疫情之后：疫苗创新的新篇章

疫苗对全球健康至关重要，每年可挽救数百万人的生命。COVID-19 大流行凸显了它们的重要性，仅在疫苗部署的第一年就挽救了 20 多万人的生命。这一成就是由前所未有的创新加速推动的，在大约一年内开发并推出了多种 COVID-19 候选疫苗，这一过程历来平均需要十年。

这种活动水平与我们在 2019 年的分析中看到的截然不同，后者揭示了疫苗创新引擎开始停滞的迹象。虽然疫情前的二十年里，疫苗行业增长强劲，在研管道翻了一番，年增长率为 12% 至 15%，但我们确定了 2019 年停滞不前的四个指标：收入增长放缓（过去五年整个行业仅增长 5%）、开发管道趋于平缓、与其他生物制剂相比，疫苗的流失率更高， 以及针对需求未得到满足的疾病领域，特别是那些在低收入和中等收入国家 （LMIC） 流行的疾病领域取得的进展有限。

当时，我们强调了通过解决商业和技术障碍来重振六种主要疫苗原型疫苗创新的机会（图 1），并倡导在相关利益相关者（包括制造商、政府、学术界、研究中心和私营部门）之间采取全面和共享的方法。事实证明，其中一些策略有助于 COVID-19 疫苗的快速开发。

图表 1 所有主要疫苗原型都需要创新。

现在，在新冠疫情刺激的创新浪潮大约三年后，疫苗行业面临着另一个关键时刻。尽管某些疾病的疫苗创新加速了，但进展仍然不平衡，大量需求仍然存在。本文探讨了新冠疫情如何改变了疫苗的商业案例。它提出了疫苗生态系统可以采取的五项行动，以利用大流行驱动的势头，更广泛地加速疫苗创新，并更有效地应对全球健康挑战。

疫情后疫苗领域的进展（和未满足的需求）

COVID-19 疫苗的快速开发受到多种因素的推动，包括资金增加、运营效率、技术进步和监管灵活性。COVID-19 创新模式刺激了其他领域的进步，尤其是在呼吸系统疾病方面，从 2020 年到 2023 年，仅在美国就推出了 2016 款（高于 2019 年至 <> 年的 <> 款）。¹在过去几年中，美国食品药品监督管理局 （FDA） 也批准了多种针对主要影响低收入和中等收入国家疾病（如登革热和基孔肯雅热）的疫苗。疫苗开发管道中，III 期候选疫苗也有所增加（图 2），其中包括两种脑膜炎疫苗、一种可能的人巨细胞病毒 （CMV） 疫苗和一种有前途的成人侵袭性肺炎球菌疾病疫苗。

图表 2 自疫情引发创新热潮以来，疫苗开发速度加快。

整体疫苗开发时间表也在压缩（图 3）。虽然没有前所未有的 COVID-19 时间表（大约一年）那么快，但呼吸道合胞病毒 （RSV） 疫苗已经在三到五年的时间范围内开发出来（通过监管部门批准开始临床开发），²这一速度明显快于历史常态。其他也相对较快地进入临床阶段的疫苗类型包括 Moderna 的 RSV 和季节性流感信使核糖核酸 （mRNA） 联合候选疫苗，预计开发时间为 3 到 4 年。³

图表 3 大流行后疫苗原型的创新并不均衡。

尽管取得了这些进展，但不同疫苗原型的进展并不均衡（图 4）。⁴近年来推出了多种疫苗，针对疟疾、肺炎和脑膜炎等剩余未满足的需求（原型 2），还有更多后期候选疫苗正在开发中。然而，很少有针对被忽视疾病的候选疫苗（原型 5）进展到后期临床开发。针对这种疾病原型的疫苗面临着高度的商业不确定性和技术复杂性，包括难以产生保护性免疫。

