疫苗的影响：健康、经济和社会视角

摘要

20 世纪，疫苗的研发、许可和实施，作为大型系统性免疫计划的一部分，开始着手解决全球存在的健康不平等问题。然而，截至本文撰写之时，全球所有婴幼儿、儿童和成人获得预防危及生命的传染病疫苗的机会仍然不平等。许多个人和机构正努力在全球范围内解决这个问题。作为临床医生和生物医学科学家，我们通常关注疫苗在预防传染病病原体引起的疾病和死亡方面的健康益处。本文将探讨近年来已发现和研究的疫苗的健康、经济和社会效益，这些效益影响所有地区和所有年龄组。2019 年 12 月，SARS-CoV-2 病毒的出现及其在全球范围内传播并导致 COVID-19 疾病的潜在风险被人们所认识后，迫切需要以前所未有的速度和规模研发疫苗。当我们认识到疫苗和免疫计划对个人和社会带来的健康、经济和社会效益，并对其进行量化评估时，我们应该努力将这些效益传达给公众和政策制定者，以造福于地方性疾病、流行性疾病和大流行病。

介绍

“疫苗接种对世界人民健康的影响怎么强调都不为过。除了安全饮用水之外，没有任何其他方式对降低死亡率和促进人口增长产生过如此重大的影响。” Plotkin 和 Mortimer，1988 ）。

研发出安全有效的疫苗，以预防那些造成大量发病率和死亡率的疾病，是 21 世纪最重要的科学进步之一。疫苗接种与卫生设施和清洁饮用水一样，都是公共卫生干预措施，它们无疑对全球健康状况的改善起到了重要作用。据估计，疫苗每年可预防 600 万人死于疫苗可预防疾病（ （Ehreth，2003 ）。到 2055 年，地球人口预计将达到近 100 亿（联合国经济和社会事务部（2019 ）指出，全球疫苗接种率的提高在一定程度上归功于有效的疫苗，这些疫苗能够预防疾病并延长各大洲人民的预期寿命。尽管如此，仍有许多工作要做，以确保所有人群，特别是那些难以触及的人群（包括对疫苗保护价值持怀疑态度的人和生活在社会动荡中的人群）都能获得疫苗的资金、供应、分发和管理。世界卫生组织（世卫组织）、联合国儿童基金会（儿基会）、全球疫苗免疫联盟（Gavi）、比尔及梅琳达·盖茨基金会和流行病防范创新联盟（CEPI）等机构凭借其多元化的资金来源，在扩大疫苗惠及范围方面发挥了至关重要的作用。鉴于新冠肺炎疫情对高收入、中等收入和低收入国家社会造成的健康和经济影响，这些组织在全球合作和参与方面的重要性在 2019 年 SARS-CoV-2 全球大流行期间尤为突出。 本次审查将从健康、经济和社会结构的角度（ 图 1 ）重点介绍疫苗接种对社会的好处，这些需要在对疫苗接种影响进行总体评估时予以考虑，以确保疫苗接种得到资金决策者的优先考虑。

图 1

疫苗研发简史

人类使用制剂预防特定感染的记载最早可追溯到公元 1500 年，最早出现在中国（ Needham，2000 ）指出，天花可以通过人痘接种法预防，即将痂皮中的物质接种到皮肤上。1796 年，在英国，爱德华·詹纳观察到挤奶女工对天花具有免疫力，因为她们之前曾自然感染过牛痘（詹纳（Jenner，1798 年）。他发现，将少量牛痘脓液（据推测其中含有与牛痘病毒相关的病毒）接种到易感宿主体内，可使其对天花产生免疫力。天花疫苗于 1798 年研制成功。接下来的科学发展阶段，即对传染性病原体进行处理以提取合适的疫苗抗原，历经了近一个世纪的研究。路易·巴斯德利用氧气或热力进行减毒的研究，在 20 世纪初研制出了活减毒鸡霍乱疫苗、灭活炭疽疫苗和活减毒狂犬疫苗（巴斯德，1880 年1881 年1885 ）。利用牛分枝杆菌连续传代进行减毒的替代方法产生了活的卡介苗（BCG）（卡介苗（1927 年）至今仍用于预防结核病。连续传代接种也被用于黄热病疫苗的研制（ Theiler 和 Smith，1937a ）在鸡胚组织中培养（ Theiler 和 Smith，1937b ）。 全细胞灭活细菌疫苗是在利用加热或化学方法处理和杀死细菌的方法建立后开发的，19 世纪末出现了全细胞伤寒疫苗、霍乱疫苗和百日咳疫苗。1923 年，亚历山大·格伦尼和芭芭拉·霍普金斯开发了用甲醛灭活细菌毒素的方法，从而研制出了白喉疫苗和破伤风类毒素疫苗（ Glenny 和 Hopkins，1923 年）。

体外病毒培养技术的进步使得人们能够更详细地研究病毒病原体，而人工培养条件下的减毒方法则促成了口服活脊髓灰质炎、麻疹、风疹、腮腺炎和水痘病毒疫苗的研制。20 世纪 60 年代，沃尔特·里德陆军研究所利用荚膜多糖开发了疫苗（ Gold 和 Artenstein，1971 年； Artenstein，1975 ），包括脑膜炎球菌和后来的肺炎球菌在内的荚膜生物（奥地利，1989 年）和 b 型流感嗜血杆菌 （Hib）（ Anderson 等人，1972 ）。为了预防多种血清型多糖荚膜变异株感染，人们开发了多价疫苗，后来又将其与载体蛋白结合，以增强其在婴儿中的疗效，特别是通过募集 T 细胞介导的辅助作用来诱导记忆 B 细胞（ Schneerson 等人，1980 ）。除类毒素疫苗外，完全由蛋白质制成的疫苗很少见，但含有五种蛋白质抗原的无细胞百日咳疫苗的开发是为了减轻全细胞疫苗的不良反应（ Sato 和 Sato，1999 ）。

