白喉疫苗：世卫组织立场文件——2017年8月

### 每周流行病学记录

2017年8月4日，第92年第31号，2017年第92卷，第417-436页

http://www.who.int/wer

内容

白喉疫苗：世卫组织立场文件——2017年8月

引言

根据世卫组织向会员国提供健康政策指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的立场文件，内容涉及针对具有国际公共卫生影响的疾病的疫苗及其组合。这些文件主要关注疫苗在大规模免疫计划中的使用。它们总结了疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前对全球疫苗使用的立场作为结论。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）审查并认可。采用GRADE方法系统评估现有证据的质量。SAGE决策过程反映在证据至推荐表格中。1 开发疫苗立场文件所遵循的过程描述可在以下网址获取：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf

这些立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫计划管理者使用。这些信息也可能对国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、医疗界、科学媒体和公众感兴趣。

本立场文件替代了2006年世界卫生组织关于白喉疫苗的立场文件。该文件纳入了有关白喉的最新证据，并提供了关于接种白喉疫苗的最佳剂量和时机的修订建议。鉴于联合疫苗的广泛使用，它还提供了关于常规儿童免疫计划中包含的不同抗原的疫苗接种时间表的协调指导。关于成年后期接种白喉疫苗加强剂次的建议也有所更新。关于使用白喉疫苗的建议已在2017年4月由SAGE进行了讨论；会议上的证据可通过以下网址访问：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/presentations_background_docs/zh/。

背景

流行病学

纵观历史，白喉一直是全球最令人恐惧的传染病之一，主要影响儿童，引发毁灭性的流行病。在19世纪80年代欧洲和美国发生的主要白喉大流行期间，某些地区的呼吸白喉病例死亡率高达50%。第一次世界大战期间，欧洲的病例死亡率降至约15%，主要是由于广泛使用白喉抗毒素（DAT）治疗的结果。第二次世界大战期间，白喉疫情再次肆虐欧洲，1943年造成约100万病例和50000人死亡。基于白喉类毒素的疫苗在20世纪40年代末在欧洲和北美推出，并已被证明能减少接种疫苗人群的疫情爆发。在1970年代，在这些疫苗变得易于获取并在全球使用之前，中低收入国家每年约有100万起白喉病例（包括50,000至60,000例死亡）。6,7

自1974年建立扩大免疫计划（EPI）以来，白喉疫苗作为最初的6种EPI疫苗之一，全球的白喉发病率急剧下降。在1980年至2000年期间，报告的白喉病例总数下降了超过90%。8,9,10

最近一次大规模爆发发生在1990年代的俄罗斯联邦及前苏联共和国。在1990年至1998年期间，报告了超过157,000起病例和5,000例死亡。11

在常规疫苗接种覆盖率低的国家，白喉仍然是一个重大的健康问题。过去11年中，报告的年度白喉病例数（实验室确认或临床确认或与流行病学相关联）相对保持不变。根据最新估计，全球86%的儿童接受了婴儿接种计划推荐的3剂含白喉疫苗，有14%的儿童未接种或接种不完全。所有国家都有未接种疫苗的儿童群体。12 在缺乏白喉抗毒素（DAT）的地区，报告的病死率超过了10%。在温带气候地区，大多数病例发生在寒冷季节，而在较温暖的气候中，全年都会发生传播。

在2011-2015年期间，印度每年报告的病例总数最多，五年总计有18350例，其次是印度尼西亚和马达加斯加，分别报告了3203例和1633例病例。在此期间，东南亚地区每年所有报告的病例中有55-99%源自该地区。分析进一步显示，向世卫组织报告的病例存在显著少报，特别是来自非洲和东地中海地区的病例。因此，实际疾病负担可能比报告的更大。

最近对白喉流行病学的回顾显示，在有年龄信息的病例中，年龄分布发生了变化，大多数病例发生在青少年和成年人身上，这反映了由于儿童疫苗接种覆盖率提高而导致的发病率下降。在高发病率国家（2000-2015年期间每年≥10例，且持续时间≥3年），40%的病例年龄超过15岁；而在低发病率国家（2000-2015年期间每年<10例，且持续时间≥3年），66%的病例年龄超过15岁。在已知疫苗接种状况的病例中，大多数未接种疫苗，较少一部分接种不完全；极少数病例接受了≥5剂疫苗。

