| 药品信息 | |||
| 受理号: | JXSS2101001 | 药品名称: | 九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 3.1 |
| 承办日期: | 2021-04-07 | 公示日期: | 2024-04-08 |
| 企业名称: | /;默沙东研发（中国）有限公司;/;/ | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） （JXSS2101001）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（JXSS2101001）-说明书.pdf | |||
九价人乳头瘤病毒疫苗 (酿酒酵母)
( JXSS2101001 )
申请上市技术审评报告
国家药品监督管理局药品审评中心 2024 年 4 月
批准日期：2022 年 8 月 23 日
批准文号：国药准字 SJ20215001
九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）申请 上市技术审评报告（JXSS2101001）
| 名称 | 地址 | |
| 上市许可 持有人 | Merck Sharp & Dohme
Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. |
1 Merck Drive, P.O. Box 100,
Whitehouse Station, NJ 08889, US |
| 生产企业 | MSD Ireland (Carlow) | Dublin Road, Carlow Co., Carlow, Ireland |
| 通用名/商品名 | 九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） |
| 英文名 | Recombinant Human Papillomavirus 9-Valent (Types
6,11,16,18,31,33,45,52,58 ）Vaccine |
| 剂型及规格 | 注射剂。0.5 mL/支（瓶） ；每 0.5mL 剂量约含 HPV 6 型 L1 蛋白 30μg，HPV 11 型 L1 蛋白 40μg，HPV 16 型 L1 蛋白 60μg，HPV 18 型 L1 蛋白 40μg，HPV 31 型 L1 蛋白 20μg， HPV 33 型 L1 蛋白 20μg，HPV 45 型 L1 蛋白 20μg，HPV 52 型 L1 蛋白 20μg 和 HPV 58 型 L1 蛋白 20μg。 |
| 接种对象 | 本品适用于 9~45 岁女性的预防接种。 |
| 作用与用途 | 本品适用于预防由本品所含的 HPV 型别引起的下列疾病：
HPV16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型 引起的宫颈癌。 |
| 以及由 HPV6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、 45 型、52 型、58 型引起的下列癌前病变或不典型病变：
宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3 级，以及宫颈原位腺癌 （AIS）。 宫颈上皮内瘤样病变（CIN）1 级。 以及 HPV6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的持续感染。 |
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| 免疫程序和剂量 | 本品推荐于 0、2 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂 0.5mL。
根据临床研究数据，第 2 剂与首剂的接种间隔至少为 1 个月，而第 3 剂与第 2 剂的接种间隔至少为 3 个月，所有 3 剂应在一年内完成。 尚未确定本品是否需要加强免疫。 |
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| 注册分类 | 预防用生物制品 3.1 类 | |
| 完成的临床试验 | 。Ⅰ期。Ⅱ期 Ⅲ期 | |
| 药品加快上市注 册程序 | 。突破性治疗药物程序 。优先审评审批程序 | 。附条件批准程序 。特别审批程序 |
申请日期：2021 年 3 月 31 日。
本品于 2014 年获 FDA 批准用于 9-26 岁女性和 9-15 岁男性， 2015 年获批用于 16-26 岁男性， 免疫程序均为（ 0、2、6 月）3 剂； 2016 年，9-14 岁男孩和女孩人群同时获批（0、6-12 月）2 剂免疫程 序。2018 年，基于 Gardasil 的保护效力及本品的免疫原性和安全性数 据，本品获 FDA 批准用于 27-45 岁女性及男性。
2017 年 9 月 28 日，药审中心（以下简称中心）与申请人召开沟 通交流会，对本品拟在中国境内开展的 Ⅰ期临床研究（V503-022）、 免疫桥接研究（V503-024）、保护效力研究（V503-023）试验设计进 行沟通。2017 年 10 月 20 日，本品获得临床试验批件（受理号： JXSL1500018/9，批件号：2017L04915/6）。2018 年 4 月 28 日，基于
境外临床研究数据，本品在境内获批用于 16-26 岁女性（受理号： JXSS1800008/9，批件号：2018S00144/5，注册证号：S20180008/9）。
本品 2018 年上市时所附条件之一为“请按照2017 年 9 月 28 日沟 通后的试验方案开展临床试验，继续在中国人群中考察本品的保护效 力、免疫原性，并进行系统的安全性观察”。2018 年 5 月 4 日，申请 人提出沟通交流申请，拟根据批件内容进一步修订境内研究方案。沟 通交流达成如下结论：（ 1 ）同意免除 Ⅰ期安全性研究（V503-022）； （2）同意 V503-024 在原本 9-19 岁人群基础上增加 20-26 岁、27-45 岁人群，并对 9-19 岁、20-26 岁进行免疫原性非劣效比较；（3）申 请人拟利用 V503-024 免疫原性数据将适用人群扩大到 9-45 岁女性， 但中心认为目前境内、外尚无本品在 27-45 岁受试者中的保护效力数 据，应至少在获得该年龄组人群对 12 月持续感染（PI）的保护效力 数据后再申请扩大该年龄组人群。2019 年 1 月 7 日， 申请人再次提 出沟通交流（2018000794）， 拟依据 Gardasil 保护效力数据申请适用 人群增加 27-45 岁女性，中心认为依据暂不充分，应按照事先承诺的 临床研究计划，继续在国内完成对不同年龄段女性的免疫原性桥接研 究以及保护效力研究（20-45 岁女性）。