20 世纪末标志着分子生物学的革命，并为微生物学和免疫学提供了新的见解，使人们能够更深入地了解病原体表位和宿主对疫苗的反应。分子遗传学和基因组测序使得针对具有多种表位变体的 RNA 病毒的疫苗得以开发，例如活流感疫苗和灭活流感疫苗（ Maassab 和 DeBorde，1985 ）和活轮状病毒疫苗（ Clark 等人，2006 ）。DNA 操作和切除使得乙型肝炎病毒载体的表面抗原得以应用（ Plotkin，2014 ）。人乳头瘤病毒（HPV）疫苗受益于增强的免疫原性，这是由于疫苗中包含的每种病毒的 L1 抗原形成病毒样颗粒所致（ Kirnbauer 等人，1992 ）。细菌基因组测序为脑膜炎球菌抗原提供了深入分析，以鉴定脑膜炎球菌 B 疫苗的潜在蛋白质（ Serruto 等人，2012 ）。

2020 年，一种新型冠状病毒 SARS-CoV-2 在###出现，引发严重的急性呼吸道疾病，随后蔓延至全球，疫苗研发面临严峻考验。从发现这种病毒（2020 年 1 月 7 日）到疫苗研发成功，仅用了 5 个月时间（ Zhu 等人，2020 ）和人际传播（ Chan 等人（2020 ）的研究表明，已确诊 5,697,334 例病例，实际感染人数可能远超统计数字，几乎没有哪个国家能够幸免于这场大流行。由于疫苗学领域的先前进展，截至 2020 年 4 月 8 日，已有 73 种候选疫苗处于临床前研究阶段（ Thanh Le 等人（2020 ）的研究表明，截至 2020 年 5 月 28 日，其中六种疫苗已进入 I 期或 I/II 期临床试验，一种已进入 II/III 期临床试验。如此迅速的响应表明，现有技术，包括 RNA 疫苗平台（NCT04283461）、DNA 疫苗平台（NCT04336410）、重组载体疫苗（NCT04313127、NCT04324606）和佐剂，都得到了有效利用。鉴于全球公共卫生需求，这些疫苗的监管、生产和分发需要加快速度，从数年缩短至数月。这些疫苗的有效性和健康影响尚待确定，但如果有效，则需要向所有受 SARS-CoV-2 影响的地区提供疫苗。在全球各国社会经济封锁和政府大规模举债的背景下，为这项事业筹集资金将面临挑战，但这项措施的合理性在于它能为社会带来多重益处，因为在新冠疫情后的几十年里，重建经济需要健康的公民。

若不描述促成全球儿童常规接种疫苗的公共卫生干预措施，疫苗接种史便是不完整的。世界卫生组织于 1974 年启动了扩大免疫规划（EPI），旨在到 1990 年为所有儿童提供常规疫苗接种（ 1974 年世界卫生大会通过了相关决议）。1977 年，制定了针对白喉、百日咳、破伤风、麻疹、脊髓灰质炎和结核病的全球免疫政策。扩大免疫规划（EPI）在许多地区涵盖了乙型肝炎、b 型流感嗜血杆菌和肺炎球菌疫苗。到 2017 年，全球 85%的儿童（12-23 个月龄）接种了白喉、百日咳、破伤风和麻疹疫苗。世界银行，2019 ）。

接种疫苗的健康益处

降低传染病发病率和死亡率

疫苗最重要的影响在于预防了严重感染导致的疾病和死亡，而这些感染对儿童的影响尤为严重。据估计，疫苗每年可预防近 600 万人死亡，并在全球范围内挽救 3.86 亿生命年和 9600 万残疾调整生命年（DALYs）。 Ehreth，2003 ）。传统的疫苗影响衡量指标包括：疫苗效力，即在最佳条件下（例如试验环境）为接种人群提供的直接保护；或疫苗有效性，即疫苗在真实环境中对人群的直接和间接影响（ Wilder-Smith 等人，2017 ）。因此，对疫苗影响进行数值衡量需要估计预防的发病率和死亡率。2009 年，在美国，在每年接种疫苗预防 13 种疾病的新生儿队列中，估计预防了近 2000 万例疾病和约 42000 例死亡（ Zhou 等人（2009 ）指出，20 世纪初在美国造成主要死亡和发病率的传染病，到 2017 年发病率均比疫苗接种前的峰值下降了 90%以上（ Roush 和 Murphy，2007 ），因为 DTaP（白喉、破伤风和无细胞百日咳）、MMR（麻疹、腮腺炎和风疹）和脊髓灰质炎疫苗的接种率超过 90%（世界卫生组织，2019a ； 表 1 ）。其他高收入国家也出现了类似的传染病减少模式，这表明疫苗在有供应且可及的情况下是有效的。

在全球范围内，许多中低收入国家 (LMIC) 的疫苗供应面临更大的挑战，这体现在到 1990 年未能使每个儿童都能获得扩大免疫规划 (EPI) 疫苗，无论其所处环境如何 ( Keja 等人，1988 ）。其中最主要的问题是财政资源有限，但疫苗引进的其他障碍包括：由于缺乏关于疾病负担、疫苗效力或成本效益的相关数据，导致地方/区域对疫苗价值的认识不足；缺乏用于疫苗处理、储存、项目管理和疾病监测的医疗基础设施；以及缺乏全球、区域或地方的政策制定和领导（ Munira 和 Fritzen，2007 年； Hajjeh，2011 ）。2018 年，全球三剂 DTaP 疫苗的接种率达到 86%，相当于 116,300,000 名婴儿（世界卫生组织，2019a ）。然而，由于经济和政治环境的综合影响，以及获得全球疫苗免疫联盟（Gavi）等非政府组织支持的机会不均等，低收入、中等收入和高收入国家的疫苗覆盖率存在差异（ Turner 等人，2018 ； 图 2 ）。尽管如此，由疫苗可预防病原体引起的疾病的全球负担有所下降（ 图 3 ），使数百万儿童能够过上更健康的生活。 接种疫苗的另一个好处是，有证据表明，虽然疫苗可能并非总能预防感染，例如水痘-带状疱疹病毒或百日咳，但可能会减轻疾病的症状（ Andre 等人，2008 年； Bonanni 等人，2015 ）。

