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介绍
疫苗接种会刺激免疫反应，直接保护接种疫苗的个体免受特定病原体的感染。疫苗接种还提供间接好处，通过减少未接种疫苗的人接受的暴露次数，有效地保护未接种疫苗的部分人口免受感染。直接和间接的好处都减少了将有效繁殖率降低到 1 以下并阻止传播所需的感染数量。间接保护会影响人群中病原体的攻击率 （AR），因为 AR 包括直接和间接影响。此外，由于疫苗有效性通常计算为接种疫苗与未接种疫苗个体的 AR 差异，因此接种疫苗的间接益处可能会影响该计算的可靠性。1 很少能从监测数据中获得疫苗接种的间接益处的量化，尽管在某些情况下可以估计。2 已经记录了一个亚组（通常是儿童）接种疫苗对人群中其他未接种疫苗的亚组的间接益处。3-6 关于混合疫苗接种状态群体（例如家庭和监狱）传播的研究提供了支持疫苗接种的实质性间接益处的数据。7,8
许多建模研究已经使用各种方法估计了疫苗接种提供的间接保护。9-11 虽然大多数研究估计存在间接好处，但对于这些好处的水平尚未达成共识。11 由于它能够直接跟踪个人（即模拟中的代理）的疫苗接种和感染状态，我们的建模方法为病毒传播性与疫苗接种益处之间的复杂关联（包括直接和间接）提供了新的见解。
为了有助于了解疫苗接种的人群结果，包括避免的总体负担和对接种疫苗和未接种疫苗部分的益处，我们在基于代理的模型中对流感进行建模，该模型能够跟踪人群中接种疫苗和未接种疫苗的个体的感染。该模型通过多个群体位置的个体互动传播感染。我们对具有不同传播水平、疫苗有效性和疫苗接种率的感染进行建模，以估计在各种条件下接种疫苗的避免负担和直接和间接益处。
方法
在这项决策分析建模研究中，我们使用了在重建流行病学动力学框架 （FRED） 模拟平台中实现的基于代理的流感模型。12 FRED 平台使用合成总体，这些总体在区块组级别与人口普查总体在统计上相似。FRED 模型中的代理具有人口统计属性、家庭位置以及模拟的学校和工作场所。这些试剂通过混合组中的相互作用传播感染（附录 1 中的 eMethods）。FRED 平台以前曾用于模拟流感和其他呼吸系统疾病。13-15 该决策分析模型得到了匹兹堡大学机构审查委员会的批准。不需要知情同意，因为该研究使用了来自公共来源的数据并且不包含任何可识别信息。本研究遵循综合卫生经济评价报告标准 （CHEERS） 指南。
流感模型
我们使用了扩展的易感、暴露、传染和恢复模型，以及症状前和无症状感染的附加状态（eMethods、eFigure 1 和附录 1 中的 eTable 1）。该模型之前已经描述过，包括对前一年感染的免疫力。13 ，16,17 再次感染是可能的。对单个季节（增补 1 中的图 2）进行了 100 次重复（增补 1 中的图 3）进行了模拟。
流感病例负担因季节而异。美国疾病控制与预防中心 （CDC） 估计，从 2010 年到 2024 年，每年有症状的疾病病例数量从大约 900 万例到 4000 多万例不等（附录 1 中的 eMethods 和 eTable 2）。18 即使在不同季节的流感亚型中，病例负担也存在很大差异，这可能是由于多种因素造成的，包括但不限于先前暴露的免疫力、当前和早期毒株之间的抗原差异以及当前季节疫苗接种提供的保护，这些保护因疫苗与流行毒株的匹配和疫苗接种水平而异。因此，为了可推广性，我们选择对流感病毒的几个传播性水平进行建模，以产生一系列病例负担。
FRED 中的繁殖率
在 FRED 中，繁殖率（R0 或 Rt）不是输入值。疫情的 R0 是病原体的传播性、疾病过程特征（即潜伏期和感染期的长度、无症状传播的存在）以及用于模拟的人群特征（人口统计学、交互模式和接触率）的函数。模拟中的繁殖率是这些因素的组合产生的（附录 1 中的 eMethods）。13,14,16 由于我们的模拟包括一部分人群对先前流感感染的免疫力，因此我们报告了 Rt，在人群免疫力有限的疫情爆发早期阶段，作为真实 R0 的代表。