本品正在境内开展两项扩大适用人群年龄范围的临床试验，一是 在 20-45 岁女性人群中开展的保护效力和安全性研究（V503-023 ）； 二是在 9-45 岁女性中开展的免疫原性和安全性研究（V503-024）。 V503-023 研究于 2020 年 1 月 10 日完成最后一例受试者入组，但受 新冠肺炎疫情的影响，研究从 2020 年 2 月开始处于暂停状态，疫情 使整个研究比原计划延迟。V503-024 包括两阶段：第 Ⅰ 阶段研究目的 为证明本品在 9-19 岁和 27-45 岁女性中诱导的免疫应答非劣效于 20- 26 岁女性；第Ⅱ阶段为 9-19 岁受试者的免疫持久性随访（至全程免
后 54 个月）。此外， 本品还正在境内 9-14 岁女性人群中开展 2 剂免 疫程序研究（V503-071 ），以及针对男性人群的研究（V503-052、V503- 053 ）。
本次申请人递交了 V503-024 第 Ⅰ 阶段研究结果，以及全球其他 相关研究数据，按照预防用生物制品 3.1 类申请将适用人群从 16-26 岁扩展至 9-45 岁女性， 同时申 报了 预填充注射器（受理号： JXSS2101000）和西林瓶（受理号： JXSS2101001 ）包装。2021 年 11 月 19 日中心发出补充资料通知，2022 年 1 月 6 日企业回复发补资 料。2021 年 11 月 18 日， 中心收到审核查验中心对本品的临床试验 现场核查报告。
| 样品检验情况 | □通过 □不通过 |
| 生产现场检查情况 | □通过 □不通过 |
| 临床试验数据核查情况 | 通过 □不通过 |
样品检验：本次申报不涉及样品检验。
研制和生产现场检查：本次申报不涉及研制和生产等药学信息的 变更，不涉及研制和生产现场检查及合规药学审查。
临床试验数据核查： 本次现场核查的试验为：“ 一项评价九价人 乳头瘤病毒（HPV）Ll 病毒样颗粒（VLP）疫苗（V503 ）在 9-45 岁 中国女性中免疫原性和安全性的 3 期开放性临床研究”。本次现场核 查情况如下：（ 1 ）临床试验机构浙江省疾病预防控制中心，实际试 验现场为绍兴市柯桥区疾病预防控制中心和开化县疾病预防控制中 心，核查时间为 2021 年 10 月 19 日至 21 日和 2021 年 10 月 22 日至 24 日，现场核查未发现真实性问题，无重点关注问题，存在共性规范
性问题 2 项，绍兴市柯桥区疾病预防控制中心和开化县疾病预防控制 中心分别另有规范性问题 5 项和 7 项。（2）生物样本检测机构昆皓 睿诚医药研发（北京）有限公司和中国食品药品检定研究院（生物制 品检定所性病艾滋病疫苗室），被核查时间为 2021 年 10 月 22 日至 23 日和 2021 年 10 月 20 日至 21 日，现场核查未发现真实性问题， 各有重点关注问题 1 项，规范性问题 7 项和 4 项。基于本次核查未发 现真实性问题，合规临床审评通过。
HPV 为无包膜小DNA 病毒，可感染人表皮和粘膜鳞状上皮细胞。 目前已鉴别的 HPV 型别有 200 多种，根据致癌性可分为低危型和高 危型。低危型 HPV 主要引起生殖器疣，其中 90%由HPV6 和 11 型感 染引起。高危型 HPV 具有致癌性，是引起宫颈癌、外阴癌、阴道癌、 肛门癌、口咽癌及其他相关癌症的主要病原体。WHO 国际癌症研究 机构最新定义的高危型包括 12 种与人类癌症明确相关的型别 （HPV16 、18 、31 、33 、35 、39 、45 、51 、52 、56 、58 、59 型）和 2 种致癌性证据有限的型别（HPV 66 、68 型）。
生殖器疣是常见的性传播疾病，发病率在我国性传播疾病中居于 第三位，每年所产生的相关医疗费用数目庞大。宫颈癌是全球第三大 常见女性肿瘤。该病的发病年龄早于其他女性肿瘤，可严重影响寿命。 估计全球每年至少新增宫颈癌患者 530000 人， 因病死亡患者约 275000 人。其中 85%的宫颈癌的疾病负担发生在发展中国家。
流行病学数据显示，中国女性从首次性行为开始，感染 HPV 的 风险就不断增加，尤其 20-30 岁是感染高峰期， 之后一直到 50 岁都
存在较高的 HPV 感染风险。90%以上的HPV 感染在 2 年内会被机体 免疫系统清除，并且不会遗留任何组织学异常。仅一部分持续感染会 继续发展并演变为癌前病变，即宫颈上皮内瘤变 1、2、3（CIN 1-3 ）。 通常从 HPV 感染发展为癌前病变的时间约 5 年，远远短于癌前病变 发展为癌症的时间（可达 20 年）。在 20 年内，CIN 3 有 20%-30%的 风险发展成为癌症。在全球范围内，HPV 16 、18 型的临床意义最为 重要，约占宫颈癌的 70%；而 HPV 31 、33 、45 、52 和 58 型约占宫 颈癌的 20%。另有数据显示，HPV 52 型和 58 型在包括中国在内的 东亚国家对宫颈癌的贡献率超过 7%，该比例明显高于其他地区的国 家。
本品系由 6 、11 、16 、18 、31 、33 、45 、52 、58 型 HPV 主要衣 壳（L1 ）蛋白组成的病毒样颗粒（VLPs）经高度纯化、混合制得。本 品于 2014 年获得美国 FDA 批准上市，用于预防相应型别的 HPV 感 染导致的疾病。
目前，境内已有 5 个 HPV 疫苗获批上市，分别为 GSK 公司的二 价 HPV 疫苗 Cervarix 、MSD 公司的四价 HPV 疫苗 Gardasil、九价 HPV 疫苗 Gardasil9（本品）、厦门万泰的二价 HPV 疫苗馨可宁/Cecolin 以及玉溪泽润的二价 HPV 疫苗沃泽惠。Cervarix 和 Gardasil 分别于 2016 年、2017 年在中国批准上市，Gardasil9 于 2018 年 4 月 28 日获 批进口注册，馨可宁/Cecolin 和沃泽惠分别于 2019 年 12 月 30 日、 2022 年 3 月 22 日获批上市。目前还有多家境内企业研制的二价、三 价、四价、六价、九价、十一价、十四价 HPV 疫苗处于上市注册申 请或临床试验阶段。不同企业研发的 HPV 疫苗主要在表达系统、抗 原型别与含量、佐剂和免疫程序等方面存在差异。