图 2

图 3

根除传染病

对于仅限于人类宿主的病原体，全球疾病根除是可以实现的。而对于传染病的根除，则需要全球范围内较高的人群免疫水平，以确保在我们这个联系紧密的世界中不再发生持续传播（ Andre 等人，2008 ）。此外，必须建立监测系统来监测疾病的下降情况，并采用准确可靠的诊断检测方法来监测正在发生的病例。截至撰写本文时，唯一通过疫苗接种在人类中根除的传染病是天花。这种疾病已经困扰人类数千年，最早的证据发现于公元前 1000 年的埃及木乃伊中（ Geddes，2006 ）。詹纳利用牛痘病毒成功研制出天花疫苗（詹纳于 1798 年提出的环状疫苗接种法最终根除了这种疾病，正如 1980 年世界卫生大会宣布的那样（斯特拉斯堡，1982 年），这是一项具有历史意义的公共卫生成就。第二个根除牛瘟病毒的例子是牲畜中的牛瘟病毒，这种感染间接导致农业损失，进而引发饥荒和贫困，造成人道主义危机，最终导致人类死亡。牛瘟病毒会感染牛、水牛和许多其他家畜，这种疾病在 19 世纪广泛影响了非洲和欧洲的大部分地区（ Roeder 等人，2013 ）。 20 世纪 50 年代开发的普洛赖特组织培养牛瘟疫苗，与其他公共卫生措施一起用于大规模疫苗接种运动，最终在 2011 年根除了牛瘟（ Morens 等人，2011 ）。

下一个需要根除的感染是野生脊髓灰质炎病毒。在疫苗研制成功之前，这种毁灭性的麻痹性疾病经常侵袭发达国家和发展中国家的儿童和成人。两种脊髓灰质炎疫苗，即灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）和减毒活口服脊髓灰质炎疫苗（OPV），分别于 1955 年和 1963 年问世。 Plotkin，2014 ），两种疫苗均能预防所有三种野生型脊髓灰质炎病毒。两种疫苗均已在全球范围内使用，其中减毒活疫苗口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）价格更低，接种更方便，但由于存在回突变和神经毒性再获得的风险，可能导致循环疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（cVDPV）的出现。因此，由于灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）的安全性更高，工业化地区和脊髓灰质炎发病率低的地区更倾向于使用 IPV。1998 年，由各国政府牵头，并与世界卫生组织（WHO）、国际扶轮社、美国疾病控制与预防中心（CDC）和联合国儿童基金会（UNICEF）合作开展的全球根除脊髓灰质炎行动启动，这是迄今为止规模最大的公私合作项目，旨在到 2000 年实现全球根除脊髓灰质炎。尽管由于资金不足、政治意愿不足以及其他卫生项目竞争，这一目标未能实现，但到 2000 年，脊髓灰质炎发病率已下降了 99%（ Lien 和 Heymann，2013 ）。到 2003 年，只有 6 个地方性流行国家出现新病例：埃及、尼日尔、印度、尼日利亚、阿富汗和巴基斯坦，其中只有后四个国家到 2005 年仍有新病例。 在印度根除艾滋病毒存在诸多问题，例如出生率高、人口稠密地区卫生条件差、边缘化群体众多以及人口流动性强（ Thacker 等人，2016 ）。印度于 2014 年宣布根除脊髓灰质炎。2 型野生脊髓灰质炎病毒于 2015 年被根除，3 型野生脊髓灰质炎病毒的最后一例病例发生在 2012 年，并于 2019 年宣布根除，而 1 型野生脊髓灰质炎病毒仍然存在于巴基斯坦和阿富汗这两个国家（世界卫生组织，2019b ）。2019 年，尼日利亚宣布连续三年无野生脊髓灰质炎病例，是最后一个报告病例的非洲国家。2020 年上半年，巴基斯坦和阿富汗分别报告了 51 例和 17 例 1 型野生脊髓灰质炎病例（全球根除脊髓灰质炎行动，2019 ）。在两国开展的全民疫苗接种计划仍然受到武装冲突、政治不稳定、偏远社区和基础设施落后的阻碍。口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）接种者感染循环疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（cVDPV）的风险，以及通过粪口途径传播导致疫苗衍生麻痹性脊髓灰质炎暴发的风险，仍然是根除脊髓灰质炎进程中一个令人担忧的障碍，需要进行密切监测。

群体免疫

大多数疫苗接种者认为疫苗最主要的健康益处是其自身获得的直接保护。从人群层面来看，疫苗接种的附加价值在于其产生群体免疫的潜力。当足够高比例的人口接种疫苗时，病原体的传播就会被阻断，从而保护未接种疫苗的人群，这些人可能是年龄太小、体质太弱或免疫功能低下而无法接种疫苗的人群。作为常规扩大免疫规划 (EPI) 的一部分，针对荚膜细菌的疫苗接种计划已取得了显著成效。这些细菌通常无症状地存在于口咽部，但可以侵入人体并引起败血症和脑膜炎，可感染所有年龄段的人群。针对脑膜炎奈瑟菌的疫苗（ Gold 和 Artenstein，1971 ）， 肺炎链球菌 （奥地利，1989 年），以及 Hib（ Anderson 等人（1972 ）分别于 20 世纪 60 年代、70 年代和 80 年代开发了以多糖荚膜为疫苗抗原的疫苗，这些疫苗成功诱导了保护性免疫（直接保护）。20 世纪 90 年代，将这些多糖与载体蛋白结合，不仅确保了 T 细胞反应和免疫记忆，而且减少了咽部携带这些病原体的数量，从而提高了疫苗的效力，提供了间接保护，并阻止了持续传播（ Pollard 等人，2009 ）。这是在 1999-2001 年英国开展的针对 C 群 N 血清型的大规模疫苗接种运动期间，在全国携带研究中首次观察到的。 脑膜炎（ Maiden 等人，2008 年）是此后该疾病下降的主要促成因素。