为了说明流感负担的广泛范围，我们对未接种疫苗的流感进行建模，但包括由于先前暴露而导致的先前免疫力，以产生大约 1.43、1.81 和 1.88 的 Rts，分别对应于低、中和高季节性流感传播率。这些 Rts 分别对应于特定流感模型中 0.65、0.70 和 0.75 的 FRED 传播参数。我们通过添加较低 （0.6，近似 Rt = 1.33） 和较高 （0.80 和 0.85，分别近似 Rt = 1.96 和 1.98） 水平来扩展此范围，以研究疫苗接种在这些边界条件下的影响（附录 1 中的表 3）。未接种疫苗但包括先前免疫力的模拟用于生成基础 AR 以进行比较。我们还以较高的传播率（在没有接种疫苗的情况下，ARs 为 51.1%、85.4%、93.6% 和 96.6%，分别对应于 FRED 近似 Rt = 2.01、3.92、4.99 和 5.04）进行选择模拟，以确定在这些情况下避免的负担是否遵循相同的模式，这更类似于大流行情景。
使用宾夕法尼亚州阿勒格尼县的人口进行模拟，该人口是根据 2010 年的人口创建的。该人口约有 120 万座席，在统计上等同于区块组级别的阿勒格尼县人口普查人口。它在人口统计学上与美国人口密切相关，包括性别和年龄，年粒度（增刊 1 中的表 4）。模拟人口包括人口普查中确定的种族，但不包括族裔。人口中 12% 是黑人，80% 是白人和 8% 的其他种族。在模拟中，模拟个体（代理人）的种族和民族均未导致流感传播，因为传播取决于根据总体人口数据确定的接触者的数量、长度和强度。代理在住户中交互，这些住户在块组级别也是真实的，并被分配给交互组，包括学校和工作场所。代理还在社区互动，这些社区是包括他们家庭在内的 1 公里2 区域。FRED 种群和相互作用已在前面描述过。14
模拟中包括对前一年感染的免疫力。使用 CDC 报告的 2019 至 2020 年季节的年龄组特定比率，将感染易感性降低随机分配给人群（补充 1 中的 eMethods 和 eTable 5）。
疫苗接种方案
按照 CDC 在模拟人群中报告的年龄组特定比率进行疫苗接种，导致该人群的总体疫苗接种率约为 51%（附录 1 中的 eMethods）。该比率用于模拟，但用于调查不同水平疫苗接种的影响的场景除外。对于这些模拟，每个年龄组的疫苗接种率以 5% 的增量增加或减少，最低和最高接种率降低 30% 至 20%，导致总体人群疫苗接种率为 22% 至 71%（附录 1 中的表 6）。疫苗有效性每年都不同，因此对于大多数模拟，它从 40% 到 60% 以 5% 的增量变化。选定的情景包括从 30% 到 70% 不等的疫苗有效性，增量为 5%。在该模型中，疫苗被实施为泄漏，疫苗有效性被实施为降低对感染的易感性。
统计分析
主要成果
对于总人口，我们计算 AR 为总人口中的流感病例总数，包括无症状和有症状病例。对于接种疫苗（直接受益）和未接种疫苗（间接受益）的药物 AR，我们将接种疫苗和未接种疫苗部分的病例数除以接种疫苗或未接种疫苗的药物数量。我们计算了未接种疫苗与接种疫苗的 AR 比率，以用作衡量疫苗接种的相对直接和间接影响的指标。11 AR 比率的值越大，间接效应越小（对未接种疫苗的药物的益处较小）。比率为 1 表示已接种疫苗和未接种疫苗的药物获益相等。
敏感性分析
我们进行了几次敏感性分析，以调查被认为在模拟中很重要的参数的影响。敏感性分析结果包含在附录 1 的 eMethods、e表 7 至 9 和 e图 4 至 8 中。此外，我们在具有不同人口统计数据的其他人群中进行了选定的模拟场景，以确定我们主要研究人群的结果是否广泛适用。总体而言，虽然具有不同人口统计数据的人群的结果在绝对量级上有所不同，但所有测试人群的结果模式都相似（附录 1 中的表 10-12）。未评估统计学意义。使用自定义 Perl 脚本和 R 版本 4.0.3 （R Foundation for Statistical Computing） 进行分析。