在引入白喉基础系列疫苗接种的地区，如果该地区白喉是地方病，已描述了两个流行病学阶段。在第一阶段，疾病发病率从以学龄前儿童为主的模式转变为学龄儿童中病例比例更高。在第二阶段，病例主要出现在15岁以上的青少年和年轻成人中。由于母体抗体的存在，6个月以下的婴儿很少感染。在疫苗接种前的时代，未观察到性别差异。然而，在20世纪40年代成年人的几次爆发中报告女性发病率较高，并且在1990年代俄罗斯联邦及其他前苏联国家爆发的疫情中也观察到女性占多数。这种性别不平衡可能反映了在服兵役期间接种疫苗的男性的较低易感性，或者是在受伤后接受白喉-破伤风联合疫苗的男性的更高发病率。

白喉的控制基于通过疫苗接种确保高人群免疫来进行疾病的一级预防，以及通过对密切接触者进行迅速调查以确保感染者的及时治疗来进行疾病的二级预防。

病原体

棒状杆菌属是一类革兰氏阳性细菌。棒状杆菌属存在多种不同的物种。白喉是由白喉棒状杆菌引起的，这是一种棒状的、兼性厌氧的物种，存在于4个生物型（重、轻、中间和过渡型）。这4个生物型在菌落形态学和生化参数上略有不同，但尚未发现由不同类型引起的疾病发生率或严重程度的一致差异。

白喉棒状杆菌最重要的毒力因子是白喉毒素，这是一种外毒素。它由β-棒状杆菌噬菌体的tox基因的一个高度保守序列编码，该序列整合在细菌的环状染色体中。这种外毒素由两个片段组成：A和B。在非毒性B片段介导的附着和宿主细胞穿透之后，高度有毒的片段A脱落，并抑制蛋白质合成，导致细胞死亡。在宿主细胞外部，外毒素相对无活性。除了细菌外毒素之外，细胞壁成分如O型和K型抗原在疾病发病机制中也较为重要。

β-棒状杆菌噬菌体可以感染其他两种棒状杆菌的无毒菌株，即溃疡棒状杆菌和假结核棒状杆菌，这会导致白喉毒素的产生，并转化为产毒菌株。这两种都是人畜共患病原体，尚未有人类间传播的记录。人类是白喉棒状杆菌的自然宿主，尽管偶尔也从牛和马身上分离出来。

疾病

白喉棒状杆菌的传播是通过飞沫和密切接触从一个人传给另一个人。在热带地区的一些地区和卫生条件差的环境下，也可能通过传染性皮肤白喉病变传播。皮肤白喉在较温暖的气候和卫生条件差、拥挤的环境中更为常见。白喉棒状杆菌在黏膜表面繁殖，但也可以表现为皮肤形式。综合来看，通过听觉、阴道、结膜和皮肤途径感染的白喉约占病例的2%。由产毒白喉棒状杆菌引起的发病率和死亡率是通过白喉毒素介导的。无毒白喉棒状杆菌传播给易感个体通常会导致短暂的无症状咽部携带或轻微的临床疾病。

感染可以引起呼吸道或皮肤白喉，在罕见情况下可能导致全身性白喉。呼吸道白喉通常在潜伏期2-5天后（范围1-10天）发生。根据解剖位置，呼吸道疾病可能是鼻部的、咽喉的或喉部的，或者是这些部位的任何组合。咽喉白喉是最常见的形式。起病通常相对缓慢，以低烧和最初伴有症状进展的渗出性咽喉炎为特征，症状在2到3天内逐渐加重。在典型病例中，渗出物会形成一层假膜，逐渐在鼻腔、咽喉、扁桃体或喉部形成。这层假膜通常是不对称的，呈灰白色，并且牢牢粘附在下面的组织上。试图移除这层假膜会在该部位引起出血。假膜可能会延伸到鼻腔和喉部，导致呼吸道阻塞，这是一种医疗紧急情况，通常需要进行气管切开术。前颈部淋巴结明显肿大，在某些患者中，周围组织会出现显著的炎症和水肿（“牛颈”外观），导致更高的发病率和死亡率。

白喉毒素吸收入血液会导致心脏、肾脏和周围神经等器官的毒性损伤。在呼吸系统疾病中，毒素吸收的程度主要取决于感染的解剖部位、黏膜病变的范围和未经治疗的病程。

诊断

白喉的临床诊断通常依赖于伪膜性咽炎的存在。尽管建议对疑似病例进行实验室调查以确认病例，但不应等待实验室结果即应开始治疗。通过用拭子擦拭黏膜病变的边缘获取培养材料，放入适当的运输介质（冰袋中的阿米斯或斯图尔特介质；或用硅胶干燥拭子收集），然后迅速接种到血琼脂和含有碲酸盐的介质上，例如丁斯代尔介质。疑似菌落可通过改良的爱克免疫沉淀试验检测毒素的产生；这一标准测试需要24至48小时。产毒的白喉棒状杆菌阳性培养物可确认病因诊断。可用聚合酶链反应（PCR）技术直接检测C. diphtheriae分离株中的白喉毒素基因（tox）。然而，在某些情况下，tox基因的存在并不确认产生毒素；因此，应对PCR阳性结果进行免疫沉淀试验确认。