申请人在上市许可申请表其他特别申明事项、药学资料情况说明 中均明确本品本次申报扩展接种对象年龄，所递交的药学资料均为已 获批的内容，不涉及任何新增的变更。本次不涉及制检规程、进口注 册标准修订。药学专业通过。
本品为已上市品种，本次申请为扩展接种对象年龄范围的上市申 请，不涉及药理毒理专业问题。
本次注册申请主要目的是将适用人群年龄范围从 16-26 岁扩大至 9-45 岁女性，同时按要求提交 V503-001 研究的长期随访数据。
本次递交的资料包括：（ 1 ）境内 9-45 岁女性中开展的免疫原性 和安全性研究（V503-024）第 Ⅰ 阶段结果；（2 ）16-45 岁女性中开展 的安全性和免疫原性的国际多中心研究（V503-004）；（3 ）9-15 岁 与 16-26 岁女性免疫桥接与安全性的国际多中心研究（V503-002）； （4）日本 9-15 岁女孩中开展的安全性、耐受性和免疫原性研究（V503- 008 ）；（ 5 ）16-26 岁女性安全性、免疫原性及保护效力的国际多中 心研究（V503-001 ）的长期随访扩展研究（V503-021 ）。此外， 由于 与 Gardasil 共有 4 个型别，申请人还提供了 Gardasil 开展的以下研究 资料：（6）27-45 岁女性中开展的安全性、免疫原性及保护效力的国 际多中心研究（V501-019）；（7）Gardasil 在境内 20-45 岁女性中的 安全性和保护效力研究（V501-041 ）。
9-15 岁人群无法获得保护效力数据，采用免疫原性桥接已是国际 通行标准，其免疫原性和安全性数据详见 V503-024 第 Ⅰ 阶段结果、 V503-002 、V503-008。鉴于 V503-002 、V503-008 已在本品上市注册 申请中评价（受理号：JXSS1800008/9）， 且相关信息已纳入说明书， 本次不再重复评价。
27-45 岁人群如何评价尚未形成共识。2015 年 WHO 发布的 《 Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of recombinant human papillomavirus virus-like particle vaccines》中有如 下描述：“并不期望HPV 疫苗可以在≥26 岁人群中获得针对组织病理 改变或宫颈癌的保护效力。随着 HPV 疫苗接种率的上升，基于 HPV 持续感染的保护效力试验可行性将下降。随着年龄增加，免疫反应降 低，免疫桥接试验可能无法成功。因此，无法做出是否用于≥26 岁人 群的建议。各国监管机构应从可行性、公共卫生角度出发，具体问题 具体分析，评估是否需要额外的数据支持 HPV 疫苗用于≥26 岁人群”。 鉴于中国 HPV 的流行存在“双高峰”现象，≥26 岁人群仍存在较高的 感染风险。从技术评价层面考虑，中心认为应尽可能获得该人群的保 护效力“直接证据”，然而受疫情影响，V503-023 研究中“直接证据”的 获取存在不确定性。加之本品已在全球 80 多个国家或地区上市，除 中国外其他国家或地区均已基于Gardasil 在该人群的保护效力以及本 品免疫原性和安全性数据批准用于 27-45 岁人群。境外上市后的长期 使用在一定程度上积累了有效性和安全性数据，也可作为本品应用于 中国 27-45 岁女性人群的参考。根据国家药监局机关签报《关于加快 推进 HPV 疫苗审评审批工作的请示》（局签报〔2021〕1255 号）， 本品属于相关主管部门明确为市场短缺的品种。综合考虑“直接证据” 的不确定性以及市场的迫切急需，中心认为由于本品与 Gardasil 共有
4 个型别，Gardasil 在 27-45 岁人群的保护效力及本品在该人群的免 疫原性和安全性数据一定程度上可作为“间接证据”支持本品用于 27- 45 岁人群。Gardasil 在 27-45 岁人群的保护效力详见 V501-019、V501- 041 研究；本品在该人群的免疫原性和安全性数据详见 V503-024 第 Ⅰ 阶段结果、V503-004 研究。鉴于 V501-019、V501-041 已在 Gardasil 上市注册申请中评价（受理号：JXSS0900012/3 ），本次不再重复评 价。此外，申请人还提供了在 16-26 岁人群中开展的国际多中心保护 效力研究的长期随访结果（V503-021-01 第二次中期分析），拟更新 说明书相关内容。
1. 适用人群年龄范围扩大的“间接”保护效力数据
本品与四价HPV 疫苗Gardasil 含有4 种相同型别的HPV L1 VLP。 虽然两者共有型别的抗原含量不同（本品 HPV 6/11/16/18 型抗原含量 分别为 30/40/60/40μg，高于 Gardasil 20/40/40/20μg），且未在 27-45 岁 女性中开展 “头对头”比较。但在关键性保护效力研究 V503-001 中， 本品与 Gardasil 在 16-26 岁人群中开展了“头对头”的免疫原性比较， 显示本品诱导的抗 HPV6/11/16/18 型 cLIA 抗体的免疫应答非劣效于 Gardasil。因此， 审评认为可合理推断本品在 27-45 岁女性中的保护效 力与 Gardasil 相关。
V501-041 研究是 Gardasil 在 20-45 岁中国女性中开展的随机双 盲、安慰剂对照研究，共纳入 3006 例 20-45 岁受试者，疫苗组和安 慰剂组各 1503 名，保护效力随访至第 78 个月。在 20-45 岁符合方案 保护效力（PPE）人群中，随访至第 78 个月时，疫苗预防 HPV16 或 18 型相关的 CIN 2+的保护效力为 100%（95%CI: 32.3%, 100%）。
V501-019 研究是 Gardasil 在 27-45 岁女性中开展的国际多中心 随机双盲、安慰剂对照的研究，共 3817 例受试者至少接种过 1 剂
Gardasil。主体阶段随访 4 年，但未证实 Gardasil 在 27-45 岁的女性中 预防 HPV 16 和 18 以及非疫苗包含 HPV 型别相关的 CIN 2/3、AIS 或 宫颈癌的有效性，其有效性结论主要基于对持续感染的预防作用。扩 展阶段为主体阶段接种Gardasil 的685 例 27-45 岁女性受试者的长期 随访研究。在 PPE 人群约 10.1 年（中位随访时间为 8.9 年）的随访 中，未出现新的 HPV 6/11/16/18 相关的任何分级 CIN 和生殖器疣。