结果
本研究中使用的 FRED 人群由 1 218 695 名药物组成（中位 [IQR] 年龄为 40.6 [3.6-77.6] 岁;51% 为女性，49% 为男性）。代理人口统计数据在统计上与 2010 年阿勒格尼县人口普查人口相似。
流感负担
疫苗接种避免的流感负担因毒株的传播性和疫苗的有效性而异（图 1;附录 1 中的表 13）。在代表季节性流感的情景中，病例的平均减少 （SD） 范围为低传播情景下的 41.5% （3.4%） 至 70.3% （4.0%）（近似 Rt = 1.43），在中度传播情景下从 34.3% （1.5%） 降低到 56.6% （4.1%）（近似 Rt = 1.81），在高传播情景下从 32.9% （0.9%） 降低到 48.1% （1.8%），在高传播情景下（近似 Rt = 1.88）， 取决于建模的疫苗有效性。这些发现代表了感染总数的减少，其中包括有症状和无症状感染。对于较低的建模传播率（不接种疫苗时近似 Rt = 1.33），疫苗接种显示病例的平均 （SD） 从 57.5% （6.0%） 降低到 88.6% （4.2%）。对于更高的传播率，疫苗接种仍然能有效减少感染，减轻的负担与发现的大约 Rt 1.88 相似（附录 1 中的表 13）。
疫苗接种
病例负担的总体减少取决于疫苗接种水平（图 2;附录 1 中的表 14）。在疫苗有效性较低的模拟中，当只有一小部分人口接种疫苗时，即使总体传播率较低，负担减轻也是适度的。当疫苗有效性较高 （60%） 时，在传播率最低的情况下，只有大约 56% 的人口接种了疫苗，则几乎可以消除病例。当传播水平较高时，疫苗接种率的增加导致病例减少较少。当没有接种疫苗的大约 Rt 为 1.98 时，疫苗接种率约为 61%，当疫苗有效性为 60% 时，病例仍减少了约 50%。
图 2.在具有不同疫苗有效性的各种传播场景中，因接种疫苗而避免的流感病例总数的百分比
主要模拟中的疫苗接种率是 2019 年至 2020 年报告水平的年龄组，这导致人群的疫苗接种率为 51%。每个年龄组的疫苗接种率下降或增加为 5%。误差线表示 SD，Rt 表示繁殖率。
疫苗接种的直接和间接益处
在感染负担与季节性流感相似的情况下（大约 Rt = 1.43、1.81 和 1.88），接种疫苗减轻了接种疫苗和未接种疫苗部分的病例负担（图 3）。在这些情况下，接种疫苗部分的益处更高，但未接种疫苗的部分仍然很大。在所有测试的传播性和疫苗有效性组合中，未接种疫苗与接种疫苗的 AR 比率均大于 1，这表明疫苗总是比未接种疫苗的部分为接种疫苗的人提供更大的益处（表）。在代表季节性流感的情况下，未接种疫苗者与接种疫苗者的 AR 比率范围从疫苗有效性最低 （40%） 和低传播率（大约 Rt = 1.43）的 1.43 到疫苗有效性最高 （60%） 和高传播率（大约 Rt = 1.88）的 1.73 不等（表）。AR 比率为 1 表示未接种疫苗的人群部分获得了与接种疫苗部分相同的益处，大于 1 表示接种疫苗部分的益处更高。在疫苗有效性较高的模拟中，与未接种疫苗的人群部分相比，接种疫苗的人比疫苗有效性较低的模拟中的益处更大。
表.不同传播水平和不同疫苗有效性值的发作率
| 近似 Rt | 未接种疫苗的 AR，平均值 （SD），% | 疫苗有效性，% | AR、平均值 （SD）、% | 未接种疫苗者与接种疫苗者的 AR 比率 | AR 中的差异，%a | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 人口 | 未接种疫苗 | 接种 疫苗 | |||||
| 1.43 | 26.0 (0.25) | 40 | 13.5 (0.9) | 15.9 (1.6) | 11.1 (0.9) | 1.43 | 4.8 |