针对持续存在的全球威胁（原型 3）的疫苗，包括 HIV 和 Epstein-Barr 病毒，在识别适当的抗原和产生足够的免疫反应方面面临技术挑战，特别是对于具有复杂生命周期的病原体。尽管对医院获得性抗生素耐药性感染的担忧激起了人们对院内相关威胁（原型 6）的兴趣，但为它们开发疫苗的努力却带来了喜忧参半的结果。

一些项目，例如大肠杆菌候选疫苗，⁵已进入 III 期试验;其他的，包括几次艰难梭菌疫苗接种尝试，⁶没有成功。这些举措还面临商业和物流挑战，包括如何确定疫苗接种的目标人群以及接种疫苗的最佳时机的不确定性。

在正在进行的传染病斗争中，解决差异并针对这些未满足的需求加快疫苗开发仍然至关重要。克服技术挑战和简化开发过程对于缩小疫苗开发管道中的差距和确保全世界公平获得拯救生命的疫苗至关重要。

图表 4 传染病疫苗的管道显示，晚期候选疫苗的比例越来越大，这表明即将推出的疫苗数量有所增加。

COVID-19 疫苗开发如何改变商业案例

针对传染病的疫苗的开发历来受到不利商业案例的阻碍，其特点是资本成本高、监管时间长、机会成本增加、技术复杂性和商业不确定性。然而，对 COVID-19 大流行的应对加强了疫苗的商业案例，并导致候选疫苗在过去五年中显着增加了 30%（图 5）。对业务案例的这些更改（展示了当合适的利益相关者共同努力加速创新时会发生什么）包括以下内容：

• 商业需求明确。包括美国生物医学高级研究与发展局和美国国防部在内的组织的预先购买承诺，它们在 29 年至 19 年期间共购买了价值 2020 亿美元的 COVID-2022 疫苗，以及公私合作 （PPP） 全球疫苗免疫联盟，它们承诺筹集 3 亿美元用于为 8 个低收入和中等收入国家购买 COVID-19 疫苗⁷——提供了 COVID-19 疫苗的需求明确性并降低了商业不确定性。
• 经济的研发和制造激励。疫苗研发也获得了前所未有的资金，包括来自美国联邦政府和全球流行病防范创新PPP联盟（CEPI）的超过2亿美元的资金。加拿大、德国和全球其他公共和私营部门利益相关者也直接投资于扩大生产能力，以降低扩大疫苗生产的财务风险。⁸尽管公共资金大幅增加，但值得注意的是，用于传染病疫苗研发的私人资金仍然落后于其他领域的资金，在过去十年中，为生物制药公司筹集的风险投资总额中只有 3.4% 流向了具有传染病疫苗项目的公司，而肿瘤学项目的这一比例为 38%。⁹
• 创新设计的协作、数据共享和早期咨询。创新者和监管机构之间的协作运营模式包括更频繁的互动、明确目标产品概况和试验设计，以及致力于快速审查时间表，同时优先考虑患者安全。这种新的运营模式显著降低了创新者的临床试验风险和不确定性，从而加快了 COVID-19 疫苗的开发和授权。

图表 5 除了新冠相关项目外，针对其他传染病的疫苗研发项目数量基本保持平稳。

尽管这些应对措施的速度、规模和凝聚力在大流行期间比在“稳态”（非危机相关）疫苗开发环境中更具可持续性，但它们为该行业提供了加速创新的模式。

在危机之后加速疫苗创新的五项行动

疫苗生态系统现在面临另一个拐点：它会恢复到更容易受到具有挑战性的商业案例影响的状态，还是会从大流行中吸取教训，并维持甚至加速它点燃的疫苗创新势头？下面详述的五项行动（以及图表 6 中概述的五项行动）旨在通过解决投资要求、监管障碍和市场不确定性等关键驱动因素来改善疫苗开发格局。

