甲型肝炎疫苗VAQTA FDA

甲型肝炎疫苗VAQTA FDA

VAQTA® (Hepatitis A Vaccine, Inactivated)

Suspension for Intramuscular Injection

Initial U.S. Approval: 1996

处方信息要点

这些重点并不包括安全有效地使用VAQTA所需的所有信息。参见VAQTA的完整处方信息。

甲型肝炎灭活疫苗

肌肉注射用混悬液

美国首次批准日期:1996年

……适应症和用法……

VAQTA是一种疫苗，用于预防12个月及以上人群中由甲型肝炎病毒(HAV)引起的疾病。初始剂量应在预期暴露于HAV前至少2周给予。(1.1)

……剂量和用法……

• 仅用于肌肉注射。（2)
• 儿童/青少年:疫苗接种包括0.5毫升初始剂量的肌肉注射，以及6至18个月后0.5毫升加强剂量的肌肉注射。(2.1)
• 成人:疫苗接种包括1毫升初始剂量的肌肉注射，以及6至18个月后1毫升加强剂量的肌肉注射。(2.1)

……剂型和强度……

悬液以四种形式提供:

• 单剂量小瓶和预装注射器中的0.5毫升儿科剂量。(3， 11， 16)
• 单剂量小瓶和预装注射器中的1毫升成人剂量。(3， 11， 16)

……禁忌症……

请勿对有立即和/或严重过敏或过敏反应史的个人使用VAQTA(例如过敏反应)或对新霉素有过敏反应。(4， 11)

……警告和注意事项……

• 瓶塞、注射器柱塞塞和顶端盖帽含有干燥的天然胶乳橡胶，这可能会导致对胶乳敏感的人出现过敏反应。(5.2)

……不良反应……

在不同年龄组的不同临床试验中，当单独或合并使用VAQTA时，最常见的局部不良反应和全身不良事件(≥15%)包括:

• 12至23个月大的儿童:注射部位疼痛/压痛(37.0%)、注射部位红斑(21.2%)、发烧(单独接种时为16.4%，同时接种时为27.0%)(6.1)
• 儿童/青少年— 2至18岁:注射部位疼痛(18.7%) (6.1)
• 19岁及以上的成年人:注射部位疼痛、压痛或酸痛(67.0%)、注射部位发热(18.2%)和头痛(16.1%) (6.1)

要报告可疑的不良反应，请拨打1-877- 888-4231联系默克公司的子公司默克公司，或拨打1-800-822-7967联系www.vaers.hhs.gov VAERS公司。

……药物相互作用……

• 不要在同一注射器或小瓶中将VAQTA与任何其他疫苗混合。(7.1)

有关患者咨询信息和FDA批准的患者标签，请参见第17节。

修订日期:XX/20XX

完整的处方信息

1适应症和用法

1.1适应症和用途

VAQTA（甲型肝炎灭活疫苗）适用于预防12个月及以上人群由甲型肝炎病毒（HAV）引起的疾病。应在预期暴露于HAV前至少2周给予初始剂量。

2剂量和用法

仅用于肌肉注射。

2.1剂量和时间表

儿童/青少年（12个月至18岁）:疫苗接种计划包括肌肉注射0.5毫升初始剂量，以及6至18个月后肌肉注射0.5毫升加强剂量。

成年人( 19岁及以上）:疫苗接种计划包括肌肉注射1毫升初始剂量，以及6至18个月后肌肉注射1毫升加强剂量。

使用另一家制造商的甲型肝炎疫苗后的加强免疫:在接种第一剂HAVRIX疫苗后的6至12个月，可给予加强剂量的VAQTA【参见临床研究（14.6）】。

2.2制备和接种

在取出和使用前，摇匀单剂量小瓶或单剂量预装注射器，以获得略微不透明的白色悬浮液。只要溶液和容器允许，注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。

如果悬浮液看起来不均匀，或如果有外来颗粒物质残留或观察到变色，则丢弃。

对于单剂量小瓶，使用无菌针头和注射器抽取并肌肉注射全部剂量的VAQTA。使用后丢弃小瓶。

对于单剂量预充式注射器，通过顺时针方向扭转牢固地连接针头，并肌肉注射一定剂量的VAQTA。使用后丢弃注射器。

对于成人、青少年和2岁以上的儿童，三角肌是肌肉注射的首选部位。对于12至23个月大的儿童，大腿前外侧是肌肉注射的首选部位。

3剂型和强度

注射用混悬剂有四种型号:

• 单剂量小瓶和预装注射器中的0.5毫升儿科剂量
• 。单剂量小瓶和预装注射器中的1毫升成人剂量

【参见描述（11）了解疫苗成分列表以及如何供应/储存和处理（16）。]

4禁忌症

请勿对有立即和/或严重过敏或过敏反应史的个人使用VAQTA(例如过敏反应），或对包括新霉素在内的VAQTA的任何成分有过敏反应的个体【参见说明（11）】.

5警告和注意事项

5.1疫苗过敏反应的预防和管理

必须提供适当的医疗和监督，以控制接种疫苗后可能出现的过敏反应【参见禁忌症（4）】.

5.2对乳胶过敏

瓶塞、注射器柱塞塞和顶端盖帽含有干燥的天然胶乳橡胶，可能会导致对胶乳敏感的人出现过敏反应【参见如何供应/储存和处理（16）】。

5.3免疫能力改变

免疫功能低下的人（包括接受免疫抑制治疗的人）对VAQTA的免疫反应可能减弱，并且在接种疫苗后可能无法抵抗HAV病毒感染【参见特定人群的使用（8.6）】.