| 45 | 11.8 (0.9) | 14.0 (1.6) | 9.7 (0.9) | 1.44 | 4.3 | ||
| 50 | 9.7 (1.3) | 11.5 (2.3) | 7.9 (1.4) | 1.45 | 3.6 | ||
| 55 | 8.1 (0.8) | 9.7 (1.5) | 6.6 (0.8) | 1.48 | 3.2 | ||
| 60 | 6.0 (1.0) | 7.3 (1.7) | 4.8 (1.0) | 1.52 | 2.5 | ||
| 1.81 | 30.4 (0.23) | 40 | 18.4 (0.5) | 22.4 (0.9) | 14.6 (0.4) | 1.53 | 7.8 |
| 45 | 16.9 (0.6) | 20.6 (1.1) | 13.4 (0.5) | 1.54 | 7.2 | ||
| 50 | 15.4 (0.6) | 18.9 (1.1) | 12.0 (0.5) | 1.57 | 6.9 | ||
| 55 | 13.4 (0.8) | 16.6 (1.4) | 10.4 (0.7) | 1.59 | 6.2 | ||
| 60 | 11.4 (1.2) | 14.2 (2.2) | 8.7 (1.2) | 1.63 | 5.5 | ||
| 1.88 | 35.0 (0.25) | 40 | 22.1 (0.2) | 27.6 (0.3) | 16.8 (0.2) | 1.64 | 10.8 |
| 45 | 21.0 (0.2) | 26.3 (0.4) | 16.0 (0.2) | 1.65 | 10.4 | ||
| 50 | 19.8 (0.3) | 24.8 (0.6) | 14.9 (0.2) | 1.67 | 10.0 | ||
| 55 | 18.3 (0.4) | 23.1 (0.9) | 13.6 (0.3) | 1.69 | 9.4 | ||
| 60 | 16.5 (0.6) | 21.0 (1.2) | 12.1 (0.5) | 1.73 | 8.8 | ||
传播水平
据报道，在非常高的传播率下，接种疫苗的间接好处可能微乎其微。11 在大流行情况下可能预期的总体流感病例负担较高时（未接种疫苗的 AR 为 51.1% 和 85.4%，分别约为 Rt = 2.01 和 3.92），在疫苗有效性的范围内为整个人口和接种疫苗的人群提供了保护（附录 1 中的表 15).间接保护作用低于传播性较弱的菌株，未接种疫苗与接种疫苗的 AR 比率分别为 1.88 至 2.54。当 AR 高得多时（分别为 93.6% 和 96.6% AR，分别近似 Rt = 4.99 和 5.04），疫苗接种的几乎所有好处都累积到接种疫苗的部分，而未接种疫苗的部分基本上没有受到保护，即使接种疫苗组的 AR 减少，虽然低于低传播情况，但仍然很大（接种疫苗的药物减少 52.6% 至 61.0%， 取决于疫苗的有效性）（附录 1 中的表 15）。间接益处在大约 2.01 和 3.92 的 Rt 之间基本消失（e图 9 和 e表 16 在附录 1 中）。
讨论
在这项决策分析建模研究中，我们报告了建模流感疫苗接种在一系列菌株传播性、疫苗有效性和疫苗接种率方面的避免病例负担，包括总体避免负担和避免的负担接种疫苗和未接种疫苗部分的人口。虽然可以从接种疫苗个体的病例数据中估计接种疫苗的直接益处，但接种疫苗的间接益处虽然重要，但更难评估。19 如前所述，疫苗接种的效果可以在接种疫苗和未接种疫苗的群体的人口水平（总病例数的变化）中衡量（每组病例的变化），以及作为未接种疫苗组的收益与接种疫苗组的收益之比来衡量。11 除了报告总体人口水平的避免负担外，我们还报告了未接种疫苗与接种疫苗的 AR 比率，作为衡量接种疫苗人群估计超额益处的指标。
