摘要

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗临床试验报告显示，干预组的房颤发生率高于对照组。在这项基于人群的大型倾向性匹配研究中，我们发现，与流感疫苗或破伤风、白喉和百日咳（Tdap）疫苗相比，RSV 疫苗与 1-42 天内新发或复发性房颤风险增加无关。

呼吸道合胞病毒疫苗 、 房颤 、 老年人 、 疫苗安全性 、 接种后结果
话题：
议题部分：

 疫苗简报 ​

馆藏： IDSA 期刊

2023 年 5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首批两种呼吸道合胞病毒 （ RSV）疫苗（RSVpreF3 和 RSVpreF），用于预防 60 岁及以上成年人的 RSV 感染。在两种 RSV 疫苗的临床试验中，治疗组的房颤发生率均高于对照组[ 1 ]，因此需要在真实世界人群中进行上市后监测，以评估潜在风险。本研究调查了 RSV 疫苗接种后 42 天内房颤事件的发生率，并与接种流感疫苗或百白破疫苗的人群进行了比较。

方法

我们利用基于云的 TriNetX 分析平台（美国协作网络）获取了来自 66 家医疗机构的 1.08 亿名患者的完全去标识化电子健康记录，这些记录可通过网络实时安全访问，覆盖美国所有 50 个州，占美国人口的 27%。这些记录涵盖了住院和门诊患者，以及来自不同地域、年龄、种族、民族、收入和保险群体的患者。TriNetX 分析平台的内置功能支持对患者进行个体层面的分析。由于本研究仅使用去标识化的患者记录，因此无需经过 MetroHealth 系统机构审查委员会的审查。

本研究人群包括 2023 年 5 月 3 日（RSV 疫苗获美国食品药品监督管理局批准日期）至 2024 年 5 月 3 日期间接种过 RSV 疫苗或流感疫苗的≥60 岁人群，以确保在 2024 年 10 月 9 日数据收集时至少有 42 天的随访期。RSV 疫苗与流感疫苗进行比较，以匹配就医行为和电子病历的完整性，并按房颤病史进行分层分析（ 图 1 ）。队列采用倾向评分匹配法，匹配因素包括年龄、性别、种族、民族和既往疾病（ 补充表 1 ）。为尽量减少混杂因素，研究期间任何时间在同一天或不同天接种过 RSV 疫苗和流感疫苗的人员均被排除在分析之外，因为纳入这些人员可能会掩盖每种疫苗对房颤风险的独立影响（排除 15%–25%）。

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图 1。

 本研究比较了接种呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗与接种甲型流感疫苗或破伤风、白喉和百日咳 (Tdap) 疫苗的人群发生新发和复发性房颤 (AF) 的风险。研究队列按倾向评分匹配，匹配因素包括性别（男性或女性）、族裔（西班牙裔/拉丁裔、非西班牙裔/拉丁裔或未知）、种族（黑人、亚裔、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、其他、白人或未知）、不良社会经济健康决定因素、既往疾病（包括肥胖和超重、高血压、高脂血症、吸烟、酒精使用障碍、2 型糖尿病、缺血性心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、人类免疫缺陷病毒感染和器官移植）以及既往免疫接种史（针对 2019 冠状病毒病）。缩写：CI；置信区间；RR；相对风险。

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利用匹配队列，我们​​计算了指标事件（接种疫苗）后 42 天内新发和复发性房颤的相对风险（RR）。理论风险时间窗的选择基于生物学合理性和既往疫苗安全性研究[ 2 , 3 ]。RSV 预防性治疗药物历来在秋冬季使用（例如，nirsevimab），这与流感疫苗的典型接种时间相吻合。然而，由于 RSV 疫苗可能具有持久的保护作用，目前不建议每年接种。因此，与流感疫苗相比，RSV 疫苗的接种可能更频繁地发生在春季或夏季，这可能会对房颤风险评估造成混淆，因为房颤风险在冬季达到高峰[ 4 ]。

此外，流感疫苗可能对房颤具有保护作用[ 5 ]，这可能导致 RSV 疫苗相关的表观风险相对较高。为了解决这些因素，我们进行了一项补充分析，比较了接种 RSV 疫苗的人群与接种破伤风、白喉和百日咳（Tdap）疫苗（全年接种）的人群，并根据房颤病史进行分层，采用与原始分析相同的标准。

所有统计分析均使用 TriNetX 高级分析平台及其内置函数（R 软件，版本 3.2-3；R 统计计算程序）进行，统计显著性定义为 95% 置信区间 (CI) 不包含 1。标准均值差异 >0.1 被认为表明组间不平衡。

结果

在评估新发房颤时，倾向性匹配前，RSV 疫苗组（n = 99 822）的年龄显著高于流感疫苗组（n = 257 992），但匹配后两组在合并症方面的差异无统计学意义（ 见补充表 2 ）。匹配后，RSV 疫苗组（n = 94 104）发生 295 例房颤事件（0.3%），而流感疫苗组（n = 94 104）发生 279 例房颤事件（0.3%）。与流感疫苗相比，RSV 疫苗与新发房颤风险的统计学显著增加无关（RR，1.06 [95% CI：0.90–1.25]）（ 图 1 ）。