5.4疫苗有效性的局限性

甲型肝炎病毒具有相对较长的潜伏期（约20至50天）。在接种疫苗时未发现甲肝感染的个体中，VAQTA可能无法预防甲肝感染。接种VAQTA疫苗可能不会在所有易感疫苗接种者中产生保护性反应。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

VAQTA的安全性已在超过10，000名1岁至85岁的受试者中进行了评估。受试者被注射一到两剂疫苗。第二剂（加强剂量）在第一剂后6个月或更长时间给予。

在不同年龄组的不同临床试验中，当单独或合并使用VAQTA时，最常见的局部不良反应和全身不良事件(≥15%)包括:

• 12至23个月大的儿童:注射部位疼痛/压痛（37.0%）、注射部位红斑（21.2%）、发烧（单独接种时为16.4%，同时接种时为27.0%）。
• 儿童/青少年——2至18岁:注射部位疼痛（18.7%）
• 19岁及以上的成年人:注射部位疼痛、压痛或酸痛（67.0%）、注射部位发热（18.2%）和头痛（16.1%）

过敏反应

在临床试验中，超过10，000名儿童/青少年或成人中发生的局部和/或全身过敏反应（不考虑因果关系）不到1%，包括:注射部位瘙痒和/或皮疹；支气管收缩；哮喘；喘息；水肿/肿胀；皮疹；泛发性红斑；荨麻疹；瘙痒；眼睛刺激/发痒；皮炎【参见禁忌症（4）和警告及注意事项（5.1）】。

儿童——12至23个月大

在五项临床试验中，4374名12至23个月大的儿童接种了一剂或两剂25U的VAQTA疫苗，其中3885名儿童接种了两剂VAQTA疫苗，1250名儿童同时接种了一种或多种其他疫苗，包括麻疹、腮腺炎和风疹病毒疫苗、活疫苗（M-M-R II）、水痘疫苗、活疫苗（VARIVAX）、白喉和破伤风类毒素以及无细胞百日咳疫苗、吸附疫苗（三联疫苗或INFANRIX）、麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗总体而言，研究对象的种族分布如下:64.7%为高加索人；西班牙裔美国人占15.7%；黑人占12.3%；其他4.8%；1.4%为亚裔；和1.1%的美国原住民。受试者的性别分布为男性51.8%，女性48.2%。

在一项开放标签临床试验中，653名12至23个月大的儿童随机接受第一剂VAQTA与ProQuad和Prevnar同时接种（N=330）或第一剂ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗同时接种，然后在6周后接受第一剂VAQTA（N = 323）。大约6个月后，受试者同时接受第二剂ProQuad和VAQTA，或分别接受第二剂ProQuad和VAQTA。研究对象的种族分布如下:60.3%为高加索人；非裔美国人占21.6%；西班牙裔美国人占9.5%；其他7.2%；1.1%为亚裔；和0.3%的美洲土著人。受试者的性别分布为男性50.7%，女性49.3%。

表1显示了VAQTA注射部位引发的局部反应的发生率，以及接种VAQTA每剂后5天内出现体温升高（≥100.4℉和≥102.2℉）的发生率，以及接种疫苗后14天内体温升高>98.6℉的发生率；这些事件的发生每天都记录在日记卡上。表2显示了每剂VAQTA后14天内任何组发生≥5%的主动全身不良事件的比率。

表1  12-23个月大的健康儿童接种每剂VAQTA后，单独或同时接种VAQTA ProQuad和PREVNAR*，VAQTA注射部位和高温引起的局部不良反应的发生率

*7价肺炎球菌结合疫苗

N =可获得数据的受试者人数。

表2:12-23个月大的儿童单独使用VAQTA或同时使用ProQuad和PREVNAR*，健康受试者接种每剂VAQTA后，任何组中主动出现的全身不良事件发生率≥5%

*7价肺炎球菌结合疫苗

在一项开放、多中心、随机研究的I期研究中，15个月大的儿童随机接受第一剂单独的VAQTA(N = 151)或同时接受PedvaxHIB和INFANRIX(N = 155)；另一组15个月大的儿童随机接受第一剂单独的VAQTA(N = 152)或同时接受PedvaxHIB (N=159)。所有组在第一次接种后至少6个月单独接受第二次接种。第一阶段研究受试者的种族分布为:63.9%为白种人；西班牙裔17.5%；黑人占14.7%；其他2.6%；以及1.3%的亚裔。受试者的性别分布为男性占54.0%，女性占46.0%。在这项研究的第二阶段，另外654名12- 17个月大的儿童接受了第一剂单独的VAQTA，6个月后接受了第二剂VAQTA。第二阶段研究对象的种族分布为:66.1%白种人；10.6%拉美裔；16.8%黑色；其他4.7%；和1.5%的亚洲人。受试者的性别分布为男性51.2%，女性48.8%。

表3列出了VAQTA注射部位的局部反应发生率，以及每次接种VAQTA后5天内出现的体温升高(≥100.4℉和≥102.2℉)和每次接种VAQTA后总共14天内体温升高> 98.6℉的发生率。这些事件的发生每天都记录在日记卡上。表4显示了接种每剂VAQTA后14天内发生≥5%的主动全身不良事件的比率。

表3:12-23个月大的健康儿童接种每剂VAQTA后，单独或与 PedvaxHIB加或不加INFANRIX(I期)和单独接受两种剂量的VAQTA（II期），在VAQTA注射部位和升高的温度下诱发的局部不良反应的发生率

N=可获得数据的受试者人数

表4:在年龄为12-23个月的健康儿童中，每次接种VAQTA后，未经请求的全身性不良事件的发生率≥5%，这些儿童单独接种VAQTA或同时接种PedvaxHIB，伴有或不伴有INFANRIX(阶段I)和单独接受两种剂量的VAQTA的患者(第II阶段)

表1至表4中列出的关于各剂量VAQTA后引发的局部反应以及发生率≥5%的引发和未引发的系统性不良事件的数据代表了在12至23个月大的儿童中进行的其他VAQTA临床试验。在对12-23个月大的儿童进行的五项研究中，≥39.9%的受试者出现局部不良反应，而≥55.7%的受试者出现全身不良事件。大多数局部和全身不良事件的强度为轻度至中度。