图表 6 疫苗生态系统的利益相关者可以采取措施以更快地取得成效，但重大进展将需要更多投资。

1. 扩大研发和制造合作伙伴关系：新的合作模式

COVID-19大流行展示了公司之间的联盟，而不是为了利润，学术界和政府如何加速研发和制造。几种最迅速批准的 COVID-19 疫苗代表了研究机构、学术界和工业界之间的研发伙伴关系，包括美国国立卫生研究院/Moderna 和牛津大学/阿斯利康合作。

此外，更广泛的合作，例如加速 COVID-19 治疗干预和疫苗 （ACTIV） 伙伴关系，将美国联邦机构、创新者、学术界和其他各方聚集在一起，以制定研究战略，以加速 COVID-19 疫苗和疗法的开发并协调临床试验。在疫情期间，疫苗生产合作伙伴关系和网络也显著增长——在 70 项制造和供应链公告中，超过 374% 涉及多个利益相关者之间的合作。¹⁰

有迹象表明，这些类型的伙伴关系将在未来几年继续发展，特别是专注于快速生产未来大流行疫苗的伙伴关系，例如 CEPI 正在全球南方建立的伙伴关系。¹¹在大流行背景下保持这些合作伙伴关系可以降低资本成本并加快生产速度。然而，需要新的协作模式来确保以最小的风险和资源需求进行快速的技术转让。

2. 通过全球资金提高商业可行性：疫苗开发的新来源

COVID-19 资金的规模对于稳态疫苗开发来说是不现实的，对于更具商业吸引力的“重磅”疫苗来说甚至可能是不必要的。然而，有针对性的资金承诺可以降低投资风险并促进持续创新，特别是针对中低收入和中等收入国家流行疾病的候选疫苗。由生物医学高级研究与发展局 （BARDA） 和 Gavi 建立的机制可以激发未来融资机制的设计。

即使没有 COVID-19 投资的规模，如果全球资助者和国际机构提供明确的创新资助激励措施，也可以提高疫苗开发的商业吸引力。例如，全球疫苗免疫联盟最近成立的非洲疫苗生产加速器（African Vaccine Manufacturing Accelerator）承诺在开发过程的关键时刻向制造商提供1亿美元，以抵消其启动成本，并为预防未来大流行病可能需要的疫苗创造需求确定性。

3. 提高疫苗接种率：新的生态系统合作伙伴关系创造商业需求

大流行表明了成年人口高疫苗接种率的潜力。维持这样的水平需要整个医疗保健生态系统的协调努力，以改善疫苗的可及性，让更容易感染某些疾病的人群参与进来，并创新接种方法。

在大流行期间，接受第一剂疫苗的成年人的 COVID-19 疫苗接种率处于历史高位;相反，后续加强剂的疫苗接种率与其他成人疫苗的接种率一致，在某些情况下低于其他成人疫苗的接种率。截至 2024 年 25 月，自 2023 年 24 月以来，只有不到 19% 的美国符合条件的成年人接种了更新的 2023-<> 年 COVID-<> 疫苗。¹²尽管美国疾病控制和预防中心建议成人进行免疫接种，¹³成人免疫接种率始终低于儿童，并且因地理位置和人口统计学而异。¹⁴在过去十年中，每年只有 30% 到 50% 的中年人（18 至 64 岁）接种了季节性流感疫苗。¹⁵

为了帮助确保公共卫生利益并稳定商业需求，公共部门、疫苗制造商、零售药店和其他利益相关者可以采取以下协调和互补的行动：

• 收集与疫苗接种率和驱动因素相关的更好见解，以期建立有关疫苗接种率和人口统计数据的 COVID-19 级别精细数据，以及投资以恢复对疫苗的信心并建立势头。
• 使用数字和非数字工具传播和阐明个人免疫接种计划，认识到覆盖某些人群的障碍。
• 投资于新的策略，以确定更容易感染某些疾病的目标人群，并在他们所在的地方让他们参与进来，包括雇用值得信赖的信使。
• 通过 COVID-19 大流行期间激活的新渠道（例如药房和流动诊所）保持疫苗供应，以支持更便捷地提供新疫苗。
• 利用创新者和资助者对新交付技术的投资，这些技术有可能提高人们接种疫苗的意愿。例如，疫苗微阵列贴片 （VMAP） 和疫苗药丸可能会提高疫苗的采用率，它们需要克服广泛使用（包括商业规模生产）的重大障碍。