治疗

通过静脉或肌肉注射使用来源于马的DAT（多克隆IgG抗体）非常有效，是白喉治疗的金标准。已经进入宿主细胞的白喉毒素不受DAT影响。因此，为了减少并发症和死亡率，应在疾病发作后尽快给予DAT，严重病例最好通过静脉注射给药。17

整个治疗剂量应一次性给予。推荐的抗毒素量在20000到100000单位之间，对于局部病变广泛者和自发病起间隔时间较长者建议使用更多剂量。儿童和成人的剂量相同。可能会出现过敏等不良事件。18全球获取DAT的途径有限，因为大多数生产商已停止生产，且近期在欧洲及其他地区报告了马源DAT的延迟或不可用情况。

被动免疫的新方法包括开发针对白喉毒素的单克隆抗体，以及开发重组修饰的白喉毒素受体分子以结合白喉毒素。单克隆抗体的有效性已在临床前模型中得到证实，但临床开发还需要数年时间。19

抗生素（青霉素或红霉素）可消除细菌及毒素产生，防止进一步传播，并发展重组修饰的白喉毒素受体分子以结合白喉毒素。持续用药2周。7

抗体水平达到或超过0.1国际单位每毫升（IU/mL）可提供全面保护，而达到或超过1.0 IU/mL的水平则与长期预防白喉有关。20 在极少数情况下，报告出现抗体水平高于保护标准的人患有白喉。

偶尔，在病愈后不会形成保护性免疫。因此，从白喉康复的个人应在青春期接受一整套白喉类毒素疫苗接种。21

通过胎盘传递的母亲抗体可在新生儿出生后的头几个月提供被动免疫。21

白喉疫苗

含有白喉类毒素的疫苗是目前仍在使用的最古老疫苗之一。最初针对白喉主动免疫的方法是基于毒素和抗毒素的混合物。这类疫苗在1914年美国广泛使用。1923年，通过甲醛解毒白喉毒素研发出白喉类毒素疫苗。1926年，研发出更具免疫原性的铝盐沉淀白喉类毒素。在1940年代，白喉类毒素、破伤风类毒素和百日咳抗原被组合在白喉-破伤风-百日咳疫苗（DTP）中，该疫苗在全球范围内广泛使用。

疫苗特性、成分、剂量 、接种、储存

白喉疫苗含有吸附在佐剂（通常是氢氧化铝或磷酸铝）上的灭活毒素（类毒素）。多剂量瓶中添加了防腐剂，尽管有些制造商也提供未添加防腐剂的单剂量瓶。气道管理对于有即将发生的呼吸困难或存在喉部膜的患者至关重要。预防突发窒息风险的干预措施包括气管切开术或对未感染个体进行机械清除，并限制即使在临床恢复后也能持续的携带。治疗应持续2周。7 并发症。7

接触后预防

对于易感暴露个体，强烈建议接种含有白喉类毒素的疫苗进行主动免疫。应从接触者处采集拭子，并对样本进行白喉棒状杆菌培养，同时给予7天的青霉素或红霉素疗程。不推荐使用白喉抗毒素进行接触后预防，因为关于其益处的证据有限。7 在爆发期间，应审查每个病例的所有接触者的疫苗接种记录。未接种疫苗的接触者应接受一整个疗程的白喉类毒素疫苗，而未完全接种疫苗的接触者应接受完成其疫苗接种系列所需的剂量。

自然获得的免疫力

对疾病的免疫主要依赖于白喉抗毒素抗体（IgG）的存在。细胞介导免疫也可能发挥作用。一般来说，临床保护与血液中白喉抗毒素抗体的水平之间存在良好相关性，无论这是由疾病还是疫苗接种引起的。使用毒素中和试验测量时，认为白喉抗体浓度达到0.01国际单位/毫升是某些程度保护所需的最小水平。10 毒素浓度以絮状单位（Lf）表示，并定义为使1国际参考抗毒素单位发生絮凝的毒素量。毒素质效以国际单位（IU）计量，通过豚鼠挑战试验或豚鼠或小鼠的血清学试验确定。根据世界卫生组织（WHO）的建议，用于6岁以下儿童免疫接种的白喉疫苗（D）的高效力应不低于每剂量30国际单位。破伤风-白喉（Td，低剂量白喉类毒素）疫苗和破伤风-白喉-无细胞百日咳（Tdap）疫苗分别被批准用于5岁和3岁以上儿童。降低白喉类毒素效力可减少注射部位的副反应性，但仍足以在较大儿童和成人中引发抗体应答。