在任何单个临床研究中，观察到以下额外的自发局部不良反应和全身不良事件的常见频率为≥1%至<10%。该列表仅包括标签中其他地方未报告的不良反应。在四项临床研究中，这些局部不良反应和全身不良事件发生在单独接种VAQTA或接种任何剂量VAQTA后14天内同时接种VAQTA的受试者中。

眼部疾病:结膜炎

胃肠疾病:便秘；呕吐

全身疾病和接种部位条件:注射部位擦伤；注射部位瘀斑

感染和侵扰:中耳炎；鼻咽炎；鼻炎；病毒感染；低声下气；咽炎链球菌；喉气管支气管炎；病毒性皮疹；病毒性胃肠炎；红疹

新陈代谢和营养失调:厌食

精神疾病:失眠；极大的

呼吸、胸腔和纵隔疾病:咳嗽；鼻塞；呼吸道充血

皮肤和皮下组织疾病:皮疹水疱性；麻疹样/风疹样皮疹；水痘样皮疹；麻疹样皮疹

严重不良事件（12至23个月大的儿童）:在年龄为12-23个月的受试者中进行的五项研究中，0.7%（32/4374）的受试者报告了任何剂量VAQTA后的严重不良事件，0.1%（5/4374）的受试者报告了研究研究员判断与疫苗相关的严重不良事件。严重不良事件是在每个方案中定义的时间段内（14、28或42天）收集的。接种任何剂量的VAQTA疫苗后发生的疫苗相关严重不良事件包括高热惊厥（0.05%）、脱水（0.02%）、胃肠炎（0.02%）和蜂窝织炎（0.02%）。

儿童/青少年— 2岁至18岁

在11项临床试验中，2615名2岁至18岁的健康儿童接受了至少一剂VAQTA。这些研究包括不同剂量和方案的VAQTA接种（1377名儿童接受了一剂或多剂25U剂量）。在这些研究中接受至少一剂VAQTA的研究受试者的种族分布如下:84.7%为高加索人；10.6%的美国印第安人；2.3%的非裔美国人；1.5%的西班牙裔美国人；其他0.6%；0.2%的东方人。受试者的性别分布为男性51.2%，女性48.8%。

在一项双盲、安慰剂对照的疗效试验（即门罗疗效研究）中，1037名2至16岁的健康儿童和青少年随机接受25U VAQTA初始剂量和6、12或18个月后的VAQTA加强剂量或安慰剂（明矾稀释剂）。所有研究对象都是高加索人:51.5%是男性，48.5%是女性。受试者在接种疫苗后第1至5天接受发热和局部不良反应随访，第1至14天接受全身不良事件随访。最常见的不良事件/反应是注射部位反应，有6.4%的受试者报告了这类反应。表5总结了在≥1%的受试者中报告的局部不良反应和全身不良事件。在第1剂后，疫苗和安慰剂接受者之间的任何不良事件或不良反应的发生率没有显著差异。

表5:门罗疗效研究中的健康儿童和青少年的局部不良反应和全身不良事件（≥1%）

n =入组/随机化的受试者人数。

百分比=有不良事件数据的受试者百分比

n =出现不良事件的受试者人数

*两组之间没有统计学上的显著差异。

†由于试验代码被破坏，未进行第二次安慰剂注射。

‡安慰剂（明矾稀释剂）=无定形硫酸羟基磷酸铝。

§接种VAQTA疫苗后1-5天注射部位(VAQTA)的不良反应

¶接种疫苗后1-15天报告的系统性不良事件，不考虑因果关系。

成人——19岁及以上

在一项开放性临床试验中，240名18至54岁的健康成人随机接受VAQTA (50U/1-mL)与伤寒Vi(伤寒Vi多糖疫苗)和YF-Vax(黄热病疫苗)联合治疗(N=80)，伤寒Vi多糖和黄热病疫苗联合治疗(N=80)，或单独接受VAQTA治疗(N=80)。大约6个月后，接受VAQTA的受试者接受第二剂VAQTA。接受有或没有伤寒Vi多糖和黄热病疫苗的VAQTA的研究受试者的种族分布如下:78.3%白种人；东方人14.2%；其他3.3%；2.1%非裔；1.7%印度人；0.4%西班牙裔美国人。受试者的性别分布为男性占40.8%，女性占59.2%。每次接种疫苗后，对受试者的局部不良反应和发热进行5天的监测，并对全身不良事件进行14天的监测。在第一剂VAQTA后的14天内，与未接种VAQTA的伤寒Vi多糖和黄热病疫苗的受试者相比，同时接种伤寒Vi多糖和黄热病疫苗的VAQTA受试者发生不良事件的比例相似。表6总结了主动请求的局部不良反应，表7总结了在单独接受一剂或两剂VAQTA的成人和同时接受VAQTA和伤寒Vi多糖及黄热病疫苗的受试者中报告的≥5%的主动请求的全身不良事件。未报告比率≥5%的请求系统性投诉。每组中有1.3%的受试者出现发热≥101℉。