2. 适用人群年龄范围扩大的免疫原性数据
（ 1 ）境内 V503-024 研究（第 Ⅰ 阶段）
V503-024 研究拟评价本品在 9-45 岁中国女性中的免疫原性和安 全性，共入组 1990 例受试者，其中 9-19 岁 690 例、20-26 岁 650 例、 27-45 岁 650 例。所有受试者分别在 0 、2 、6 个月接种 3 剂本品。研 究第 Ⅰ 阶段的主要目的是证明本品在 9-19 岁和 27-45 岁女性中诱导 的免疫应答非劣效于 20-26 岁女性；第Ⅱ阶段主要目的是评价本品在 9-19 岁女性中的免疫持久性（至全程免后 54 个月）。
1988 例受试者接种了至少 1 剂疫苗。受试者人口学特征、性行 为和妊娠史等基线特征基本可比。免疫原性分析主要基于 PPI 人群 （接种 3 剂疫苗且未超窗、免前对应 HPV 型别抗体阴性、没有严重 方案偏离）。数据显示：①9-19 岁与 20-26 岁女性相比：全程免后 1 个 月不同 HPV 型别 cLIA 抗体的 GMT 比值范围为 1.27-1.48，比值的双 侧 97.5% CI 下限均＞0.67；所有 HPV 型别抗体的血清阳转率差值双 侧 97.5% CI 下限均＞-5%，达到非劣效标准。9-15 岁免疫原性结果与 9-19 岁类似，均非劣效于 20-26 岁女性。 ②27-45 岁与 20-26 岁女性 相比：全程免后 1 个月不同 HPV 型别cLIA 抗体的 GMT 比值范围为 0.81-0.91，比值的 95%CI 下限均＞0.67；所有 HPV 型别抗体血清阳 转率差值的双侧 97.5% CI 下限均＞ -5%，达到非劣效标准。
每个年龄组抽取 200 例监测 PBNA 抗体，事后分析发现其结果 与 cLIA 抗体结果基本一致，但 27-45 岁与 20-26 岁相比，PBNA 抗 体 GMT 比值未能达到非劣效标准。审评认为可能与 PBNA 抗体分析 的样本量较小，没有足够的检验效能有关；也可能与随年龄增长免疫 原性减弱有关。由于本品尚未确定具有保护作用的最低抗体滴度，加 之 PBNA 为事后分析， 审评基本认可基于自行建立的多重竞争性 Luminex 免疫分析法（cLIA）的免疫原性主要分析结果。
统计学审评重点评价了 V503-024 第 Ⅰ 阶段结果。该研究共有两 个试验假设，分别为 9-19 岁与 20-26 岁相比的 cLIA 抗体 GMT 达到 非劣，27-45 岁与 20-26 岁相比的 cLIA 抗体血清阳转率达到非劣。试 验结果显示 9-19 岁受试者相较于 20-26 岁受试者的 GMT 均可得到非 劣结论；27-45 岁受试者相较于 20-26 岁受试者的抗体血清阳转率几 乎均为 100%，也可得到非劣的结论。
基于现有数据， 可以认为 V503-024 第 Ⅰ 阶段达到了主要研究目 的，即 9-19 岁（9-15 岁）、27-45 岁人群的免疫原性非劣效于 20-26 岁。
临床试验现场核查：核查中心于 2021 年 10 月 19 日-24 日对 V503-024 研究相关试验现场、检测单位进行了核查，结论为“未发现 真实性问题，存在 2 个重点关注问题（原始试验操作记录缺乏受控及 分析批未包含随行阳性质控样本），以及 34 个其他规范性问题”。2 个 重点问题分别为：①昆皓睿诚医药研发（北京）有限公司原始记录缺 乏受控性。被核查单位解释原始记录文件是版本受控并有生效日期的 表格。操作员必须使用用户名和密码登录 eSOP 系统并打印原始试验 操作记录文件，同时有另一名员工对记录进行质量控制。审评基本认 可申请人解释。②中国食品药品检定研究院生物样本分析批未包含随
行阳性质控样本，无法确认基于当批标准曲线运算得到的样本抗体滴 度水平的准确度范围，且无法评估批间数据的可比性。被核查单位解 释缺乏可用的质控品（单型抗体阳性的人血清）原料为全球面临的共 同问题，国际标准品及国家标准品来源均不足以支撑完成临床试验， 且国际标准只有 2 个型别，国家标准品只有 6 个型别，不具备增加随 行阳性质控样本的条件。目前检测时采用一列 6 孔细胞对照作为阴性 对照，一列 6 孔“病毒+细胞”作为阳性对照的方式已经过方法学验证， 两个对照可以保证计算的科学性，也可确保实验条件成立与否的判定 和检测结果的准确。本研究中 PBNA 抗体检测单位、方法与 Gardasil 境内临床试验（V501-213 ）一致。临床专业已在 Gardasil 扩展适用人 群年龄的补充申请（受理号：JYSB1900306/7）中对该方法进行评价， 结论为接受相关数据并纳入说明书，故审评不再进一步要求。被核查 单位接受核查发现的其他规范性问题，并承诺整改。审评认为上述问 题不改变本品风险/获益结论。
（2）境外 V503-004 研究
V503-004 研究是一项在 16-45 岁女性中开展的国际多中心安全 性和免疫原性研究，旨在证明本品在 27-45 岁女性中诱导的免疫应答 非劣效于 16-26 岁女性。共入组 1212 例受试者， 1210 例接种了至少 1 剂本品，其中 27-45 岁组 640 例，16-26 岁组 570 例。免疫程序为 0、2、6 月 3 剂接种。符合方案免疫原性（PPI）人群是免疫应答分析 的主要人群。第 3 剂接种后 4 周，HPV 16 、18 、31 、33 、45 、52 和 58 型 cLIA 抗体的 GMT 比值（27-45 岁/16-26 岁）范围为 0.66-0.73， 95% CI 下限范围为 0.60-0.67，达到预设的非劣效假设（>0.50）。27- 45 岁和 16-26 岁年龄组抗 HPV 6 、11 、16 、18、31、33、45、52 和 58 型 cLIA 抗体的血清阳转率均>99%。
本品境内外研究均发现免疫原性随受种者年龄增加而降低。境内 外不同的文化背景、伦理要求导致不同研究的年龄段划分存在差异。 因此，尽管本研究中非劣效界值为 0.5，但考虑到本研究中 16-26 岁 的年龄划分较境内 V503-024 研究的 20-26 岁更为严格，审评基本接 受。
（3）境外 V503-002 研究