目前，儿科使用的白喉类毒素几乎仅以DT（与白喉类毒素T联合）或DTP（与白喉类毒素T和百日咳抗原联合）的形式提供。百日咳成分根据是否包含杀死的百日咳杆菌或一种或多种高度纯化的单独百日咳抗原，被指定为全细胞（wP）或无细胞（aP）（DTwP和DTaP）。DTwP或DTaP也可以与额外的疫苗抗原结合，例如乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和b型流感嗜血杆菌（Hib）结合物作为五价疫苗，以及与非活性脊髓灰质炎疫苗（IPV）结合作为六价疫苗。用于婴儿常规免疫接种，这些联合疫苗被批准自6周龄起尽快使用，采用3剂次的免疫程序，各剂次之间至少间隔4周，然后在15-18个月龄时接种加强剂，具体取决于产品。全球范围内采用多种多样的疫苗接种计划，有些包括超过7剂的含有白喉类毒素的疫苗。

大多数含有白喉类毒素的疫苗作为0.5毫升剂量，仅通过肌内注射给药。

含有白喉类毒素的疫苗应储存在2-8摄氏度下。如果疫苗已冻结，则不应使用。

免疫原性、效能和效果

尽管证据表明母亲的高水平抗毒素抗体影响婴儿的免疫反应，导致接种含白喉疫苗的前两剂后免疫反应较低，但大多数婴儿在完成全部3剂基础免疫系列后会产生保护水平的抗体。在接种含DTP（百日咳-破伤风-白喉）疫苗的基础免疫系列后，94-100%的儿童白喉抗体水平大于0.01国际单位/毫升。一项随机对照试验显示，从6-8周龄开始，每剂间隔4周的DTwP-Hib疫苗3剂基础免疫系列，可使93.9-100%的婴儿获得血清保护（≥0.1国际单位/毫升）。一项随机对照试验比较了含白喉-破伤风类毒素、5型肺炎链球菌荚膜多糖的液体联合疫苗的免疫原性，该疫苗从6周龄开始接种，每剂间隔4周。组件无细胞百日咳、IPV和Hib与DTaP-IPV/Hib疫苗在3、5和12个月大时接种的效果比较。由此产生的对白喉类毒素（≥0.1国际单位/毫升）的血清保护率分别为95.1%（95%置信区间：92.1-97.2%）和90.3%（95%置信区间：86.7-93.2%）。25

当将联合DTP-HepB-Hib疫苗（包括DTwP和DTaP疫苗）诱导的白喉抗体反应与分别接种DTP-HepB和Hib疫苗所获得的水平进行比较时，未观察到显著差异（相对风险0.91；95%置信区间：0.59-1.38）。26 在18岁以上成人中进行的三剂量基础免疫系列后，可获得类似血清学反应。27 对于成人，无法检索到三剂量基础免疫系列后保护性免疫持续时间的证据。

尽管没有进行随机对照临床试验来评估白喉类毒素预防白喉的有效性，但来自观察性研究的一致证据表明，接种白喉类毒素疫苗对临床呼吸白喉有效。

预防性使用退热药导致抗体反应在统计学上显著降低，尽管一项系统性综述指出，接受预防性退热药的个体中白喉抗体水平高于保护阈值。28

大多数关于有效性的证据来自疫情爆发环境。在1940-1941年加拿大哈利法克斯的一次流行期间，29 在接种疫苗的人群中（大多数人已接种3剂基础剂量），每月的白喉发病率降至24。每10万人口中有5例，约为同一时期未接种疫苗儿童发病率（每10万人168.9例）的七分之一。在英国（UK），1943年未免疫人群的临床呼吸白喉发病率为接种白喉疫苗者的3.5倍，死亡率则高出25倍。在美国德克萨斯州1970年的爆发中，仅205名完全接种（接种了≥3剂疫苗）的小学学童中的2名感染了该病；未接种疫苗的儿童感染有症状的白喉的风险是已接种儿童的30倍，而接种不完全的儿童则是已接种儿童的11.5倍。在1981至1982年的也门，通过病例对照方法评估，接种≥3剂量白喉类毒素的保护效果为87%。