表6:年龄≥19岁的健康成人接种任何剂量后出现≥5%的局部不良反应的发生率

n =入组/随机化的受试者人数。

百分比=出现不良事件的受试者百分比。

* ViCPS =伤寒Vi多糖疫苗。

†VAQTA与伤寒Vi多糖(ViCPS)和黄热病疫苗同时接种。

‡接种疫苗后1-5天注射部位(VAQTA)的不良反应

表7:年龄≥19岁的成人在任何剂量后发生≥5%的主动全身不良事件的发生率

n =根据可用数据招募/随机化的受试者人数。

百分比=有不良事件数据的受试者的百分比。

* ViCPS =伤寒Vi多糖疫苗。

†VAQTA与伤寒Vi多糖(ViCPS)和黄热病疫苗同时接种。

‡接种疫苗后1-15天报告的系统性不良事件，不考虑因果关系。

在四项临床试验中，1645名19岁及以上的健康成年人接种了一剂或多剂50U甲型肝炎疫苗，受试者在接种疫苗后1至5天内出现发热和局部不良反应，并在接种疫苗后1至14天内出现全身不良事件。一项单盲研究评估了体重≥170磅且年龄≥30岁的健康成人接种不同病毒抗原量和/或明矾含量的VAQTA剂量（N=210名成人接种50U/1-mL剂量）。一项开放标签研究评估了免疫球蛋白（IG）或单独使用VAQTA的情况（N=164名单独使用VAQTA的成年人）。第三项研究是单盲研究，评估了3个不同批次的VAQTA（N = 1112）。第四项研究也是单盲研究，对体重≥170磅且年龄≥30岁的健康成人（N=159名成人接种50U/1-mL剂量）进行了不同病毒抗原含量的VAQTA剂量评估。总体而言，接受至少一剂VAQTA的研究受试者的种族分布如下:94.2%为高加索人；2.2%的黑人；1.5%的西班牙裔；东方1.5%；其他0.4%；0.2%的美国印第安人。47.6%的受试者为男性，52.4%的受试者为女性。最常见的不良事件/反应是67.0%的受试者报告的注射部位疼痛/酸痛/压痛。在所有报告的注射部位反应中，99.8%为轻度反应（即，无需医疗干预即可轻松耐受）或中度（即，对日常活动的干扰最小，可能需要很少的医疗干预）。下表8列出了≥5%的受试者报告的局部不良反应和全身不良事件，按每个身体系统内发生频率的降序排列。

表8:19岁及以上成人的局部不良反应和全身不良事件发生率≥5%

N =入组/随机化的受试者人数。

n =每个类别中有可用数据的受试者人数。

百分比=有不良事件数据的受试者百分比。

*接种疫苗后1至14天报告的系统性不良事件，不考虑因果关系。

†注射部位的不良反应（VAQTA）和接种疫苗后1至5天测量的发热。

在接受VAQTA的患者中观察到以下额外的主动全身不良事件，这些事件在接种标签中其他地方未报告的任何剂量后14天内发生，常见频率为≥1%至<10%。4项临床研究报告了这些不良反应。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:背痛；僵硬

生殖系统和乳腺疾病:月经失调

6.2上市后体验

使用上市疫苗还报告了以下其他不良事件。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与疫苗暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病:血小板减少症。

神经系统疾病:格林-巴利综合征；小脑共济失调；脑炎。

上市后观察安全性研究

在美国一家大型健康维护组织进行的上市后60天安全性监测研究中，共有42，110名≥2岁的个体接受了1剂或2剂VAQTA（13，735名儿童/青少年和28，375名成人受试者）。通过对急诊室和门诊就诊、住院和死亡的自动医疗记录数据库进行电子搜索，被动监测安全性。当研究者认为某个事件可能与疫苗相关时，将对病历进行审查。研究者未将发现的严重不良事件评估为与疫苗相关。导致门诊就诊的腹泻/胃肠炎被研究者确定为研究中唯一的疫苗相关非严重不良反应。未发现早期VAQTA临床试验中未报告的疫苗相关不良反应。

7药物相互作用

7.1与其他疫苗一起使用

不要在同一注射器或小瓶中将VAQTA与任何其他疫苗混合。每种疫苗使用单独的注射部位和注射器。请参考联合接种疫苗的包装说明书。

在儿童临床试验中，VAQTA与以下一种或多种美国许可的疫苗同时接种:麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗；水痘活疫苗；吸附白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗；麻疹、腮腺炎、风疹和水痘活疫苗；7价肺炎球菌结合疫苗（白喉CRM 197）；和b型流感嗜血杆菌结合疫苗（脑膜炎球菌蛋白结合物）。与分别接种疫苗相比，同时接种疫苗的安全性和免疫原性相似。

在成人临床试验中，VAQTA与伤寒Vi多糖和黄热病疫苗同时接种【参见不良反应（6.1）和临床研究（14.2、14.7）】。与分别接种疫苗相比，同时接种疫苗的安全性和免疫原性相似。

7.2与免疫球蛋白一起使用

VAQTA可以与人免疫球蛋白同时使用不同的注射点和注射器接种。应遵循推荐的VAQTA疫苗接种方案。关于免疫球蛋白的适当剂量，请查阅制造商的产品说明书。应按照推荐的VAQTA方案在适当的时间给予加强剂量的VAQTA【参见临床研究（14.5）】。

7.3免疫抑制疗法

如果接受免疫抑制治疗的患者接种VAQTA，可能无法获得足够的免疫应答。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

目前尚无旨在评估孕妇VAQTA的充分且对照良好的研究。现有的批准后数据并未表明在怀孕期间接受VAQTA的女性流产或重大出生缺陷的风险增加。

尚未在动物中进行VAQTA的发育毒性研究。

数据

人类数据

批准后不良反应是由规模不确定的人群自愿报告的。并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与疫苗的因果关系。

在1995年至2018年前瞻性报告的自发批准后报告中，36名已知妊娠结局的女性在末次月经后的妊娠期间暴露于VAQTA。在排除人工流产（n=4）和妊娠晚期暴露者（n=2）后，有30例妊娠在妊娠早期或中期暴露。据报道，30例妊娠中有3例流产（10%）。据报告，27名活产婴儿中有1名（3.7%）存在重大出生缺陷。流产和重大出生缺陷的发生率与估计的背景发生率一致。

8.2哺乳

风险总结

尚不清楚VAQTA是否会分泌到母乳中。尚无数据可用于评估VAQTA对母乳喂养婴儿或乳汁分泌/排泄的影响。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对VAQTA的临床需求以及VAQTA或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一起考虑。对于预防性疫苗，基本条件是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿科使用

已在4374名12至23个月大的儿童和2615名2至18岁的儿童/青少年中评估了VAQTA的安全性，这些儿童/青少年至少接受了一次25U剂量的VAQTA[见不良反应(6)和剂量与接种(2)].