4. 投资于灵活的生产能力：降低疫苗生产风险的新资金和激励措施

COVID-19 大流行凸显了可替代能力对于减少疫苗广泛供应瓶颈的重要性。向灵活的多产品制造过渡有助于确保为未来的大流行做好准备并简化生产流程。

在历史上，大多数大型疫苗生产设施都专注于单一产品，可能不再完全适合用途，特别是考虑到需要为未来的大流行做好准备。同质化制造的一个例子是大规模系统，该系统允许在同一平台上生产多种疫苗类型，或者可以在不同平台上生产相同的疫苗。这种灵活的技术平台对于避免产能过剩至关重要。从短期来看，它们也可能是最关键的，尤其是在大流行病防范的背景下。

然而，灵活产能的费用将需要新的激励措施和代表资助者和制造商的大量投资。我们看到了一些有希望的创新迹象。例如，赛诺菲的 Evolutive Vaccine Facilities 平台是围绕一个中央单元设计的，该平台包含多个全数字化生产模块，可以同时生产三到四种疫苗。¹⁶这种模块化可以更快地确定特定疫苗生产的优先级。

5. 推进全球监管协调和监管机构与创新者合作：COVID-19 大流行的经验教训

COVID-19 大流行凸显了创新者和监管机构之间合作、沟通和协作的好处，这些好处可以整合到其他疾病的常规实践中。例如，在 2023 年美国参议院听证会上，FDA 专员讨论了生物制品评估和研究中心 （CBER） 的一项专门针对新出现的病原体的计划。除其他外，该计划将加快审核速度，为开发人员提供指导，利用真实数据进行产品评估，并支持先进制造。¹⁷

在大流行之前启动的举措可以为设计以疫苗为重点的新机制提供灵感。例如，欧盟于 2016 年启动的 PRIME 倡议为开发解决未满足需求的疗法提供了更多支持，包括与欧洲药品管理局的早期联系和在开发过程中加快科学建议。FDA 的肿瘤学卓越中心实时肿瘤学审查 （RTOR） 计划于 2018 年启动，允许提交可能显示出实质性改善的候选药物或研究设计简单的候选药物的顶线疗效和安全性结果，从而加快审查速度。这样可以更早地识别开发过程中可能出现的问题，并帮助监管机构和创新者在试验设计上保持一致。

全球监管合作还可以加速疫苗创新并简化行政流程。在大流行期间，国际药品监管机构联盟等论坛成立了 COVID-19 工作组，通过制定管理方案、就调整疫苗以应对变异的方法达成一致，以及提高监管敏捷性，迅速加快了疫苗的开发。此外，世卫组织支持的非洲疫苗监管论坛引入了紧急联合审查程序，从而加快了审查的周转速度。其他疾病工作组可以促进一致的标准和要求，鼓励创新并提高临床试验效率。扩大监管措施，例如接受电子文件和进行虚拟检查，也可以促进疫苗创新。

与此同时，创新者可以考虑评估和提高他们的“卓越提交”水平，或者他们快速准备高质量监管提交的能力，这有助于提高第一周期批准的几率。

COVID-19 大流行引发了疫苗开发的革命。前所未有的速度和规模在创纪录的时间内为世界带来了拯救生命的疫苗。然而，如果没有齐心协力，在危机期间推动创新的紧迫性很容易消散。本文概述的五项行动为维持创新浪潮和加速开发拯救生命的疫苗提供了路线图，以应对世界上最紧迫的卫生挑战。通过集体行动和坚定不移的承诺，疫苗生态系统中的利益相关者可以利用大流行的经验教训来刺激变革，并帮助确保所有人拥有更健康的未来。