群体免疫需要高水平的疫苗接种率，以限制未接种疫苗的人数以及病原体在他们之间传播的机会。通过疫苗接种诱导群体免疫所需的特定人群比例，对于细菌感染和结合多糖疫苗而言较低，因为它们的基本再生数（R0）低于麻疹、水痘或脊髓灰质炎等病毒感染（ 表 2 ）。麻疹病毒可引起严重的疾病，从急性肺炎或脑炎到免疫遗忘症以及亚急性硬化性全脑炎等长期并发症。 Mina 等人，2015 年， 2019 年； Moss，2017 ； Petrova 等人（2019 ）指出，减毒活麻疹疫苗具有很高的有效性，建议在 9-12 月龄接种第一剂。为了保护无法接种活疫苗的人群（婴幼儿、孕妇、免疫功能低下者）免受社区麻疹感染，至少需要 93-95%的人口接种两剂疫苗，以阻断麻疹病毒的传播。然而，在欧洲和美国的许多国家，疫苗接种率正在下降（ Wise，2018 ），这主要是由于医疗服务可及性降低和疫苗错误信息等因素造成的。因此，包括英国和美国在内的一些曾宣布消除麻疹的国家，麻疹疫情出现了反弹（ （Wise，2019 ）。 对于无法接种疫苗的高危人群来说，群体免疫是一种可以挽救生命的保护策略，可以抵御多种感染。 另一种策略是“茧式隔离”，但对百日咳和流感取得的成功有限（ Grizas 等人，2012 ），他们的密切接触者/家庭成员已接种疫苗以防止传播。

已观察到，接种霍乱疫苗（口服霍乱疫苗）和轮状病毒疫苗（口服轮状病毒疫苗）可实现对胃肠道感染的群体免疫。美国（2006 年）和奥地利（2007 年）是轮状病毒疫苗的早期采用者，在这些国家，接种疫苗的婴儿群体以及年龄较大的儿童和成人群体中，疾病发病率均显著降低。 Curns 等人，2010 ； Paulke-Korinek 等人（2011 ）的研究表明，疾病的减少和粪便中病毒的排出阻止了病毒向健康家庭成员的传播。对于口服脊髓灰质炎疫苗（OPV），群体免疫也可能通过疫苗病毒的排出和传播给未接种疫苗的人群而产生（ Fine 和 Griffiths，2007 ）。

减少疫苗可预防疾病的继发感染

疫苗可以预防除其设计目标感染之外的其他疾病。病原体（尤其是病毒）感染可能使人更容易感染其他细菌。例如，季节性流感和流行性流感病毒感染经常并发细菌性肺炎和急性中耳炎，偶尔并发曲霉菌肺炎/肺部炎症。在 1918-1919 年流感大流行期间，尸检发现由肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌引起的继发性细菌性支气管肺炎，这可能导致健康儿童和成人死亡率的升高（ Morens 和 Fauci，2007 ）。流感疫苗接种有助于预防这些并发症以及包括儿童急性中耳炎在内的发病率；一项系统评价表明，流感疫苗对中耳炎的有效率为 51%（21-70%）（ Manzoli 等人，2007 ）。此外，有证据表明，给孕妇接种灭活流感疫苗可以降低其 6 个月以下婴儿因急性呼吸道疾病住院的几率（ Regan 等人，2016 ）。在南非，HIV 阴性孕妇所生的婴儿（3-3 个月）接种疫苗后，因各种原因导致的下呼吸道感染住院治疗的保护率达到 43%（ p = 0.05），包括原发性病毒感染和继发性细菌感染（ Nunes 等人，2017 ）。 此外，在美国，观察到儿童接种肺炎球菌结合疫苗可降低流感相关住院率（西蒙森等人，2011 ），西班牙（ Dominguez 等人，2013 ），以及南非（ Madhi 等人，2004 年； Abadom 等人，2016 ），通过预防原发性流感感染后的继发性细菌感染。

20 世纪 70 年代引入减毒活麻疹疫苗后，人们观察到麻疹和非麻疹疾病的儿童死亡率均有所下降（ Aaby 等人，2003 ）。麻疹可引起严重的肺炎、脑炎以及亚急性硬化性全脑炎的长期后遗症（ Moss，2017 ），但死亡率的下降并不仅限于预防这些情况（ Aaby 等人，2003 ）。疫苗接种和免疫学研究的数学模型表明，麻疹会导致免疫失忆，消除 B 细胞群，从而消除免疫记忆，使麻疹幸存者易感于他们以前已产生免疫力的所有感染因子；据估计，免疫恢复需要 3 年时间（ Mina 等人，2015 ）。

癌症预防

历史上，疫苗最初是针对急性疾病导致的严重感染，这些感染会造成重大发病率和死亡率。随着包括癌症在内的非传染性疾病成为工业化国家和一些发展中国家最常见的死亡原因，当传染性病原体参与致癌过程时，疫苗也被用于预防这些疾病。乙型肝炎在东亚、撒哈拉以南非洲和太平洋岛屿地区流行率很高。慢性乙型肝炎感染可导致肝硬化和肝细胞癌（ Bogler 等人，2018 ）。乙型肝炎的垂直传播是一个问题，因为 70-90% 的 HBsAg 和 HBeAg 阳性母亲所生的婴儿，如果不进行预防性治疗，将会被感染；其中约 90% 的婴儿会发展为慢性肝炎（ Borgia 等人，2012 年； Gentile 和 Borgia (2014 ) 指出，孕妇在怀孕初期通常会接受慢性乙型肝炎病毒携带状况的检查，以评估婴儿出生后是否需要接种疫苗。使用含有乙型肝炎表面抗原的乙型肝炎疫苗和含有乙型肝炎抗体的免疫球蛋白可以最大限度地减少母婴垂直传播，泰国一项长达 20 年的研究表明，这两种方法可以 100% 预防母婴垂直传播（ Poovorawan 等人，2011 ）。