关于疫苗有效性的最新数据来源于前苏联国家在1990年代的疫情。这些数据表明，导致疫情的因素包括成人和儿童中易感个体的累积以及大量移民等社会因素。与疫苗质量、疫苗供应或获取疫苗提供者的问题没有显著地促成疫情。病例对照研究显示，接种≥3剂白喉类毒素能在<15岁儿童中诱导出95.5%（95%置信区间：92.1-97.4%）的保护效果。接种≥5剂此疫苗后，保护效果提高至98.4%（95%置信区间：96.5-99.3%）。1992-1993年乌克兰的数据表明，接种三剂或更多剂次的疫苗的有效性为98.2%（95%置信区间：90.3%-99.9%），而1993年俄罗斯联邦的数据则显示，接种三剂或更多剂次的疫苗的有效性为96.9%（95%置信区间：94.3%-98.4%），接种五剂或更多剂次的有效性增至99.0%（95%置信区间：97.7%-99.6%）。

一项系统性的证据综述表明，两剂基础免疫所产生的抗毒素滴度显著低于三剂基础免疫。然而，这种差异在出生后的第二年以及在加强免疫后并未持续存在，并且似乎也不会影响临床保护效果。该综述还发现，在出生后的第二年，对完成了两剂或三剂基础免疫的婴儿进行加强免疫可以显著提高抗毒素滴度。关于基础免疫剂次间隔时间长短的影响，有证据表明，采用加速接种计划（2、3、4个月；3、4、5个月；2、4、6个月）时，在接种第三剂后或在出生后的第二年测量的抗体滴度比采用较长的接种计划（第二剂和第三剂之间间隔约6个月）低两倍。从免疫学角度来看，第二剂激发剂量与第三剂之间的间隔为6个月（2p+1）时，比每隔一个月接种三剂（3p+0）能提供更为持久的保护。然而，早期对婴儿接种含有DTP的三剂疫苗，间隔4-8周的目的在于确保早期获得对百日咳的保护，因为严重病例百日咳的疾病和死亡率几乎完全限于生命的最初几周和几个月。4

疫苗接种已导致全球白喉发病率显著下降，并且还负责群体保护的发展。在人群水平上，人们认为必须保持80-85%的疫苗接种覆盖率，以维持群体保护/社区保护并降低爆发威胁。由于生活在高度接种疫苗的人群中的非免疫个体可能会发展成呼吸白喉，因此每个人都应通过接种疫苗得到充分保护。

儿童的保护持续时间和加强剂需求

在没有自然加强的情况下，数据显示，按照3剂量基础免疫计划接种后的免疫力随时间减弱。7,8 因此，需要加强剂以确保持续保护。然而，所需的加强剂数量及剂量间隔仍不确定。一项系统回顾显示，直到成年之前，关于3剂量基础免疫加3剂量加强剂计划的保护效果持续时间和/或免疫原性的数据有限。37 来自荷兰的两项大型代表性人群研究的数据显示，在青春期前使用完整的基础免疫系列（3剂量）和加强免疫系列（3剂量），可导致高达39岁甚至更长时间的保护性抗体阳性率远高于基本保护阈值（≥0.01国际单位/毫升）。该系列疫苗的前4剂效力>60国际单位，而最后2剂的效力>5国际单位。即使在35-39岁年龄组，也观察到基本保护的血清流行率为94.6%（95%置信区间：87.3%-100%）。在35-39岁年龄组，观察到超过完全保护阈值（0.1国际单位/毫升）37.8%（95%置信区间：22.2%-53.5%）的血清流行率。鉴于荷兰报告的破伤风病例数量较少，以及过去几年中高疫苗接种覆盖率，可以假设几乎没有机会接触到可自然增强免疫力的感染。因此，观察到的较高水平的保护性免疫很可能归因于该国使用的6剂疫苗接种计划。这些数据表明，在完成了3剂基础免疫加3剂加强剂方案之后，在中年前可能不需要每十年接种一次加强剂。

在葡萄牙童年时期接受了完整含DTP的基础系列（3剂）并且至少接种过一次加强剂（n=22）的女性中，未发现有人在最后一剂后25年内仍易感。所有至少接种了6剂（n=17）的人，其抗破伤风抗体水平高于完全保护的阈值，直至最后一剂后的38年。美国一个州的横断面血清流行率研究模拟了破伤风特异性免疫力的半衰期（>0.01国际单位/毫升）为27年（95%置信区间：18-51年）。英国的数据表明，2009年16至34岁的人群中有良好的抗体水平，其中大多数人接种了目前推荐的5剂量白喉类毒素，最后一剂是在青春期接种的（几何平均浓度为0.15国际单位/毫升）。新加坡的数据也类似，表明6岁及以上人群的破伤风血清阳性率为96%。