尚未确定对12个月以下婴儿的安全性和有效性。

8.5老年用药

在包括42，110名接受VAQTA的患者的上市后观察安全性研究中[参见不良反应(6.2)]4769人年龄在65岁或以上，1073人年龄在75岁或以上。在老年研究人群中，研究者没有判断出与疫苗相关的不良事件。在其他临床研究中，68名65岁或以上的受试者接种了VAQTA疫苗，其中10名受试者为75岁或以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性和免疫原性的总体差异；然而，不能排除一些老年人更敏感的可能性。其他报告的临床经验未发现老年受试者和年轻受试者之间的反应差异。

8.6免疫受损的个体

免疫功能低下的人对VAQTA的免疫反应可能减弱，可能无法抵御HAV病毒感染。

11描述

VAQTA是一种灭活的全病毒疫苗，来源于在人MRC-5二倍体成纤维细胞的细胞培养物中生长的甲型肝炎病毒。它含有一种毒株的灭活病毒，该毒株最初是通过进一步连续传代已证实的减毒毒株而获得的。通过Merck研究实验室开发的物理和高效液相色谱技术的组合，培养、收获、纯化病毒，福尔马林灭活，然后吸附到无定形羟基磷酸硫酸铝上。

VAQTA是一种用于肌肉注射的无菌混悬液。一毫升疫苗含有大约50U的甲型肝炎病毒抗原，这种抗原是经过纯化和配制的，不含防腐剂。在当前检测可变性的限度内，50U剂量的VAQTA包含不到0.1 mcg的非病毒蛋白、不到4 x 10^–6 mcg的DNA、不到10^–4 mcg的牛白蛋白和不到0.8 mcg的甲醛。其他工艺化学残留物少于十亿分之十(ppb)，包括新霉素。

每0.5毫升儿科剂量含有25U甲型肝炎病毒抗原，并吸附在约0.225毫克铝(以无定形羟基磷酸硫酸铝形式提供)和35微克硼酸钠(作为pH稳定剂)上，溶于0.9%氯化钠中。

每1毫升成人剂量含有50U甲型肝炎病毒抗原，并吸附在约0.45毫克铝(以无定形羟基磷酸硫酸铝的形式提供)和70微克硼酸钠(作为pH稳定剂)的0.9%氯化钠溶液中。

12临床药理学

12.1作用机制

经ELISA测定，VAQTA已显示能引发甲型肝炎抗体。

对甲型肝炎的保护已被证明与抗体的存在有关。然而，提供保护所需的最低滴度尚未确定。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估VAQTA的致癌性或致突变性，或其损害生育能力的可能性。[见特定人群用药(8)]。]

14临床研究

14.1 VAQTA的疗效:Monroe临床研究

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了VAQTA的免疫原性和保护效力，该研究涉及美国甲肝反复暴发社区中1037名2至16岁的易感健康儿童和青少年（门罗效力研究）。所有这些儿童都是白种人，其中男性占51.5%，女性占48.5%。每个孩子都接受了肌肉注射剂量的VAQTA（25U）（N = 519）或安慰剂（明矾稀释液）（N=518）。在那些最初血清反应阴性的个体中（通过修改HAVAB放射免疫测定法【RIA】进行测量），疫苗接种后4周内超过99%的疫苗接受者实现了血清转化。单剂VAQTA后血清转化的开始与临床甲型肝炎疾病保护的开始平行。

由于该疾病的潜伏期很长（约20至50天，或儿童更长），因此临床疗效基于接种疫苗后≥50天发生的甲型肝炎确诊病例，以排除任何在接种疫苗前潜伏感染的儿童¹。在最初血清反应阴性的受试者中，观察到单剂VAQTA的保护效力为100%，安慰剂组有21例临床确诊的甲型肝炎病例，疫苗组无一例发生（p<0.001）。还比较了接种疫苗后≥30天的甲型肝炎临床确诊病例数。在这项分析中，安慰剂组发生了28例临床确诊的甲型肝炎病例，而疫苗组在接种疫苗后≥30天未发生一例。此外，在该试验中观察到，疫苗组在第16.1天2后未出现临床确认的甲型肝炎病例。在证明单剂疫苗具有保护作用并终止研究后，在第一剂疫苗接种后6个月、12个月或18个月对一部分受试者进行了加强剂量接种。

在长达9年的Monroe功效研究监测中，疫苗接种后50天内未出现临床确认的甲型肝炎病例。

14.2其他临床研究

VAQTA在其他年龄组的疗效基于接种后4至6周测量的免疫原性。发现VAQTA在所有年龄组中都具有免疫原性。

儿童——12至23个月大

在一项临床试验中，12至23个月大的儿童随机接受第一剂VAQTA（含或不含M-M-R II和VARIVAX）和第二剂VAQTA（含或不含三联疫苗）以及可选的口服脊髓灰质炎疫苗（美国不再许可）或IPOL（N = 555）。接受至少一剂VAQTA的研究受试者的种族分布如下:56.7%为高加索人；西班牙裔美国人占17.5%；14.3%的非裔美国人；7.0%的美洲原住民；其他3.4%；东方0.8%；0.2%为亚裔；和0.2%的印度人。受试者的性别分布为男性53.6%，女性46.4%。在分析人群中，有471名12至23个月大的初始血清阴性儿童接受了第一剂含有（N=237）或不含（N = 234）M-M-R II和VARIVAX的VAQTA，其中96%（95% CI:93.7%，97.5%）的儿童在第一剂后血清转化（定义为抗HAV滴度≥10 mIU/mL），抗HAV几何平均滴度（GMT）为48 mIU分析人群中有343名儿童接种了第二剂VAQTA疫苗（N=168）或未接种（N=175）三联疫苗和可选的口服脊髓灰质炎病毒疫苗或IPOL，其中100%（95%置信区间:99.3%，100%）的儿童在第二剂疫苗后血清转化为抗HAV GMT为6920 mIU/mL（95%置信区间:6136，7801）。在两次就诊时仅接受VAQTA的儿童中，100%（n = 97）在第二剂VAQTA后血清转化。