性传播的 HPV 病毒可引起生殖道和口咽部感染，并最终导致影响男性和女性宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门和咽部的癌症。宫颈癌是全球第四大常见癌症，每年新增病例达 52.8 万例，发病高峰年龄为 25-34 岁的年轻女性。 Ferlay 等人，2012 ）。HPV 血清型 16 和 18 与宫颈癌的高风险相关（ Wang 等人（2018 ）指出，自 2006 年以来，已有二价（16 和 18）、四价（6、11、16 和 18）和九价（6、11、16、18、31、33、45、52、58）疫苗可用于预防这些特定血清型，目前 9 岁及以上人群均可接种（ Gupta 等人，2017 ）。英国于 2008 年启动了一项疫苗接种计划，截至撰写本文时，已为女孩接种了超过 1050 万剂疫苗（英国公共卫生署（2018 年）指出，接种 HPV 疫苗的目的是预防 HPV 的原发感染。2017/18 年度，英格兰 13-14 岁女孩的疫苗接种率为 83.8%（英国公共卫生署，2019 ）。2018 年 7 月，该疫苗获准用于男孩（英国公共卫生署，2019 ）。使用十年后，由血清型 16 和 18 引起的生殖器感染已观察到下降（英国公共卫生署（2018 年）表示，还需要更多时间来观察宫颈癌发病率的下降情况。 然而，在 12-13 岁时接种过二价 HPV 疫苗的 20 岁以上苏格兰女性中，宫颈癌前病变的发生率降低了 79-89%，并且有证据表明存在群体保护作用（ Palmer 等人（2019 ）的研究为未来降低宫颈癌发病率提供了有希望的前景。HPV 疫苗的另一个好处是，它们通过减少宫颈肿瘤的手术治疗以及相关的早产和并发症，对新生儿发病率和死亡率产生影响（ Soergel 等人，2012 ）。

预防抗生素耐药性

抗菌素耐药性（AMR）的日益严重是一个普遍存在的威胁。人类使用抗生素会使我们肠道菌群中的细菌面临选择压力，从而导致抗菌素耐药性的产生。由于构成宿主肠道菌群的细菌经常是脑膜炎、肺炎、尿路感染或腹部感染等侵袭性疾病的罪魁祸首，因此，罹患难以治疗甚至最终无法治疗的感染的风险正迅速成为现实。 Brinkac 等人，2017 ）。在耐药病原体高频传播的地区，例如印度或欧洲部分地区（ Logan 和 Weinstein，2017 ），患者将面临在接受择期手术或化疗治疗恶性肿瘤之间做出选择，以及感染可能无法治疗的多重耐药细菌感染的风险（ Liu 等人（2016 ）指出，接种疫苗对于降低这种风险至关重要，因为它能从源头上预防病毒和细菌感染，从而减少人体微生物群所承受的抗生素负担。细菌耐药性的发展是一个累积过程，而频繁、反复接触广谱抗生素是其主要驱动因素。 儿童和老年人是特别容易感染的人群，他们可以从疫苗中受益，预防常见的原发性和继发性感染，例如：肺炎（可通过肺炎球菌结合疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、流感疫苗和麻疹疫苗预防）、中耳炎（可通过肺炎球菌结合疫苗、b 型流感嗜血杆菌疫苗和麻疹疫苗预防）、水痘-带状疱疹病毒引起的蜂窝织炎（可通过水痘-带状疱疹病毒疫苗预防）以及伤寒（可通过伤寒疫苗预防），从而减少对抗生素的需求（ Kyaw 等人，2006 ； Palmu 等人，2014 ）。疫苗接种对抗菌药物管理的贡献程度已通过将其纳入疫苗成本效益分析（作为英国国家政策的一部分）而得到凸显（ Bonanni 等人，2015 ）。

经济效益

成本节约

疫苗在人群层面上非常有益，而且具有成本效益（ Shearley，1999 ）与其他公共卫生干预措施相比（ Bloom 等人（2005 ）指出，鉴于全球公共和私人财政面临的压力，政府部门必须对疫苗和疫苗接种计划进行系统的经济分析，以证明其采购的合理性，而 2008 年的金融危机加剧了这一压力。疫苗接种计划的直接成本显而易见，包括：疫苗采购、运行该计划和维护冷链所需的基础设施以及医疗/行政人员。政府有时会在慈善机构和非政府组织的支持下投资于这些项目，旨在改善民众健康。成功的疫苗接种计划通过直接和间接保护相结合的方式，降低了发病率和死亡率，从而减少了疾病的发生率及其相关的治疗和医疗保健成本（ Deogaonkar 等人（2012 ）指出，这有可能促进经济增长，因为减少医疗检查、手术和治疗，以及患者/家长因病请假的时间，从而节省了开支。此外，联合疫苗（例如 DTaP/IPV/Hib/HepB）的使用，无需额外基础设施成本（即在现有免疫规划下，每个儿童的注射次数不变），即可提供针对更多疾病的保护。