血清学研究表明，在某些环境中，许多成年人对破伤风易感。然而，不同的儿童免疫计划、军旅期间的加强免疫、自然暴露于产毒的白喉棒状杆菌的影响，以及血清学方法的不同，都使得这类数据的国际比较变得复杂。

疫苗安全性

白喉类毒素是目前可获得的最安全的疫苗之一。严重反应很少见，迄今为止还没有描述过因白喉成分引起的过敏性反应。然而，注射部位的局部反应很常见，尽管报告的比率差异很大（<10%至>50%）。不良事件的频率会随着疫苗接种历史、接种前白喉抗毒素抗体水平、包含白喉类毒素的联合疫苗以及所给予的类毒素剂量等因素而变化。随着接种剂量的增加，注射部位的局部反应和疼痛发生得更频繁，当与白喉类毒素或白喉类毒素与百日咳抗原联合使用时更是如此。

在婴幼儿接种DTwP（百日咳、破伤风和白喉混合疫苗）进行基础免疫和加强免疫后，轻度不良事件包括局部反应（50%）和全身反应如发热超过38°C和易怒（40-75%）、嗜睡（33-62%）、食欲减退（20-35%）和呕吐（6-13%）。与含有全细胞百日咳抗原的疫苗相比，含有无细胞百日咳抗原的疫苗接种后轻度不良事件相似但频率较低。更严重的不良事件较为罕见，可能包括体温超过40.5°C（疫苗受种者中的0.3%）、高热惊厥（每10万次剂量中有8次）或低张-低反应性发作（每10万次剂量中有0-291次）。在基础免疫期间，接种DTaP（吸附无细胞百白破联合疫苗）后发生的严重不良事件与接种DTwP后的类似，但发生频率较低。使用DTaP加强接种后，癫痫、持续哭闹、低张-低反应性发作以及超过40°C的高热极为罕见地被报告。目前尚未确定DTwP与急性脑病之间的因果关系。

在成人中，使用含12Lf的加强剂量与含5或2Lf的白喉类毒素相比，局部反应的发生率更高。这些观察结果导致了建议为≥7岁的人群提供低剂量白喉类毒素（Td）进行免疫接种。临床试验表明，DT和DTaP在用于婴儿基础免疫时，无论是局部还是全身反应原性方面都是相当的。在DTaP加强接种后，1-2%的受种者观察到大型局部反应。可用数据表明，破伤风和白喉类毒素都导致Td和DT的接种反应性增加。

特定风险群体

孕妇：怀孕期间接种疫苗对保护新生儿免受白喉感染并非必需，但含有白喉、百日咳和破伤风的联合疫苗可用于保护婴儿免受破伤风和百日咳的感染。对于所有三种抗原，怀孕期间的疫苗接种还有助于增强免疫力，并延长那些未接受全套推荐加强剂量的人的保护时间。

一项系统性综述显示，接种Tdap的孕妇中注射部位疼痛的发生率高于接种安慰剂的孕妇（相对风险比5.68，95%置信区间：1.54-20.94%）。然而，接种疫苗后7天内局部（红斑、硬结）和全身（发热、头痛、不适、肌痛）反应的发生在疫苗组和安慰剂组之间没有统计学差异。报告的局部和全身反应主要是轻度或中度。母亲和新生儿观察到的严重不良事件均未判断为疫苗接种所致。接种或未接种疫苗的母亲所生的婴儿在胎龄、出生体重、阿普加评分以及新生儿并发症方面没有显著差异。另一项系统性综述的证据表明，在怀孕的第二或第三孕期基于推荐给予的产前结合Tdap，可以减少新生儿破伤风、白喉和百日咳的发生率，并改善母亲结局。妊娠期间接种百日咳疫苗的建议，4与对胎儿或新生儿造成临床显著伤害无关。接种疫苗和未接种疫苗的孕妇中发生的医疗事件相似。

HIV感染者：在感染HIV-1型（HIV-1）的儿童中，70.8%在6、10和14周接种白喉类毒素后产生了保护性抗体滴度，相比之下，HIV-1阴性儿童中有98.5%（P<0.05）。感染HIV-1的儿童的白喉抗体几何平均滴度显著低于未感染儿童。所有儿童的疫苗相关副作用同样低。49多元线性回归分析显示，HIV-1感染女性体内白喉抗体水平较低，独立于最后一次加强剂接种和抗体评估之间的时间间隔。加强剂接种后，未感染女性的平均白喉抗体水平高于HIV感染女性。50