疫苗接种监测和试验研究支持对疫苗接种的间接保护，特别是在儿童接种疫苗的特定情况下，他们是流感传播的驱动因素。3,5,10,20 建模研究的文献综述报告了使用各种建模方法进行疫苗接种的间接影响。9-11,21-25 对间接益处程度的估计好坏参半，一些研究支持未接种疫苗的人群比接种疫苗的人群受益更大，10 我们在研究中没有看到这一点。
大多数估计间接益处的建模研究仅对 1 个年龄组（通常是儿童）接种疫苗，并估计了对其他年龄组的影响。 2-4,6,9,10,25-28 Arinaminpathy 等人 21 使用房室模型并对所有年龄组进行疫苗接种，估计接种疫苗的间接益处远大于直接益处。可能与我们结果的差异可能是由于模型实施的差异，特别是疫苗有效性和传染性接触，这仅发生在 FRED 的特定混合群体（家庭、学校、工作场所和社区）内，而不是让所有传染源接触所有易感因子。Scutt 等人23 也使用了与我们不同的建模方法，该方法再次包括普遍混合，但当相似比例的人口接种疫苗且疫苗有效性处于相似范围内时，得出了与我们相似的结论。Lin 等人11 也使用了区室建模方法，但在以个体为基础计算直接和间接收益时，再次得出了类似的结论。由于基于代理的模型的高度精细性，以及我们模拟的更有机的传播方法和更真实的混合模式，我们的结果可能是对理解避免负担以及疫苗接种的直接和间接益处的有用补充。
在我们的结果中，当传播性与典型的流感季节相似时，疫苗的有效性在这些季节的估计范围内，并且疫苗接种率与美国的典型情况相似，则很大一部分感染被预防。不出所料，整个人口中避免的负担百分比最大，结合了最高的疫苗有效性、最低的传播性和最高的疫苗接种率，包括为接种疫苗和未接种疫苗的人群提供保护。尽管巨大，但对未接种疫苗人群的间接好处总是小于对接种疫苗人群的直接好处。当病毒传播性和疫苗有效性都较低时，我们结果中的间接获益最大。当传播性水平要高得多时，正如在大流行情况下或传播性更强的病原体所预期的那样，对未接种疫苗人群的间接好处会减少，而在最高水平上，间接好处不再可见。
我们的结果表明，旨在通过允许低死亡率群体达到足够高的免疫水平，以便在疫苗不可用时通过群体免疫提供保护来保护更脆弱的公众的策略，对于传播率高的病原体可能无法成功。此外，由于疫苗有效性是在有接种疫苗和未接种疫苗的个体的人群中使用时估计的，因此接种疫苗的间接好处可能会使疫苗有效性的估计不太准确，因为未接种疫苗的个体可能在一定程度上受到保护，因为由于一部分人群的疫苗接种，总体传播水平降低。29,30 元
优点和局限性
虽然之前已经研究了疫苗接种的直接和间接益处，但我们基于药物的研究有几个优点。与大多数其他建模研究相比，我们的研究使用了基于代理的模型，因此提供的信息与其他方法互补但可能不同。爆发是由模拟群体中的交互生成的，从而允许生成模拟的重要方面，而不是强加于人。FRED 平台已用于对流感和其他疾病的众多传染病场景进行建模。在 FRED 中，除了估计总体负担的总体减轻外，还可以确定接种疫苗和未接种疫苗的亚组中接种疫苗的直接与间接益处。
我们的研究也有一些局限性。所有模型都是现实的简化;因此，它们仅在捕获建模系统的定义特征时有用。模型的参数化总是很困难，但对于流感来说更是如此，因为各个流感季节的变化很大。为了克服这一限制，我们提出了包括传播性范围、疫苗有效性和疫苗接种率在内的情景，以估计结果在这些参数上的可变性。我们还进行了敏感性分析，这可能有助于评估我们结果的有效性。
结论
在这项决策分析建模研究中，当传播水平是季节性流感的特征时，流感疫苗接种在减少接种疫苗和未接种疫苗的人群感染方面显示出相当大的益处，强调了疫苗接种在疾病预防和控制中的重要性。然而，当传播水平非常高时，即使是高效的疫苗，虽然保护了接种疫苗的人，但也不能保护那些未接种疫苗的人。
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