疫苗接种计划的成本效益分析表明，这些计划绝对值得投资，大多数计划每挽救一条生命花费不到 50 美元，比预防高血压等疾病的成本低几个数量级（ Ehreth，2003 ； Bloom 等人（2005 ）指出，鉴于全球疫苗免疫联盟（Gavi）不断增加疫苗供应，疫苗投资回报率估计为 12%至 18%（ Bloom 等人（2005 ）指出，但这可能低估了疫苗接种计划的经济效益。疫苗接种计划的经济效益对于工业化国家（例如美国，可获得 690 亿美元的净经济效益）以及 94 个中低收入国家（LMIC）都非常重要，在这些国家，340 亿美元的投资带来了 5860 亿美元的直接疾病成本节约（ Ozawa 等人，2016 ； Orenstein 和 Ahmed (2017 ) 的研究表明，根除疾病的净经济影响已针对天花和脊髓灰质炎进行了估算。天花的根除成本超过 1 亿美元，但每年可节省 13.5 亿美元；而根除脊髓灰质炎预计每年可节省 15 亿美元。 Barrett，2004 ； Bloom 等人，2005 ）。 成本效益分析或成本收益分析中未考虑到的一种不太受重视的经济节省是，预防急性感染后的长期发病率所带来的节省（ 例如， Bloom 等人（2005 ）指出，肺炎球菌性脑膜炎后可能出现听力障碍，脑膜炎球菌病后可能出现肢体截肢，以及更广泛的生产力提高（ Deogaonkar 等人，2012 ），这可能会对低收入和中等收入国家采用疫苗接种计划产生重大影响。

生产力提升

健康与经济的关系是双向的：经济增长能够为改善健康的投资提供资金；而健康的人口又能促进经济发展。疫苗接种和其他公共卫生干预措施（包括卫生设施、清洁用水和抗生素）带来的这些益处，无论从社会还是经济角度来看都至关重要。有人认为，疫苗的经济影响应该更广泛地考虑，而不仅仅局限于预防疾病发作所节省的医疗保健成本和相关的护理成本。 Deogaonkar 等人，2012 年； Barnighausen 等人，2014 年； Bonanni 等人，2015 年； Gessner 等人，2017 ； Wilder-Smith 等人，2017 ）。 Bärnighausen 等人（2011） 提出了一个框架，用于考虑通过以下方面衡量的生产力提升：结果和行为；社区健康和经济外部性；风险降低；以及健康收益。健康的儿童通过更高的出勤率和更好的认知表现，在学校表现出更高的教育成就（ Barham 和 Calimeria，2008 年； Bloom 等人，2011 年； Deogaonkar 等人，2012 ）。腮腺炎、风疹或肺炎球菌感染造成的听力损失，或麻疹造成的视力障碍，可能需要专门的教育支持，而这些儿童时期感染造成的认知缺陷可能需要大量的补救措施。 随着越来越多的儿童存活到成年，成年劳动力规模扩大，而身体健康的成年人无论在体力上还是脑力上都能工作更长时间，效率更高（ Bloom 和 Canning，2000 年； Bloom 等人，2005 ）；尽管迄今为止，这种现象主要是在其他健康改善之后观察到的，而不是专门针对疫苗接种的（ Jit 等人，2015 ）。由于疫苗接种，健康且经济成功的群体生育率较低，家庭规模较小（ Sah，1991 ； Andre 等人，2008 ）。随着健康状况的改善和预期寿命的延长，对家庭产生了更广泛的影响，他们可能会选择为未来投入更多资金，例如用于提升教育或储蓄（ Jit 等人（2015 ）。总体而言，疫苗接种计划应被视为对人力资本的投资，对全球经济产生持久影响。

尽量减少对家庭的影响

成人疾病的经济影响显而易见，表现为患病及康复期间生产力和收入的损失。儿童疾病的影响主要落在其成年照护者（通常是父母）身上。在大多数工业化地区，双亲家庭依赖于父母双方至少从事兼职或全职工作。因此，当孩子患上儿童疾病（可能需要住院治疗）时，父母往往不得不放弃有偿工作来照顾孩子。在七个欧洲国家，39%至 91%的轮状病毒肠胃炎病例中，父母或照护者需要请假照顾孩子（ Van der Wielen 等人 (2010 ) 指出，父母劳动力的生产力损失往往对女性的影响尤为严重，但父母双方缺勤都会降低雇主的整体生产力，而且短期内很难弥补。这一论点也适用于水痘对儿童的影响，患儿无法上学，家长必须在家照顾他们一段时间，直到水痘结痂。据估计，美国的研究显示，水痘疫苗和轮状病毒疫苗的影响类似（ Lieu 等人，1994 ）。在许多地区，母亲仍然是主要的照顾者，她们整天待在家里照顾孩子和维持家庭；在这些情况下，这种无偿工作的影响更难确定。

对于仅具有中等效力的疫苗（如使用传统指标计算得出），量化并纳入生产力提升和更广泛影响进行影响分析至关重要。低收入和中等收入国家使用的 RTS,S/AS01 疟疾疫苗、CYD-TDV 登革热疫苗和轮状病毒疫苗等疫苗，其长期广泛保护人群的能​​力有限，但公共卫生效益在这些国家的疫苗实施决策中至关重要（ Wilder-Smith 等人，2017 ）。这表明了一种以公共卫生结果为重点的替代监管要求范式（ Gessner 等人，2017 ）。