V503-002 研究是在 9-26 岁女性中开展的国际多中心免疫原性与 安全性临床研究， 旨在：1 ）证明本品在 9-15 岁男孩与女孩中诱导的 免疫应答非劣效于 16-26 岁女性人群；2）评价不同生产批次间免疫 效果的一致性。研究共入组 2800 例受试者，其中 9-15 岁女孩 1800 例，9-15 岁男孩 600 例，16-26 岁年轻女性 400 例。 1800 例 9-15 岁 女孩按 1:1:1 比例随机分配至 3 个不同生产批次亚组。免疫程序为 0 、 2、6 月接种 3 剂，最初研究周期为 12 个月。随后两次修订研究方案， 将研究时长扩展至第 126 个月进行免疫持久性评价。符合方案免疫原 性（PPI）人群是免疫应答分析的主要人群。
3 剂接种后 4 周，超过 99%的女孩和男孩及年轻女性 HPV 各血 清型抗体阳转；9-15 岁女孩和男孩 HPV 16 、18 、31 、33 、45 、52 和 58 型 cLIA 抗体的 GMT 比值、血清抗体阳转率均非劣效于 16-26 岁 女性（非劣效界值同 V503-024 研究）。首剂接种后第 7 个月，血清抗 体 GMT 水平升至最高，持续轻微下降至第 90 个月。第 90 个月时 90% 以上的受试者仍对 9 种疫苗 HPV 型别保持血清学阳性。
该研究长期随访还对满 16 岁的受试者进行保护效果终点评估。 最多随访至第 3 剂接种后 8.2 年（中位随访7.6 年），女性受试者中未 观察到疫苗相关型别的高度宫颈、外阴或阴道不典型增生或生殖器疣 的病例，男性受试者中未观察到疫苗相关型别的阴茎不典型增生或生
殖器疣的病例。2018 年 4 月本品获批上市时说明书已包括 V503-002 研究的免疫原性和安全性数据，本次说明书仅需更新长期随访数据。
（4）境外（日本）V503-008 研究
V503-008 研究是在日本开展的多中心、开放性、无对照研究，旨 在评估 9-15 岁日本女性接种本品的免疫原性和安全性。共入组 100 例，评估第 3 剂疫苗接种 4 周后疫苗 HPV 型别的抗体阳转率及 GMT 非劣效于 V503-001 研究中的 16-26 岁日本女性。研究总时长为首剂 接种后 30 个月。9-15 岁女性受试者 3 剂接种后 4 周疫苗 HPV 型别 血清抗体阳转率均为 100％。与 V503-001 研究中 16-26 岁日本女性 相比，9-15 岁女孩接种后诱导的血清抗体应答达到了非劣效。鉴于本 研究为开放性研究且样本量有限，2018 年 4 月本品获批上市时说明 书未纳入相关数据。考虑到本研究结论与 V503-024 一致，也无法提 供额外的有效性或安全性信息，相关数据不纳入说明书。
3. 适用人群年龄范围扩大的安全性数据
（ 1 ）境内 V503-024 研究（第 Ⅰ 阶段）
V503-024 研究第 Ⅰ 阶段共 1988 例受试者纳入安全性分析人群 （APaT），总体 AE、接种部位 AE、全身 AE 的发生率分别为 69.4% 、 45.8%和 51.0%。所有接种部位 AE 均判断为与疫苗相关；全身不良 反应发生率为 26.2%。9-19 岁组、20-26 岁组和 27-45 岁组总体 AE 发 生率分别为 68.2% 、74.9%和 64.3%，不良反应发生率分别为 56.4%、 63.4%和 52.3%，其中局部不良反应发生率分别为 43.3% 、50.5%和 43.8%，全身不良反应发生率分别为 27.3% 、33.4%和 17.8%。按中国 的 AE 严重程度标准评价，任何一剂疫苗接种后的 AE 大多为 1 至 2 级；三个年龄组中 3 级 AE 分别为 3.9% 、5.2%和3.8%，组间无显著 差异；无 4 级 AE。申请人还提供了按 MSD 标准（轻、中、重）的
AE 严重程度，整体结果与按中国标准类似。
任何一剂疫苗接种后第 1 天至第 31 天发生的所有局部不良反应 发生率为 45.8%。绝大部分局部不良反应均发生在第 1 天至第 8 天内 （45.3%），大多数（44.8%）报告的局部不良反应为征集性不良反应， 3.3%的受试者报告了非征集性局部不良反应（淤青、瘙痒、不适、感 觉减退等）。最常见的局部不良反应（发生率≥10%）为疼痛，其次为 红斑、肿胀、硬结和瘙痒。任何一剂疫苗接种后第 1 天至第 8 天内接 种部位不良反应大多数为 1 至 2 级，3 级及以上仅占比 2.8% 。3 级及 以上的局部不良反应中肿胀的发生率最高（2.2%）。无受试者报告 4 级局部不良反应。9-19 岁、20-26 岁和 27-45 岁组局部不良反应发生 率分别为 43.2%、49.7%和43.1%。整体上 20-26 岁组局部不良反应发 生率最高，9-19 岁组次之，27-45 岁组最低。第 1 、2 、3 剂接种后局 部不良反应的发生率分别为 28.4%、24.7% 、18.2%。本研究观察到局 部不良反应发生率随接种剂次增加呈下降趋势，与既往临床试验观察 到肿胀、红斑随接种剂次增加而上升不同。申请人认为主要与境内临 床试验接种部位 AE 的报告率较低有关。审评基本认可申请人解释。 境内外临床试验中观察到的接种部位 AE 趋势差异可能与试验过程中 安全性监测效率、评价标准不同有关，也不排除可能的人种差异。鉴 于中国人群中的接种部位耐受性更好，审评不再进一步要求。
任何一剂疫苗接种后第 1 天至第 31 天，1003 例（50.5%）报告 了至少一例全身 AE。全身不良反应总体发生率为 26.2%。9-19 岁、 20-26 岁和 27-45 岁年龄组全身不良反应发生率分别为 27.3%、33.4% 和 17.8%。全身不良反应大多为 1 至 2 级，仅 0.2%的受试者报告 3 级 全身不良反应（腹泻、发热、荨麻疹）且在组间无显著差异；无 4 级 全身不良反应。全身不良反应中发热最常见（发生率均≥ 10%），三个
年龄发生率分别为 22.1% 、25.5% 、12.0%。第 1 、2 、3 剂接种后全身 不良反应的发生率分别为 16.9%、8.1%、7.4%。与局部不良反应类似， 整体上 20-26 岁组全身不良反应发生率最高，9-19 岁组次之，27-45 岁组最低；且全身不良反应发生率随接种剂次增加呈下降趋势。本研 究发热率为 12.0%-25.5%，组间差异较大，且远高于既往临床试验； 头痛、恶心等既往临床试验中观察到的十分常见或常见的全身不良反 应发生率较低。申请人认为境内发热报告率较高，可能与更严格的发 热定义、更长的征集期以及地区差异有关；头痛、恶心发生率较低可 能与未纳入征集性条目及地区差异有关。审评认为除上述原因外，不 排除可能存在的人种差异。若本次申请事项获批，说明书中应体现这 一安全性差异。