含有白喉类毒素或与白喉毒素交叉反应物质（CRM）作为蛋白质载体的结合疫苗可能会在先前接种过白喉疫苗的人群中引发对白喉的加强反应。动物研究表明，CRM蛋白质载体不会在无免疫力的受者中诱导足够水平的白喉保护性抗体。同时接种含有CRM蛋白质载体的疫苗和白喉类毒素似乎不会对任何疫苗的免疫原性产生负面影响。7 同时接种CRM偶联疫苗实际上可以增加对白喉的免疫反应，以及在接种白喉疫苗后的持续存在。例如，接种以CRM作为载体蛋白的脑膜炎球菌多糖偶联疫苗，与成人配方的Td疫苗联合使用，导致白喉抗毒素抗体几何平均浓度（120.0国际单位每毫升对比8.4国际单位每毫升）高于单独接种Td所获得的水平。在英国儿童中观察到，在接种含有CRM的肺炎球菌偶联疫苗（PCV7）后对白喉的免疫反应得到加强。在接种Tdap之前给予CRM偶联疫苗可以诱导出比接种Tdap之后更高且更持久的白喉抗体反应。在接种PCV13之前接种Tdap显著降低了成人中对13种肺炎球菌血清型中7种的免疫反应。这被归因于载体诱导的表位抑制，即对载体蛋白预先存在的抗体有可能抑制随后针对同一载体偶联的抗原的免疫反应。

成本效益

在美国，已经评估了作为百白破疫苗组合接种的白喉类毒素的成本效益。据估计，在1997年，疫苗接种预防了276,750例白喉病例和27,675例白喉死亡。从社会和健康保健系统的角度来看，DTwP和DTaP被认为是节省成本的。此外，2001年美国将DTaP疫苗纳入常规免疫接种计划后的一项分析估计，预防白喉的直接成本节省超过20亿美元，总成本节省达到240亿美元。

世界卫生组织立场

全球所有儿童都应接种白喉疫苗。近期在一些国家爆发的白喉病例反映出疫苗接种率不足，并强调了维持儿童免疫计划中高接种水平的重要性。每个国家都应努力及时接种完整的初级系列和加强剂量。无论环境如何，未接种疫苗的人都有风险。

婴儿的初步免疫接种

由于白喉类毒素几乎仅以与其他抗原的固定组合形式提供，免疫计划需要协调白喉、破伤风和百日咳之间的免疫接种时间表。对于婴儿的疫苗接种，含DTP的疫苗通常还包括其他同时接种的抗原，如Hib、IPV和乙型肝炎疫苗，以减少注射次数。

建议接种三剂含白喉类毒素的疫苗作为初级系列，第一剂可在6周龄时尽早接种。后续剂量应至少间隔4周接种。如果可能的话，应在6个月龄前完成初级系列的第三剂接种。如果主要系列的接种开始或完成被延迟，那么应尽早补种缺失的剂次，且剂次之间至少间隔4周。

早期对婴儿接种含百日咳疫苗主要是为了确保迅速获得对百日咳的保护，因为严重的百日咳疾病和死亡几乎完全限于生命的最初几周到几个月。

3剂主要系列是建立对白喉终身免疫的基础。鉴于许多国家历史上覆盖率低，对婴儿时期错过这些剂次的个体提供主要系列疫苗非常重要。无论年龄大小，未接种疫苗或未完成白喉疫苗接种的人应接受必要的剂次以完成其疫苗接种。

加强剂

免疫计划应确保在儿童期和青春期提供3剂含白喉类毒素的疫苗加强剂。该系列将在整个青春期和成年期提供保护。白喉加强剂应与破伤风类毒素一起使用相同的接种时间表接种，即在12-23个月龄、4-7岁以及9-15岁时，使用适合年龄的疫苗配方。鉴于全球预期寿命的增加，是否需要在生命后期接种加强剂以确保终身保护仍有待确定。

国家疫苗接种时间表可以在上述年龄限制内进行调整，以便使计划根据当地流行病学、疫苗接种剂量的时间安排和其他预定干预措施，以及任何其他计划问题来定制其时间表。

随着全球越来越多的儿童上学，针对学龄儿童的免疫接种计划变得越来越重要。这对于含有白喉类毒素疫苗的加强剂尤为重要。可在小学入学年龄前后提供第二剂加强剂，并在小学完成或中学开始时提供第三剂加强剂。在学校入学时进行疫苗接种状况筛查也可以提供一个有效机会，以弥补任何遗漏的疫苗接种，并降低学校疫苗可预防疾病爆发的风险。以学校为基础的免疫接种方法可能与儿童和青少年的其他重要健康干预措施相关联。