应对疫情的经济有效准备

随着人口增长和对有限土地资源的利用增加，我们与其它生物的联系日益密切，无论是自愿的还是非自愿的。这种与潜在传染病自然宿主的互动增加了人畜共患传播新发传染病病原体（例如 SARS、MERS-CoV）或已知病原体（例如流感病毒）毒性增强的风险。新发传染病对发展中地区的影响尤为严重，因为这些地区的卫生基础设施和监测体系往往不够完善和健全。2011 年至 2017 年间，共发生 1307 起传染病疫情，累计每年用于控制这些疫情的费用高达 600 亿美元。 GHRF 委员会，2016 ）。2014 年西非国家利比里亚、塞拉利昂和几内亚爆发的埃博拉疫情凸显了疫情爆发的不可预测性，而当时的公共卫生水平据称处于近代史上的巅峰。然而，包括疫情规划基础设施、疾病监测、地方卫生服务以及向国际机构上报等在内的诸多领域却被发现存在不足（ GHRF 委员会，2016 ）。尽管世卫组织因缺乏升级应对措施而受到批评，但实际上，目前全球互联互通的基础设施不足以防止此类流行病夺走生命并摧毁社会。 2015 年拉丁美洲爆发的寨卡病毒疫情，最初是通过巴西北部地区新生儿小头畸形发病率异常高而发现的（ Heukelbach 等人（2016 ）提供了另一个例子，说明流行病如何产生持久的影响，该病毒对幸存的婴儿造成了严重的神经损伤（ Russo 等人（2017 ）指出，始于 2019 年的 SARS-CoV-2 疫情，截至撰写本文时，是自 1918/19 年流感大流行以来规模最大的传染病疫情。这场全球公共卫生危机凸显了许多高收入、中等收入和低收入国家长期存在的严重社会不平等，这些不平等对此次感染的健康结果产生了直接和间接的影响。在 2020 年初经济和社会停摆数月，且未来可能再次停摆的情况下，疫苗的成本效益毋庸置疑。由于预测下一次新出现的威胁的地点或性质既不现实也不可行，因此每年向医疗保健系统投资约 45 亿美元，有助于通过迅速识别病原体和采取有效的控制措施来限制疾病的传播和后果，从而加快对传染病疫情的应对速度。 GHRF 委员会，2016 ）。在 2020 年之后，人们可能会更广泛地认识到，在政治格局中，这种​​规划的重要性以及传染病持续构成的威胁。

建立疫苗研发计划

一种有效的感染控制方法是在疫情期间使用疫苗来阻止传播，并使尚未感染者产生免疫力。疫苗研发成本是一项重大挑战，因为企业缺乏动力投资于疫苗的设计、测试和生产，而这些疫苗可能永远用不上，市场有限，而且正如前文所述，低收入和中等收入国家（LMIC）可能在疫情爆发时需要这些疫苗，但它们无力承担前期成本。据估计，为应对疫情而研发传染病疫苗，直至完成二期临床试验，至少需要 28 亿至 37 亿美元（ Gouglas 等人，2018 ）。流行病防范创新联盟（CEPI）于 2017 年在达沃斯世界经济论坛上成立，是一个由公共、私营和慈善组织组成的全球伙伴关系。鉴于“需要制定协调一致的国际和政府间计划来开发和部署新疫苗以预防未来流行病”的结论，CEPI 确定了最重要的已知全球传染病威胁，并投资于疫苗的研发、储备以及确保公平获取这些疫苗的政策（ Plotkin，2017 ）。此外，研发基础设施的建立将使在发现新的病原体抗原后 16 周内即可生产出合适的候选疫苗。更广泛​​的目标，包括：改善全球疫情应对；能力建设；以及对疫情管理策略进行全球监管，也都在流行病防范创新联盟（CEPI）的工作范围之内。 正是这类准备计划帮助疫苗研发和全球卫生合作应对了 COVID-19 大流行，尽管高收入、中等收入和低收入国家的许多地区在预防和应对此类传染病威胁方面行动迟缓或缺乏抵抗。

社会福利

医疗保健公平性

由于贫困、营养不良、卫生条件差、人口拥挤、歧视以及医疗保健服务匮乏等多种因素的共同影响，社会弱势群体不成比例地遭受传染病的侵袭。在 20 世纪，人人享有获得安全疫苗的权利已成为一项道德立场和一项人权。在国家和国际层面，扩大免疫规划（EPI）已将疫苗接种纳入其中。 1974 年世界卫生大会发挥了重要作用，开始减少传染病对所有人的影响，无论他们面临何种不利境况。在扩大免疫规划实施的 15 年间，发展中国家的疫苗覆盖率从 5%提高到约 80%（莱文和罗宾斯-布朗，2009 ）。扩大免疫规划（EPI）在当时具有革命性意义，这是一项雄心勃勃的公共卫生计划，旨在改善儿童的生活机会，无论他们出生在哪个国家或地区。联合国儿童基金会的疫苗接种工作被认为至关重要，以至于至少有七次内战停火协议促成了这项工作的开展（ Hotez，2001 ）。

疫苗对贫困人口的不平等现象产生了显著影响。一项针对 1982 年孟加拉国分阶段引入麻疹疫苗期间 16000 多名儿童的研究表明，以 5 岁以下儿童死亡率衡量，健康结果的公平性有所改善（ Bishai 等人，2003 ）。此外，对印度轮状病毒疫苗在不同社会阶层（与财富密切相关）的影响进行建模表明，疫苗接种计划将为穷人带来健康和经济上的双重益处（ Verguet 等人，2013 ）。将这种公平性影响纳入疫苗的卫生经济模型中，将使政策决策能够更有针对性地惠及社会中最弱势的群体（ Riumallo-Herl 等人，2018 ）。实施综合公共卫生举措后观察到额外的成本效益（ Deogaonkar 等人，2012 年； Gessner 等人（2017 ）指出，预防儿童肺炎的措施包括提供疫苗、促进医疗保健、减少室内空气污染和改善营养。 Niessen 等人，2009 ）。