研究期间共收集 41 例（2.1%）45 例次 SAE，研究者判定所有 SAE 均与研究疫苗无关。未发生因 AE 导致的死亡。共报告 20 例妊 娠，包括 3 例活产、1 例异位妊娠、4 例自然流产、 12 例人工流产。 无先天性异常报告。
研究期间 9-19 岁、20-26 岁和 27-45 岁年龄组发生至少一例新发 病症的受试者比例分别为 21.4%、21.4%和 20.8%，组间发生率相当。 4 例（0.2%）可能提示自身免疫性疾病的医学事件，包括 2 例甲状腺 功能亢进、1 例虹膜炎、 1 例结缔组织病。其中 2 例（虹膜炎、甲状 腺功能亢进）为新发病症，根据方案研究者未评价新发病症与疫苗的 相关性；其余 2 例（甲状腺功能亢进、结缔组织病）报告为 AE，研 究者判定与疫苗无关。
（2）境外 V503-004 研究
1210 例至少接种 1 剂本品并接受至少 1 次安全性随访的受试者 纳入安全性分析 ASaT 集。任何一次疫苗接种后第 1 天至第 15 天，
约 92%的受试者报告了至少 1 例 AE。大多数受试者（>85%）报告的 接种部位 AE 均为非严重事件，判定与疫苗接种相关。约 65%的受试 者报告了全身性 AE，约 25%的受试者报告了疫苗相关全身性 AE 。 共 14 例受试者报告了 SAE，所有 SAE 均与研究疫苗无关。研究期间 无受试者死亡。1 例受试者因 AE 而终止接种疫苗，研究者认为该 AE 为非严重不良事件且与研究疫苗无关。
在任何一次疫苗接种后第 1 天至第 5 天，85.2%的 27-45 岁受试 者和 87.5%的 16-26 岁受试者报告了至少 1 例接种部位 AE。最常见 的接种部位 AE 为疼痛、肿胀和发红（征集性接种部位 AE），其次为 接种部位瘀青、不适、血肿和瘙痒（ 非征集性接种部位 AE，在至少 1 个疫苗接种组中发生率≥1%）。组间征集性、非征集性接种部位 AE 报告率均无显著差异。27-45 岁和 16-26 岁年龄组分别有 1.9%、2.8% 的受试者至少发生 1 例重度接种部位 AE（疼痛），其他接种部位 AE 的严重程度均为轻度或中度。
在任何一次疫苗接种访视后第 1 天至第 15 天，64.4%的 27-45 岁 年龄组受试者和 66.3%的 16-26 岁年龄组受试者至少发生 1 例全身性 AE。两个年龄组中头痛（30%）和鼻咽炎（9%）是最常报告的全身性 AE，其他全身性 AE 的发生率<10%。大多数全身性 AE 的严重程度 为轻度或中度；27-45 岁和 16-26 岁年龄组分别有 11.1% 、12.1%的受 试者报告了至少 1 例重度 AE（多为头痛）。在任何一次疫苗接种访视 后第 1 天至第 5 天评价口腔温度（或转换为口腔等效温度），约 97% 的受试者的体温＜37.8℃（ 100.0T ）。
审评发现 V503-004 研究总体 AE、接种部位 AE，接种部位疼痛、 肿胀、发红发生率均远高于 V503-024 研究；最常见的全身性 AE 为 头痛（约 30%）和鼻咽炎（约 9%），发热率＜10%，与 V503-024 研
究安全性特征存在显著差异。申请人认为发热、头痛的报告率差异可 能与 V503-024 研究发热定义更严格， 以及不同地区的症状背景发生 率不同或文化差异导致受试者报告意愿差异有关；鼻咽炎报告率的差 异可能与不同地区常见上呼吸道疾病的就诊率或诊断异质性有关。 V503-024 研究虽然鼻咽炎的报告率较低，但是鼻咽炎相关的症状，如 咳嗽、鼻充血、流涕等症状的报告率高于 V503-004。此外， V503-024 研究部分随访处于 COVID-19 疫情期间，鼻咽炎的报告率较低也可能 是疫情期间各种预防措施降低了上呼吸道感染的发病率。由于两项研 究在安全性收集方面的差异显著，申请人不建议对 V503-004 和 V503- 024 的安全性数据进行合并分析。审评基本认可，若本次申请事项获 批，说明书应体现境内外研究中的安全性特征差异。
（3）境外 V503-002 、V503-008 研究
V503-002 研究中 9-15 岁女孩和男孩接种本品的安全性特征与 16-26 岁女性大体相近，未发现新增的安全性信号，相关安全性信息 已在本品获批上市时纳入说明书。
V503-008 研究在日本 9-15 岁女孩中的安全性与 V503-002 研究 一致，未发现新增的安全性信号。鉴于本研究为开放性研究且样本量 有限，2018 年 4 月本品获批上市时说明书未纳入相关数据。考虑到 本研究无法提供额外的安全性信息，相关数据不纳入本次说明书更新。
4. 16-26 岁人群的长期随访结果
V503-021-01 研究是 V503-001 的扩展研究，旨在评价 16-26 岁女 性接种本品的长期保护效果、免疫原性和安全性。本次递交的第二次 中期统计分析报告总结了研究扩展期第 4 年（截止日期 2018 年 1 月 1 日）的保护效果和安全性分析。1783 例 PPE 人群中的 1586 例受试 者参加了随访，最长随访时间为第 3 剂接种后 9.5 年（中位随访时间
6.3 年）。女性受试者中未观察到疫苗相关型别的高度宫颈、外阴或阴 道不典型增生或生殖器疣的病例。2018 年 4 月本品获批上市时说明 书已纳入了中位随访时间 4.4 年的数据，本次仅需更新长期随访数据。
综上，审评认为 9-15 岁、27-45 岁女性接种本品的获益大于风险， 建议批准本次注册申请扩大适用人群的年龄范围。申请人应继续按要 求完成相关研究。
HPV 根据致癌性可分为低危型和高危型。低危型 HPV 主要引起 生殖器疣，其中 90%由 HPV6 和 11 型感染引起。高危型 HPV 具有致 癌性，是引起宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌及其他相关 癌症的主要病原体。WHO 最新定义的高危型包括 12 种与人类癌症 明确相关的型别（HPV16 、18 、31 、33 、35 、39 、45 、51 、52 、56、 58 、59 型）和 2 种致癌性证据有限的型别（HPV 66 、68 型）。