在一项涉及653名12至15个月大的健康儿童的临床试验中，330名儿童随机同时接受VAQTA、ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗，323名儿童随机同时接受ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗，6周后接受VAQTA。研究对象的种族分布如下:60.3%为高加索人；非裔美国人占21.6%；西班牙裔美国人占9.5%；其他7.2%；1.1%亚洲/太平洋地区；和0.3%的美洲土著人。受试者的性别分布为男性50.7%，女性49.3%。在分析人群中，甲型肝炎抗体血清阳性率（定义为抗HAV滴度≥10 mIU/mL的受试者百分比）为100%（n = 182；95%置信区间:98.0%，100%）在第2剂疫苗接种后，抗HAV GMT为4977 mIU/mL（95%置信区间:4068，6089）；在第2剂疫苗接种后，抗HAV GMT为6123 mIU/mL（95%置信区间:4826，7770）无论是否接种ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗，这些血清阳性率都相似。

——……——

1临床病例定义包括同时发生的以下所有情况:1）一个或多个典型临床体征或甲型肝炎的症状（例如黄疸、精神不振、发热≥38.3℃）；2）甲型肝炎IgM抗体（HAVAB-M）升高；3）谷丙转氨酶（ALT）升高≥正常值上限的2倍。

2一名疫苗接种者不符合预先确定的临床确诊甲型肝炎的标准，但甲型肝炎IgM呈阳性，接种疫苗后第34、50和58天出现临界肝酶（ALT）升高，第49和50天出现轻微临床症状。

——……——

在一项开放、多中心、随机研究中，纳入了617名15个月大的儿童，其中306名随机接受含或不含PedvaxHIB和INFANRIX的VAQTA治疗，311名随机接受含或不含PedvaxHIB的VAQTA治疗。研究对象的种族分布如下:63.9%为高加索人；西班牙裔美国人占17.5%；黑人占14.7%；其他2.6%；和1.3%的亚洲人。受试者的性别分布为男性54.0%，女性46.0%。在接种第2剂疫苗后4周，接受VAQTA联合PedvaxHIB和INFANRIX疫苗或联合PedvaxHIB疫苗的患者中，甲型肝炎抗体的血清阳性率（定义为抗HAV滴度≥ 10 mIU/mL的受试者百分比）为100%（n = 208，95% CI: 98.2%，100.0%）。在单独接受VAQTA治疗的受试者中，甲型肝炎抗体的血清阳性率为100%（n = 183，95% CI: 98.0%，100.0%），与基线甲型肝炎血清状态无关。总体而言，伴随组的抗HAV GMT为3616.5 mIU/mL（95% CI:3084.5，4240.2）。非一致性组的抗HAV GMT为4712.6 mIU/mL（95% CI:3996.8，5556.8）。在最初血清阴性和血清阳性受试者中均观察到类似的反应。

在三项联合临床研究中，1022名最初血清反应阴性的受试者单独或与其他疫苗一起接受了2剂VAQTA。在血清反应阴性的受试者中，99.9%的受试者在接种第2剂VAQTA后4周获得了≥10 mIU/mL的抗HAV滴度（95% CI: 99.5%，100%）和5392.1 mIU/mL的抗HAV GMT（95% CI:4996.5，5819.0）。

儿童/青少年— 2岁至18岁

免疫原性数据来自11项针对接受VAQTA（25U/0.5mL）治疗的2至18岁儿童和青少年的随机临床研究。这些研究包括不同剂量和方案的VAQTA接种（404例接受25U/0.5 mL）、门罗疗效研究（973例）以及工艺和配方变化的比较研究（1238例）。在这些研究中接受至少一剂VAQTA的研究受试者的种族分布如下:84.8%为高加索人；10.6%的美国印第安人；2.3%的非裔美国人；1.5%的西班牙裔美国人；其他0.6%；0.2%的东方人。受试者的性别分布为男性51.2%，女性48.8%。第一剂和第二剂相隔6个月接种后4周血清转化的受试者比例为97%（n = 1230；95%置信区间:96%，98%）和100%（n = 1057；抗HAV GMT分别为43 mIU/mL（95% CI:40，45）和10，077 mIU/mL（95% CI:9394，10，810）的受试者的95% CI: 99.5%，100%。

成人——19岁及以上

免疫原性数据来自5项19岁及以上接受VAQTA（50U/1-mL）的成人随机临床研究。一项单盲研究评估了体重≥170磅且年龄≥30岁的健康成人接种不同病毒抗原量和/或明矾含量的VAQTA剂量（N=208名成人接种50U/1-mL剂量）。一项开放标签研究评估了单独或与免疫球蛋白联用的VAQTA（N = 164名单独使用VAQTA的成年人）。第三项研究是单盲研究，评估了3个不同批次的VAQTA（N = 1112）。第四项研究是单盲研究，评估了体重≥170磅且年龄≥30岁的健康成人接种不同量病毒抗原的VAQTA剂量（159名成人接种50U/1-mL剂量）。第五项研究是一项开放性研究，旨在评估VAQTA加强剂量的各种接种时间方案（第1剂后6个月、12个月和18个月，N=354）。在这些研究中接受至少一剂VAQTA的研究受试者的种族分布如下:93.2%为高加索人；2.5%的非裔美国人；2.1%的西班牙裔美国人；东方1.4%；其他0.5%；0.3%的美国印第安人。受试者的性别分布为男性占44.8%，女性占55.2%。第一剂和第二剂相隔6个月接种后4周血清转化的受试者比例为95%（n = 1411；95%可信区间:94%，96%）和99.9%（n = 1244；95%置信区间:99.4%，100%），GMT分别为37 mIU/mL（95%置信区间:35，38）和6013 mIU/mL（95%置信区间:5592，6467）。此外，在疫苗接种后2周，69.2%（n = 744；95%可信区间:65.7%，72.5%）的成人在单剂VAQTA后抗HAV GMT为16 mIU/mL时血清转化。