加强卫生和社会护理基础设施

为了向婴幼儿普遍提供扩大免疫规划（EPI），需要从初级保健到公共卫生等各个层面的完善医疗卫生基础设施。印度的“彩虹计划”（Mission Indradhanush）概述了一个成功的疫苗接种计划的多个方面，该计划旨在通过以下途径，到 2020 年使所有儿童和孕妇都能获得拯救生命的疫苗：（i）国家级，（ii）邦级，（iii）地区级，以及（iv）乡镇/城市级投入。 Hinman 和 McKinlay (2015 ) 指出，国家项目需要政府提供财政资源并制定实施政策。各州需要获取疫苗并妥善储存，同时通过公共卫生宣传和推广活动确定符合接种条件的儿童。各地区和城市地区招募了接受过疫苗接种和沟通培训的工作人员，负责接种疫苗并在需要时提供后续护理。建立这种覆盖全国的基础设施，惠及城乡居民，为向所有社区成员提供其他健康和社会护理服务奠定了基础，尤其是在发展中地区降低孕产妇和婴儿死亡率，以及在工业化地区降低老年人死亡率方面具有重要意义。 Shearley，1999 ）。公共卫生基础设施和人员可用于宣传其他重要信息和健康教育（ Shearley，1999 ），涉及营养不良、卫生和环境卫生以及疟疾和艾滋病毒感染等可预防疾病。 全球驱动因素也至关重要，1974 年扩大免疫规划（EPI）的建立就证明了这一点。当时，所有国家都被要求提供这些疫苗，从而发展其初级和公共卫生基础设施，其益处远不止于疫苗计划本身。疫苗接种有助于实现联合国千年发展目标，以及后来的可持续发展目标，目标是在 2030 年之前实现。全球疫苗免疫联盟（Gavi）一直是重要的资金、疫苗和支持提供者，服务对象是人均国民总收入低于 1000 英镑/年的国家。 Hinman 和 McKinlay，2015 ）。在低收入和中等收入国家通过疫苗项目发展而建立的伙伴关系，可以长期有效，并能通过其他卫生和社会保健工作带来益处（ Shearley，1999 ）。

预期寿命和机会的影响

疫苗接种计划在一定程度上促进了社会流动性，因为贫困以及由此导致的疾病和传染病死亡率不再是决定一个人生活机遇的因素。疫苗接种者的预期寿命有可能得到提高，这主要体现在婴幼儿身上，但并不局限于婴幼儿。 Andre 等人，2008 ）。人们越来越认识到，老龄化人口会经历免疫衰老的过程（ Fulop 等人（2017 ）指出，老年人的患病率和患病率均有所上升，导致传染病的发生率和严重程度增加。因此，许多国家为老年人提供疫苗，以预防高死亡率和高发病率的感染，包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、带状疱疹疫苗和百日咳疫苗（ Bonanni 等人，2015 ）。这些措施可以预防肺炎的发生、住院治疗以及随后因心力衰竭而死亡的相关风险，正如在瑞典观察到的那样（ Christenson 等人，2004 ）。

21 世纪全球化和互联互通的世界为人们提供了探索新文化、新环境及其微生物群的机会。疫苗的普及极大地提高了全球旅行的安全性，使人们能够抵御与自身居住环境中不同的微生物。人口流动可能是出于逃离战争和冲突的需要、寻求更好的生活机会，或是为了休闲娱乐。对于大规模难民流动而言，疫苗对于援助和救济工作至关重要，能够帮助这些人渡过难关。 Hermans 等人（2017 ）指出，麻疹和霍乱在难民营中可能造成严重问题。全球性的大型文化或宗教集会，例如朝觐（ Yezli 等人，2018 ）或中国新年（ Chen 等人（2018 ）的研究表明，脑膜炎球菌与脑膜炎球菌病暴发的传播有关。对于有旅行计划的人来说，行前疫苗接种可提供最佳的保护，包括预防黄热病、甲型和乙型肝炎、狂犬病、日本脑炎、蜱传脑炎、伤寒和霍乱。

赋予女性权力

赋予妇女权力既是疫苗接种计划的驱动因素，也是其结果。世界各地以及各国境内，女孩和妇女的教育程度、识字率和独立性差异很大。如果妇女拥有信息和自主权，能够为子女做出与健康相关的决定，那么儿童免疫接种率就会提高。在印度农村比哈尔邦的一项研究中，一项赋权计划让参与的妇女接受了健康和卫生方面的教育，结果发现，与该计划实施村庄中未参与的妇女相比，参与的妇女所生子女的百白破疫苗、麻疹疫苗和卡介苗接种率更高。 Janssens，2011 ）。此外，通过村内持续的社会或正式对话，这些信息和自主权有助于提高开展该项目村庄中非参与者儿童的疫苗接种率，使其高于未开展教育项目的对照村庄。印度哈里亚纳邦于 2005 年至 2012 年间开展了一项独立的公共卫生倡议，旨在减少妇幼健康不平等现象，其中包括改善农村地区、社会贫困人口、妇女和儿童获得医疗资源的途径和条件。该倡议的一项重要成果是实现了男女儿童免疫接种的公平性，尽管在开展这项公共卫生倡议之前，男性接种疫苗的比例远高于女性（ Gupta 等人，2016 ）。

通过降低婴幼儿感染死亡率，更多儿童能够存活至成年，并有可能拥有富有成效且健康的生活。这使得健康且经济稳定的女性生育的孩子更少，围产期发病率和死亡率也更低（ Sah，1991 ； Shearley，1999 ）。因此，女性能够花更多的时间陪伴孩子并促进他们的成长（ Shearley，1999 ）以及她们自身的教育和对劳动力的贡献。孕妇接种疫苗的策略已证明在预防百日咳、流感和破伤风等影响婴儿的疾病方面取得了巨大成功，这些婴儿年龄太小，无法接种疫苗（Shearley，1999）。 Marchant 等人（2017 ）指出，影响孕妇接种疫苗的因素包括女性以往的医疗保健和疫苗接种经历，因此，提供必要的途径和支持，使她们能够在怀孕期间做出知情选择至关重要（ Wilson 等人，2019 ）。

结论

疫苗的影响广泛而深远，但其影响却难以量化、分析或有效传达。传统上，人们认为接种疫苗的益处在于降低感染的发病率和死亡率，而这些益处至今仍是推动新疫苗创新的主要动力，尤其是在应对疫情爆发或预防感染最易影响社会弱势群体的疾病方面。然而，人们越来越重视疫苗的经济和社会影响，并将之纳入疫苗项目的制定和评估中，这有望为社会带来更大的益处，并促成更广泛的实施。向全球所有儿童和弱势群体提供疫苗接种仍然面临挑战，尤其是在那些因地理、政治和文化原因难以触及的社区。只有通过国际、国家和个人层面持续的投入和奉献，才能克服这些挑战。