目前，境内已有 5 个 HPV 疫苗获批上市，分别为 GSK 公司的二 价 HPV 疫苗 Cervarix 、MSD 公司的四价 HPV 疫苗 Gardasil、九价 HPV 疫苗 Gardasil9（本品）、厦门万泰的二价 HPV 疫苗馨可宁/Cecolin 以及玉溪泽润的二价 HPV 疫苗沃泽惠。
本品系由 6 、11 、16 、18 、31 、33 、45 、52 、58 型 HPV 主要衣 壳（L1 ）蛋白组成的病毒样颗粒（VLPs ）经高度纯化、混合制得。本 品于 2014 年获 FDA 批准用于 9-26 岁女性和 9-15 岁男性，2015 年获 批用于 16-26 岁男性，2018 年获批用于 27-45 岁女性及男性。
2018 年 4 月 28 日，基于境外临床研究数据，本品在境内获批用 于 16-26 岁女性。本次拟申请将适用人群从 16-26 岁扩展至 9-45 岁女 性。
药学方面，本次所递交的药学资料均为已获批内容，不涉及任何 新增变更。本次不涉及制检规程、进口注册标准修订。药理毒理方面， 本品为已上市品种，本次不涉及药理毒理专业问题。
临床试验方面，基于申请人本次递交的 V503-024 第 Ⅰ 阶段研究 结果，以及全球其他相关研究数据，对本品用于 9-15 岁、27-45 岁女 性的有效性、安全性以及获益/风险评估进行整体评价。
1. 本品的临床获益
四价 HPV 疫苗（Gardasil） 已获得在 9~45 岁女性人群中对 HPV 6 、11 、16 和 18 型的保护效力和/或保护效果数据。本品与 Gardasil 含有 4 种相同型别的 HPV L1 VLP。在本品关键性保护效力研究 V503- 001 中，本品与 Gardasil 在 16-26 岁人群中开展了免疫原性比较，显 示本品诱导的抗 HPV6/11/16/18 型 cLIA 抗体的免疫应答非劣效于 Gardasil。由此推断本品在 9~45 岁女性人群中具有与 Gardasil 相似的 保护作用。
本品 9-45 岁境内女性免疫原性和安全性研究（V503-024 第 Ⅰ 阶 段）数据显示：（ 1 ）9-19 岁与 20-26 岁女性相比：全程免后 1 个月不
同 HPV 型别 cLIA 抗体的 GMT 比值范围为 1.27-1.48， 比值的双侧 97.5% CI 下限均＞0.67；所有 HPV 型别抗体的血清阳转率差值双侧 97.5% CI 下限均＞-5%，达到非劣效标准。9-15 岁免疫原性结果与 9- 19 岁类似，均非劣效于 20-26 岁女性。（ 2 ）27-45 岁与 20-26 岁女性 相比：全程免后 1 个月不同 HPV 型别cLIA 抗体的 GMT 比值范围为 0.81-0.91，比值的 95%CI 下限均＞0.67；所有 HPV 型别抗体血清阳 转率差值的双侧 97.5% CI 下限均＞ -5%，达到非劣效标准。
本品 16-45 岁女性国际多中心免疫原性和安全性研究（V503-004） 数据显示：全程免后 1 个月，HPV 16 、18 、31 、33 、45 、52 和 58 型
cLIA 抗体的 GMT 比值（27-45 岁/16-26 岁）范围为 0.66-0.73，95% CI 下限范围为 0.60-0.67，达到预设的非劣效假设（>0.50）；27-45 岁 和 16-26 岁年龄组抗 HPV 6 、11 、16 、18 、31 、33 、45 、52 和 58 型 cLIA 抗体的血清阳转率均>99%。
本品9-26 岁女性国际多中心免疫原性与安全性研究（V503-002 ） 数据显示：全程免后 1 个月，9-15 岁女孩 HPV 16 、18、31、33、45 、 52 和 58 型 cLIA 抗体的 GMT 比值、血清抗体阳转率均非劣效于 16- 26 岁女性。首剂接种后第 7 个月，血清抗体 GMT 水平升至最高，持 续轻微下降至第 90 个月。第 90 个月时 90%以上的受试者仍对 9 种 疫苗 HPV 型别保持血清学阳性。该研究长期随访还对满 16 岁的受试 者进行保护效果终点评估。最多随访至第 3 剂接种后 8.2 年（中位随 访 7.6 年），未观察到疫苗相关型别的高度宫颈、外阴或阴道不典型 增生或生殖器疣的病例。
本品 9-15 岁日本女性免疫原性和安全性研究（V503-008）数据 显示：全程免后 1 个月，9-15 岁女孩 HPV 疫苗型别血清抗体阳转率 均为 100％；与 V503-001 研究中 16-26 岁日本女性相比，9-15 岁女 孩接种后诱导的血清抗体应答达到了非劣效。
本品 V503-001 研究的扩展研究（V503-021-01 ）数据显示：最长 至第 3 剂接种后 9.5 年（中位随访时间 6.3 年），16-26 岁女性受试者 未观察到疫苗相关型别的高度宫颈、外阴或阴道不典型增生或生殖器 疣的病例。
2. 本品的已知风险和潜在风险
按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的不良反应发生率分 类：十分常见(≥10%）， 常见（ 1%~10%，含 1%），偶见（0.1%~1%，
含 0.1%）， 罕见（0.01%~0.1%，含 0.01%）， 十分罕见（＜0.01%）， 对本品境内外临床研究进行如下描述：
（ 1 ）境外临床研究
1 ）9~26 岁女性
①汇总数据
汇总本品在境外开展的 7 项Ⅲ期临床研究（V503-001、002、003 、 005 、006 、007 和 009），共 12,583 名 9~26 岁女性接种了至少 1 剂 本品并且有安全性随访结果。在接种本品后使用疫苗接种报告卡 （VRC）收集安全性数据并进行评估，观察到如下不良反应：
全身不良反应（每剂接种后第 1~15 天） 十分常见：头痛
常见：发热、恶心、头晕、疲劳、腹泻
偶见：淋巴结病、眩晕、腹痛、上腹痛、呕吐、乏力、腋痛、寒 战、不适、发热感、流感样疾病、难受、疼痛、胃肠炎、流感、鼻咽 炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、骨骼肌肉疼痛、肌痛、颈痛、肢 体疼痛、偏头痛、嗜睡、晕厥、痛经、咳嗽、鼻充血、口咽痛、多汗、 瘙痒、皮疹、荨麻疹、潮热
接种部位不良反应（每剂接种后第 1~5 天）
十分常见：疼痛、肿胀、红斑
常见：瘙痒、瘀青
偶见：血肿、出血、超敏反应、感觉减退、硬结、关节痛、肿块、 运动障碍、结节、丘疹、异常感觉、皮疹、注射部位发热
以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。