14.3加强剂量接种的时间

儿童/青少年— 2至18岁

在门罗疗效研究中，儿童在首次接种后6、12或18个月接受了第二剂VAQTA（25U/0.5mL）。对于接受两种剂量VAQTA的受试者，在第一剂疫苗注射后6个月、12个月和18个月接受加强剂量后4周出现血清转化的受试者的GMT和比例见表9。

表9:门罗功效研究中的儿童/青少年 加强免疫时（25U）和4周后初始血清阴性疫苗接种者队列的血清转化率（%）和几何平均滴度（GMT）

*在加强前和加强后时间点采集血样。

成年人——19岁及以上

在第14.2节所述的5项针对19岁及以上成年人的随机临床研究中，有额外的数据显示，在首次接种后12或18个月给予了加强剂量的VAQTA（50U/1-mL）。在这些研究中，接受两种剂量VAQTA的受试者中，1201名受试者、91名受试者和84名受试者在接受第一剂加强剂量后6、12和18个月血清转化的比例分别为100%、98%和100%。受试者接受加强剂量后一个月（初始剂量后6个月、12个月或18个月）的GMT分别为5987 mIU/mL（95% CI:5561，6445）、4896 mIU/mL（95% CI:3589，6679）和6043 mIU/mL（95% CI:4687，7793）。

14.4免疫反应的持续时间

在门罗疗效研究的受试者随访中，在接受两剂（25U）VAQTA的儿童（≥2岁）和青少年中，100%的受试者在疫苗接种后至少10年内存在可检测水平的抗HAV抗体（≥10 mIU/mL）。在0个月和6个月接种VAQTA的受试者中，GMT在2.5至3.5年时为819 mIU/mL（n = 175），在5至6年时为505 mIU/mL（n = 174），在接种疫苗后10年时为574 mIU/mL（n = 114）。在0个月和12个月接种VAQTA的受试者中，接种后2.5至3.5年的GMT为2224 mIU/mL（n = 49），5至6年的GMT为1191 mIU/mL（n = 47），10年的GMT为1005 mIU/mL（n = 36）。在0个月和18个月接种VAQTA的受试者中，接种后2.5至3.5年的GMT为2501 mIU/mL（n = 53），5至6年的GMT为1614 mIU/mL（n = 56），10年的GMT为1507 mIU/mL（n = 41）。

在0个月和6个月时接种VAQTA的成人中，迄今为止甲型肝炎抗体反应已显示至少持续6年。100%（378/378）的1年GMT为1734 mIU/mL的受试者、99.2%（252/254）的2至3年GMT为687 mIU/mL的受试者、99.1%（219/221）的4年GMT为605 mIU/mL的受试者以及99.4%（170/154）的受试者中存在可检测水平的抗HAV抗体（≥10 mIU/mL目前尚不清楚VAQTA对健康疫苗接种者的保护效果的总持续时间。

14.5 VAQTA和免疫球蛋白的同时接种

在一项涉及294名18至39岁健康成年人的开放标签随机临床研究中，评估了VAQTA（50U）和免疫球蛋白（IG，0.06 mL/kg）的同时使用。成人随机接受两剂VAQTA，间隔24周（N=129），第一剂VAQTA伴随一剂IG，然后在24周后单独接受第二剂VAQTA（N = 135），或单独接受IG（N=30）。本研究中接受至少一剂VAQTA或IG的研究受试者的种族分布如下:92.3%为高加索人；西班牙裔美国人占4.0%；3.0%的非裔美国人；0.3%的美洲原住民；0.3%亚洲/太平洋地区。受试者的性别分布为男性28.7%，女性71.3%。表10提供了每个治疗组第一次接种后4周和24周以及加强剂量VAQTA（在24周接种）后一个月的血清转化率和GMT【参见药物相互作用（7.2）】。

表10:接种VAQTA加IG、单独VAQTA和单独IG后的血清转化率（%）和几何平均滴度（GMT）

*单独接受VAQTA治疗组的血清转化率和GMT显著高于接受VAQTA+IG治疗组（分别为p=0.05和p<0.001）。

†不可检测定义为<10毫微克/毫升。

N/A=不适用。

14.6加强剂量的互换性

一项随机、双盲临床研究纳入了537名18至83岁的健康成年人，评估了初始剂量的HAVRIX疫苗接种后6或12个月给予加强剂量的VAQTA和HAVRIX疫苗后的免疫反应。受试者在接受初始剂量的HAVRIX疫苗或HAVRIX疫苗（1440微升）后6个月（232例）或12个月（124例）随机接受加强剂量的VAQTA（50U）。u）在初始剂量的HAVRIX疫苗后6个月（N=118）或12个月（N=63）作为加强剂量。本研究中接受加强剂量VAQTA或HAVRIX疫苗的受试者的种族分布如下:87.2%为白种人；8.0%的非裔美国人；1.9%的西班牙裔美国人；东方1.3%；0.9%为亚裔；0.4%的印度人；其他0.4%。受试者的性别分布为男性占44.9%，女性占55.1%。当在接种HAVRIX疫苗后给予加强剂量的VAQTA时，疫苗产生了足够的免疫反应（见表11）【参见剂量和接种（2.1）】。

表11:在接种第一剂HAVRIX疫苗6至12个月后，接种加强剂量的VAQTA或HAVRIX疫苗4周后的血清阳性率、加强应答率*和几何平均滴度†

*加强免疫应答率定义为从加强免疫前到加强免疫后滴度的10倍以上的增加，且加强免疫后滴度≥100 mIU/mL。

在18岁及以上成人中进行的研究。

14.7对同时使用的疫苗的免疫反应

M-M-R II、VARIVAX和Tripedia疫苗与VAQTA同时接种的临床研究

在第14.2节所述的临床试验中，12个月大的儿童接种第一剂VAQTA的同时接种M-M-R II和VARIVAX，接受或不接受VAQTA联合M-M-R II和VARIVAX的两组之间的甲型肝炎血清保护率相似。分别对241名受试者、263名受试者和270名受试者进行了麻疹、腮腺炎和风疹免疫反应测试。麻疹的血清阳性率为98.8%【95%可信区间:96.4%，99.7%】，流行性腮腺炎的血清阳性率为99.6%【95%可信区间:97.9%，100%】，风疹的血清阳性率为100%【95%可信区间:98.6%，100%】，这与随后观察到的历史阳性率相似（所有三种抗原的血清阳性率均为99%，95%可信区间的下限>89%）

