季为 83.2%（95% CI，68.0%-91.4%）；敏感性分析和亚组分析也得到了类似的结果。因此，尽管在 2024-2025 年 RSV-B 流行季，nirsevimab 在法国儿科急诊中的有效性仍然非常高。
本研究发现，在因毛细支气管炎就诊的儿科急诊患者中，呼吸道合胞病毒（RSV）的感染率较高（636 例中有 454 例[71.4%]）。这可能是由于纳入研究的患者均处于 RSV 流行高峰期。此外，参与研究的中心常规检测的患者病情多为中重度，这些患者更易感染 RSV 而非其他病毒。这也解释了本研究中患者年龄分布较轻以及住院率较高的现象。然而，RSV 阳性病例的高比例与其他近期法国和欧洲儿科急诊毛细支气管炎研究的结果一致 6,7,20 。
在已接种疫苗的儿童中，大多数突破性呼吸道合胞病毒（RSV）感染病例发生在 3 个月以下的婴儿中。这一发现与已知婴幼儿对 RSV 感染的易感性更高，以及他们更可能需要急诊就诊或住院治疗的情况相符。尽管尼塞维单抗在所有年龄段都能提供显著的保护作用，但这些观察结果表明，即使接种了疫苗，婴幼儿仍然是高危人群。
近年来，已发现多种可能与尼塞维单抗耐药相关的 RSV-B 突变。最常见的突变是 RSV-B Ø位点的 I206M 和 Q209R，它们会影响尼塞维单抗的结合位点，但不会诱导耐药性。 12,21 更令人担忧的是 Fourati 等人 12 近期描述的 F:N208D 和 F:I64M+F:K65R 突变，这两种突变均赋予病毒对尼塞维单抗的高度耐药性。病毒株的出现需要其具有更强的适应性或正向选择压力，从而获得生态优势。目前尚未评估近期出现的 RSV-B 耐药毒株的适应性，而其选择压力取决于人群对尼塞维单抗的暴露情况。尽管如此，在我们研究中，9.9%至 19.3%的 RSV 相关儿科急诊就诊病例发生在已接种疫苗的婴儿中。这种残余风险并不一定反映出尼塞维单抗治疗失败。可能的促成因素包括季节性高峰期的高病毒暴露、宿主相关的易感性以及潜在的保护作用减弱。因此，我们的研究表明，第二个流行季的治疗效果与第一个流行季一样强，这表明尼塞维单抗的广泛使用并未降低其疗效。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，我们未对呼吸道合胞病毒（RSV）毒株进行基因组测序；因此，需要进一步研究以确定在第二个疫苗接种季期间耐药毒株的发生率是否有所增加。其次，由于本研究采用观察性设计，无法排除未控制的混杂因素，从而限制了因果推断。然而，通过选择同一疾病谱内的病例和对照，采用检测阴性对照设计有助于减少选择偏倚，并且是一种经过验证的评估疫苗有效性的方法 22 。第三，我们不能排除假阴性结果的可能性，尤其是在快速抗原检测中，因为其灵敏度低于 PCR 检测 23 。为了解决这一偏倚，我们对仅接受 PCR 检测的病例进行了分析，结果相似。第四，本研究设计仅纳入了常规检测的毛细支气管炎病例。实际上，只有中重度毛细支气管炎病例才会接受病毒检测。这解释了本研究中较高的住院率。第五，我们没有使用严重程度评分来对毛细支气管炎病例的严重程度进行分类。相反，我们采用具有临床意义的指标来定义疾病严重程度，例如住院治疗或需要呼吸支持。这种方法反映了临床决策过程，并且与其他临床疗效研究的结果一致。 6,7
结论
在这项检测阴性的病例对照研究中，在法国实施尼塞维单抗治疗的第二个流行季，该单克隆抗体对儿科急诊科（PEDs）患者的呼吸道合胞病毒（RSV）细支气管炎的保护作用与第一个流行季观察到的效果相当。因此，尽管近期发现了 RSV-B 耐药毒株，但它们可能不会造成重要的临床后果。在尼塞维单抗广泛应用的背景下，持续密切监测 RSV 的流行病学仍然至关重要。
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