在 12,583 名 9~26 岁女性中，整个研究期间观察到 3 例接种相关 的严重不良事件：发热、疫苗过敏、头痛；均痊愈，无后遗症。
②东亚人群数据
本品在境外开展的 2 项Ⅲ期临床研究（V503-001 、002）中分别 有 624 名 16~26 岁女性和 198 名 9~15 岁女性来自东亚地区（中国香 港和中国台湾、日本和韩国） 。与上述 9~26 岁女性汇总数据相比， 在东亚女性人群中观察到新增或发生率更高的不良反应如下：
全身不良反应（每剂接种后第 1~15 天） 常见：肌痛
偶见：消化不良、口渴、感到寒冷、咽炎、肌肉骨骼强直、肌无 力、肢体不适、感觉减退、睡眠过度、子宫不规则出血、玫瑰糠疹、 眼睑水肿、呼吸困难
接种部位不良反应（每剂接种后第 1~5 天） 常见：感觉减退、肿块、注射部位发热
偶见：瘢痕
以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。
2）27~45 岁女性
1 项境外Ⅲ期临床研究（V503-004）评价了本品在 27~45 岁女性 中的安全性。该研究共 640 名 27~45 岁女性接种了至少 1 剂本品并且 有安全性随访结果。在接种本品后使用 VRC 收集安全性数据并进行 评估。与 9~26 岁女性汇总数据相比，该人群中新增或发生率更高的 不良反应如下：
全身不良反应（每剂接种后第 1~15 天） 常见：口咽疼痛
偶见：耳痛、消化不良、口腔疱疹、鼻炎、肌无力、肌肉骨骼强 直、震颤、易激惹、倦怠、流涕、红斑、全身瘙痒
接种部位不良反应 （每剂接种后第 1~5 天）
常见：血肿
在 640 名 27~45 岁女性中，整个研究期间没有观察到与本品接种 相关的严重不良事件。
3）既往接种四价 HPV 疫苗的女性再接种本品
1 项境外Ⅲ期临床研究（V503-006）评估了既往接种过 3 剂四价 HPV 疫苗的 12~26 岁女性再次接种本品的安全性。本研究共 608 名 受试者接种了至少 1 剂本品，305 名受试者接种了安慰剂（生理盐水）。 所有受试者均接受了安全性随访。最后 1 剂四价 HPV 疫苗至接种第 1 剂本品的时间间隔大约为 12~36 个月。与既往未接种过任何 HPV 疫苗的受试者（V503-001 ）相比，除接种部位肿胀和红斑的发生率在 数值上较高之外，其他安全性特征类似。
（2）境内临床研究
在境内开展的Ⅲ期免疫原性和安全性临床研究（V503-024）中， 1,988 名 9~45 岁中国女性接种了至少 1 剂本品并且有安全性随访结 果；在接种本品后使用 VRC 收集每剂接种后第 1~31 天的安全性数 据并进行评估。与境外临床试验观察到的安全性特征相比，本研究中 观察到新增或发生率更高的不良反应如下：
全身不良反应（每剂接种后第 1~31 天）
十分常见：发热
偶见：牙疼、下腹痛、便秘、口腔溃疡、月经量过少、月经不调、 月经不规律、过敏性皮炎、冷汗、出汗不良性湿疹
接种部位不良反应（每剂接种后第 1~31 天）
常见：硬结
以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。
（3）境内外上市后使用经验
由于上市后自发性报告的不良事件来自数量难以确定的人群，因 此无法准确地估计其发生频率或确定其与疫苗接种之间的因果关系。
本品的安全性与四价 HPV 疫苗类似。由于四价 HPV 疫苗和本品 在成份上有相同之处，都含有四种 HPV 共有型别的 L1 蛋白，因此本 品与四价 HPV 疫苗上市后的不良事件可相互参考。
除了在临床研究中报告的不良反应外，还在本品批准后使用过程 中自发报告了以下不良事件：
各类神经系统疾病：晕厥（有时伴有强直-阵挛性发作）
除上述本品上市后不良事件外，四价 HPV 疫苗批准后使用过程 中还自发报告了以下不良事件：
感染及侵染类疾病：蜂窝织炎
血液及淋巴系统疾病：原发性血小板减少性紫癜
免疫系统疾病：超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）、 支气管痉挛
各类神经系统疾病：急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、格林巴利 综合征
综上：本品为已上市品种，本次申请为扩展接种对象年龄范围的 上市申请；本次所递交的药学资料均为已获批内容，不涉及任何新增 变更；本次不涉及药理毒理专业问题；境内 V503-024 研究（第 Ⅰ 阶 段）相关试验现场、检测单位核查未发现真实性问题，合规临床审评 通过。基于申请人本次递交的 V503-024 第 Ⅰ 阶段研究结果，以及全 球其他相关研究数据，9-15 岁、27-45 岁女性接种本品的获益大于风 险，建议批准本次注册申请扩大适用人群的年龄范围。申请人应继续 按要求完成相关研究。
现行版说明书为 2020 年 7 月 1 日修订版，本次拟修订的主要内 容及审评意见如下：
1. 【接种对象】由 16-26 岁女性扩展为 9-45 岁女性。审评同意。 2.【不良反应】增加境内V503-024 研究中观察到的安全性信号。
鉴于境内外研究在安全性收集方面的显著差异，审评同意不对境内外 研究合并分析，说明书【不良反应】单独列出【境内临床研究】观察 到的安全性信号，同时关注境内研究较境外研究新增或发生率更高的 不良反应条目。
3. 【临床试验】更新 V503-001 研究的长期随访（即 V503-021 ） 以及 V503-002 研究的长期随访结果。审评同意。
4. 【临床试验】增加 V503-024 研究免疫原性桥接结果。审评同 意。
5. 其他文字修订详见说明书。
除上述修订外，审评认为：（ 1 ）Gardasil 在 27-45 岁人群的保护 效力是本品向上扩大年龄范围的重要支持，说明书应补充相关数据； （2）境外 V503-004 研究是本品在 27-45 岁人群中开展的重要研究， 且原产国说明书也将其纳入相关条目，说明书应补充其安全性和免疫 原性数据。
审评与申请人就上述内容进行了多轮沟通，说明书、包装标签以 所附版本为准。
经风险获益评估，现有研究和数据支持本品适用人群由 16-26 岁 女性扩展为 9-45 岁女性。
请结合本品进口注册批件（批件号：2018S00144/5 ）的相关要求， 按照与药审中心沟通后的临床试验方案，继续在中国人群中考察本品 的保护效力、免疫原性、免疫持久性，并进行系统的安全性观察，于 再注册前以补充申请方式提交相关研究结果和进展。