1岁及以上儿童、青少年和成人的补种时间表

应把握机会为那些在婴儿期未接种或未完全接种疫苗的人提供或完成含有白喉类毒素的三剂疫苗系列。对于之前未免疫的儿童，年龄在1至7岁之间，推荐的基础免疫程序是使用含DTP的疫苗，第一剂和第二剂之间的最短间隔为4周，第二剂和第三剂之间至少间隔6个月。如果使用Td或Tdap组合疫苗，

针对大于7岁、青少年和成人的基础免疫，需要接种三剂疫苗，第一剂和第二剂之间的最短间隔为4周，第二剂和第三剂之间的间隔至少为6个月。随后需要接种两剂加强剂，使用Td或Tdap联合疫苗，两剂之间的间隔至少为1年（参见破伤风疫苗：世卫组织立场文件）。64

即使在25-30年的间隔之后，仍可以诱导出对加强剂的免疫反应，因此在加强剂接种延迟时，不必重复基础免疫系列。

为了进一步促进对破伤风的免疫，建议在怀孕期间使用Td而非TT，以在产前保健的背景下预防母婴破伤风，以及在受伤后需要破伤风预防时。补种疫苗的机会可能包括在向青少年提供其他疫苗（如HPV疫苗）的同时，接种含有破伤风类毒素的疫苗，或在进入军队或其他有类似要求的机构时的常规疫苗接种。

特殊风险群体

尽管免疫受损者（包括HIV感染者）的免疫反应可能不如完全免疫正常者，但仍可使用含有破伤风类毒素的疫苗。所有HIV感染的儿童都应按照一般人群的疫苗推荐接种破伤风疫苗。尚未确定HIV感染者或其他先天性或获得性免疫缺陷者是否需要额外的加强剂量。

疫苗联合接种

接种含白喉类毒素的疫苗的前三剂与其他儿童疫苗一起不会干扰对任何其他抗原的初次或加强免疫反应。在常规免疫接种计划中，与儿童的先前免疫接种历史一致的疫苗可以在同一次访问期间接种。特别是，含白喉类毒素的疫苗可以与卡介苗、人乳头瘤病毒疫苗、脊灰灭活疫苗、口服脊灰减毒活疫苗、肺炎球菌结合疫苗、轮状病毒疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗和风疹疫苗以及脑膜炎球菌结合疫苗同时接种。CRM结合疫苗（如Hib疫苗、肺炎球菌疫苗和脑膜炎球菌疫苗）可以在含白喉类毒素的疫苗之前或同时接种，但不建议在之后接种。

当在同一次访问期间给予两种疫苗时，应将其注射在不同的肢体上。当给予三种疫苗时，两种可以注射在同一肢体上，第三种应注射在另一肢体上。同一肢体上的注射至少应相距2.5厘米以上，以便区分局部反应。有有效的推荐方法来减轻疫苗接种时的疼痛。65

卫生工作者

在地方性疫情和爆发中，卫生工作者可能比一般人群面临更大的白喉风险。因此，应特别注意为可能接触C. diphtheriae的职业卫生工作者接种疫苗。所有医疗工作者应按照国家免疫计划建议，接种相应的疫苗。

旅行者

旅行者通常不会因白喉而面临特殊风险，除非他们前往疫区或疫情爆发地。他们应遵循一般人群的疫苗接种建议，并确保在出行前接种了最新的白喉疫苗。

监测

高效的国家监测和报告系统，配合地区级数据分析，在所有国家都至关重要。各国应报告所有可用的白喉病例数据，包括来自其综合疾病监测和应对数据库的数据。对于已建立实验室确认能力的国家，应报告由C. diphtheriae（以及有实验室能力的C. ulcerans）引起的白喉病例。

所有国家都应建立流行病学监测系统，以便及早发现白喉疫情。所有国家都应能使用实验室设施，可靠地鉴定产毒的C. diphtheriae。如有必要，应加强实验室能力。

研究

由于免疫力下降，老年人群可能会出现免疫空白，但现有数据不足以支持对这些人群进行全球白喉疫苗接种的建议。需要进行进一步研究，包括血清学调查，以获取关于保护持续时间以及老年人群是否需要加强剂的信息。

目前尚未充分研究母亲接种Td或Tdap疫苗对婴儿免疫反应的影响，这些婴儿免疫反应是针对含有白喉类毒素或CRM的结合疫苗。