该年龄组接种第一剂M-M-R II疫苗。这项研究的数据不足以充分评估与VAQTA同时接种的VARIVAX的免疫反应。在同一项研究中，在18个月大时给予第二剂VAQTA，同时给予或不给予Tripedia（DTaP）。白喉和破伤风的血清阳性率与历史对照组相似。然而，这项研究的数据不足以评估使用VAQTA时DTaP的百日咳反应。接受或不接受M-M-R II和VARIVAX的两组之间以及接受或不接受DTaP的两组之间的甲型肝炎血清保护率相似。

ProQuad和Prevnar与VAQTA同时接种的临床研究

在第14.2节所述的对12至15个月大的儿童同时使用VAQTA和ProQuad及7价肺炎球菌结合疫苗的临床试验中，抗体GMT南肺炎在接种与ProQuad和VAQTA同时接种的7价肺炎球菌结合疫苗后6周，4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型肺炎球菌与ProQuad单独接种的7价肺炎球菌结合疫苗组中观察到的GMT相比并不逊色（7种血清型的95%置信区间下限（fold-difference）排除0.5）。对于ProQuad的水痘成分，在基线抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL的受试者中，与仅使用7价肺炎球菌结合疫苗时滴度≥5 gpELISA单位/mL的比例相比，在第一剂ProQuad后6周滴度≥5 gpELISA单位/mL的比例并不逊色（定义为–10个百分点的变化）（血清保护率差异-5.1%【95%置信区间:-9在接受或不接受ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的VAQTA的两组之间进行比较时，甲型肝炎反应相似。水痘的血清转化率和抗体滴度南肺炎在疫苗接种后6周，4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型在各组之间相似。

INFANRIX和PedvaxHIB与VAQTA同时接种的临床研究

在第14.2节所述的在15个月大的儿童中同时给予VAQTA和INFANRIX及PedvaxHIB的临床试验中，当第一剂VAQTA与INFANRIX及PedvaxHIB或PedvaxHIB同时接种时，与单独给予两剂VAQTA相比，在第2剂VAQTA后通过血清阳性率测量对甲型肝炎的免疫反应没有干扰。当第1剂VAQTA与PedvaxHIB和INFANRIX或PedvaxHIB同时接种时，对以下免疫应答没有干扰b型流感嗜血杆菌（与接受PedvaxHIB和INFANRIX或PedvaxHIB的受试者相比，通过在接种疫苗后4周获得抗聚核糖基核糖醇磷酸酯抗体滴度>1.0 mcg/mL的受试者的比例来测量）。与使用INFANRIX和PedvaxHIB相比，当VAQTA与INFANRIX和PedvaxHIB同时使用时，对百日咳抗原（PT、FHA或pertactin，通过GMTs测量）接种后4周的免疫反应没有干扰，对白喉类毒素或破伤风类毒素的免疫反应也没有干扰（通过抗体滴度>0.1 IU/mL的受试者比例测量）。

伤寒Vi多糖疫苗和黄热病减毒活疫苗与VAQTA同时接种的临床研究

在第6.1节所述的18-54岁成人中同时使用VAQTA与伤寒Vi多糖和黄热病疫苗的临床试验中，当伤寒Vi多糖和黄热病疫苗与VAQTA同时接种（N=80）和不同时接种（N=80）时，伤寒Vi多糖和黄热病的抗体应答率足够。当VAQTA、伤寒Vi多糖和黄热病疫苗同时接种时，甲型肝炎的血清阳性率通常与单独接种VAQTA时相似【参见药物相互作用（7.1）】。

数据不足以评估同时接种VAQTA和脊髓灰质炎病毒疫苗时的免疫反应。

16如何供应/储存和搬运

VAQTA有单剂量小瓶和预灌装Luer-Lok注射器两种形式。

儿科/青少年配方

单剂量小瓶和预装Luer-Lok注射器中的25U/0.5 mL。

NDC0006-4831-41–一盒10支0.5毫升单剂量小瓶。

NDC0006-4095-02–一盒10支0.5毫升预灌装单剂量Luer-Lok注射器，带尖端帽。

成人配方

单剂量小瓶和预装Luer-Lok注射器中的50U/1mL。

NDC0006-4841-00–1毫升单剂量小瓶。

NDC0006-4841-41–一盒10支1毫升单剂量小瓶。

NDC0006-4096-02–一盒10支1毫升预灌装单剂量Luer-Lok注射器，带尖端帽。

将疫苗储存在2-8℃（36-46℉）下。

不要冷冻，因为冷冻会破坏效力。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

疫苗接种者及其父母或监护人的信息

• 告知患者、父母或监护人疫苗的潜在益处和风险。
• 询问疫苗接种者、父母或监护人前一剂甲肝疫苗接种后不良反应的任何症状和/或体征。
• 告知患者、父母或监护人与接种VAQTA暂时相关的潜在不良事件。
• 告知患者、父母或陪同受者的监护人向接种疫苗的医生或诊所报告不良事件。
• 接种疫苗前，按照1986年国家儿童疫苗伤害法案的要求，向患者、父母或监护人提供疫苗信息声明。这些材料可在美国疾病控制和预防中心（CDC）网站（www.cdc.gov/vaccines）上免费获取。
• 告诉患者、家长或监护人美国卫生与公众服务部已建立了疫苗不良事件报告系统（VAERS），接受任何疫苗接种后的所有疑似不良事件报告，包括但不限于1986年<国家儿童疫苗伤害法案>要求的事件报告。VAERS免费电话号码是1-800-822-7967。报告表格也可在VAERS网站（www。//vaers.hhs.gov/）。

专利信息:www.merck.com/product/patent/home.html

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