在有房颤病史的人群中，RSV 疫苗接种者（n = 16033）与流感疫苗接种者（n = 41333）在种族和民族构成以及合并症负担方面存在差异；然而，匹配后差异均无统计学意义（ 见补充表 2 ）。在匹配的队列中（每组 n = 15680），RSV 疫苗接种组发生 5172 例事件（33.0%），而流感疫苗接种组发生 5488 例事件（35.0%）。与流感疫苗相比，RSV 疫苗与房颤复发风险降低相关（RR，0.94 [95% CI：0.91–0.97]）（ 图 1 ）。

为了减少疫苗接种季节性变化带来的混杂因素，我们对无房颤病史的受试者进行了额外分析。结果显示，Tdap 疫苗接种者（n = 103,187）与 RSV 疫苗接种者（n = 53,320）在年龄、性别和合并症分布方面存在差异；然而，匹配后这些差异均无统计学意义（ 见补充表 2 ）。在匹配后的队列中（每组 53,520 人），RSV 疫苗组发生 150 例事件（0.3%），而 Tdap 疫苗组发生 182 例事件（0.3%）。RSV 疫苗与房颤风险增加无关（RR，0.82 [95% CI：0.66–1.02]）（ 图 1 ）。

在有房颤病史的患者中，RSV 疫苗接种组（n = 18470）和 Tdap 疫苗接种组（n = 13470）的基线特征再次存在差异，但匹配后这些差异也变得不显著（ 见补充表 2 ）。在匹配队列中（两组均为 n = 8148），RSV 疫苗组发生 2589 例事件（31.8%），而 Tdap 疫苗组发生 2904 例事件（35.6%）。RSV 疫苗与房颤复发风险降低相关（RR，0.89 [95% CI：0.85–0.93]）（ 图 1 ）。

讨论

据我们所知，这是首个评估呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种后房颤事件发生率的真实世界观察性研究。我们发现，与流感疫苗或百白破疫苗相比，RSV 疫苗接种并未显著增加新发房颤的风险，并且可能降低房颤复发的风险。

针对 RSVpreF3 和 RSVpreF 的随机、双盲、安慰剂对照临床试验均引发了人们对房颤发生率增加的担忧[ 1 ]。在正在进行的 RSVpreF3 III 期临床试验和一项 I/II 期临床试验中，干预组的房颤事件发生率高于对照组（10 例 [0.1%] vs 4 例 [0.1%]）。在这 10 例事件中，8 例被归类为严重不良事件，且干预组受影响的比例明显高于对照组（7 例 vs 对照组 1 例）。值得注意的是，3 例严重不良事件涉及新发房颤（干预组 2 例 vs 对照组 1 例）。同样，评估 RSVpreF 的临床试验也报告治疗组的房颤事件发生率高于对照组（干预组 10 例 [0.1%] vs 对照组 4 例 [0.1%]）。

在队列研究中，尽管这一发现不具有统计学意义，但我们观察到，与流感疫苗相比，RSV 疫苗接种组新发房颤的风险可能略有增加（RR，1.06 [95% CI：0.90–1.25]），但与 Tdap 疫苗相比则无此风险（0.82 [0.66–1.02]）。值得注意的是，有研究表明流感疫苗对房颤具有保护作用[ 5 ]，这可能会混淆研究结果，并导致 RSV 疫苗接种者中房颤发生率相对较高。与 Tdap 疫苗的比较有助于支持 RSV 疫苗接种组房颤风险未增加的结论。然而，鉴于效应量较小且置信区间较宽，不能排除 RSV 疫苗接种组新发房颤风险略有增加的可能性。令人欣慰的是，我们的数据表明，RSV 疫苗接种与复发性房颤风险降低有关，这可能是由于其能够预防高危人群中 RSV 相关的心血管并发症 [ 6 ]。

本研究存在一些局限性，在解读结果时应予以考虑。零售药房疫苗接种数据可能存在缺失。此外，本研究可能未充分考虑季节性变化，这可能导致残余混杂因素。再者，评估的时间段无法反映 42 天窗口期以外的风险，也可能无法全面体现呼吸道合胞病毒（RSV）预防的长期健康益处。

值得注意的是，RSV 疫苗的临床试验报告显示，与安慰剂组相比，其房颤事件发生率更高，而我们的研究则使用了其他疫苗作为对照。虽然在使用回顾性临床数据时，设置疫苗对照组对于确保研究人群具有相似的就医行为是必要的，但这可能会掩盖疫苗免疫原性普遍存在的房颤风险。

总之，目前建议患有慢性疾病的老年人接种呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，因为这类人群发生房颤的风险较高。因此，尽管 RSV 疫苗可以挽救生命，但由于担心其对心血管的不良反应，其应用潜力可能受到限制。我们的研究表明，接种 RSV 疫苗后 42 天内，房颤风险并未显著增加，这可能有助于在高危人群中更广泛地使用该疫苗。

补充数据

补充材料可在 《临床传染病》 在线期刊获取。这些材料由作者提供，旨在帮助读者，未经编辑，其内容完全由作者负责，因此如有任何疑问或意见，请联系通讯作者。

笔记

数据获取和数据分析 。MB 和 SRM 完全有权访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

数据共享 。 本研究使用了由 TriNetX 平台生成的群体层面汇总的去标识化数据。出于数据隐私考虑，本研究未使用患者层面的数据，且无法共享此类数据。

免责声明 ：本研究的资助方未参与研究的设计和实施；数据的收集、管理、分析和解释；稿件的撰写、审阅或批准；或决定提交稿件发表。

资金支持 。这项工作得到了美国国立卫生研究院（拨款 T32 AI007036）和克利夫兰临床与转化科学合作组织（拨款 1UL1TR002548-01）的支持。

参考