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简介

间日疟原虫是全球分布最广泛的疟原虫，使全球超过三分之一的人口——近 25 亿人——面临感染风险。 [1] 虽然历史上因恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）更高的急性死亡率而被掩盖，间日疟原虫在拉丁美洲和东南亚地区尤其具有深远的全球健康和经济负担。 [1,2] 临床上， 间日疟原虫远非良性;它与严重并发症相关，包括急性呼吸窘迫、严重贫血、肾功能障碍和脾破裂。此外，对于孕妇来说，它会显著增加流产、早产和新生儿死亡的风险。 [1]

根除间日疟原虫的主要障碍在于其独特的病理生理机制。在被感染的按蚊叮咬后，寄生虫会侵入肝细胞。 [1] 有些寄生虫会立即成熟为分裂体以启动初级血液阶段攻击，而另一些则转变为休眠的肝脏形式，称为催眠体。 [3] 这些催眠体可以在临床上保持数周、数月甚至数年无声，直到激活引发反复的临床发作，称为复发，且不会再暴露于蚊子。 [1] 为了实现患者的“根本治愈”，医疗人员必须施行既能消灭无性血期寄生虫（临床治愈）又能消灭休眠肝催眠体的治疗。 [2,3]

8-氨基喹啉：普马喹和他非喹

60 多年来，唯一有资格杀死催眠子的药物是普氨喹，一种 8-氨基喹啉。世界卫生组织（WHO）的标准根治方案是 3 天的血液分裂虫杀伤剂（如氯喹）和 14 天的普氨喹。不幸的是，患者对 14 天治疗方案的依从性极差，主要是因为患者在开始治疗几天后便无症状。 [2,4]

为了克服依从性障碍，2018 年 FDA 批准了他苯喹（一种新型 8-氨基喹啉）用于 16 岁及以上患者的间日疟疾的根治。 [2] 塔芬喹具有约 15 天的终末消除半衰期，允许单次 300 毫克剂量有效替代 14 天的普氨喹疗程。 [5]

尽管它们有效，普马奎宁和他苯丙喹都存在一个危险的风险：它们会在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者中引起氧化溶血。 [6] G6PD 缺乏症是最常见的人类遗传异常，约影响疟疾流行区 8%的人群。 [3] G6PD 对于产生 NADPH 至关重要，NADPH 维持还原的谷胱甘肽，以保护红细胞免受氧化应激。8-氨基喹啉作为前药，需要肝酶 CYP2D6 代谢成高度氧化还原的代谢物（如 5-羟基啉），才能发挥催眠半虫杀菌作用和溶血毒性。在缺乏 G6PD 的红细胞中，这些氧化代谢物会导致血红蛋白不可逆地变性进入海因茨体，诱发急性溶血性贫血。 [3]

由于其半衰期较长，单纯停药无法缓解由他苯喹引发的溶血危机。 [3] 因此，FDA 标签严格要求在给予他苯喹前，必须进行定量的 G6PD 检测，证明酶活性达到正常≥70%。 [3,6]

运营可行性与投药洞察

在资源有限的农村环境中，实施 G6PD 定量检测的要求历来是一个重大障碍。 [3] 然而，最近一项涵盖巴西亚马逊 43 个医疗机构的大规模观察性研究显示，其运营可行性很高。该研究结合了现场定量 G6PD 检测与新治疗算法，分析了 6000 多名患者。 [6] 结果显示，基于 G6PD 状态、年龄及孕育/哺乳状态，关于适当使用或不使用他苯丙喹的治疗算法遵循率惊人达 99.7%。这证明了在公共卫生系统中安全使用他苯丙喹是可行的。 [6]

虽然他非喹在依从性方面具有突破性，但近期药理学数据显示，目前推荐的 300 毫克剂量对许多患者来说可能并不理想。一项针对 1100 多名预注册试验患者的个体数据荟萃分析发现，塔非喹的根本治愈疗效高度依赖剂量。 [7] 研究人员利用 Emax 模型确定，300 毫克剂量在 60 公斤体重的成年人中（5 毫克/公斤）仅能达到约 70%的最大催眠杀菌效果。将剂量增加 50%至 450 毫克（7.5 毫克/公斤）预计将使 P 间日疫苗复发率降低 90%。分析还证实，该药的疗效主要由其氧化活性代谢物驱动，这一点在第 7 天高峰高铁血红蛋白（氧化应激标志物）与预防复发之间存在强烈相关性。 [7]

新药发现：超越8-氨基喹啉

鉴于 8-氨基喹啉对 G6PD 缺乏者存在固有危险——以及孕妇和婴儿不符合条件——亟需发现不引起溶血的新催眠类杀菌剂。 [3]

近期进展揭示了一些有前景的新目标：

  • 表观遗传途径 ： 利用先进的间日疟原虫肝期筛查平台的研究人员发现，表观遗传机制调节催眠动物的持续性。研究发现，有两种较早的降压药物——輯拉嗪和卡德拉拉嗪——通过靶向 DNA 甲基转移酶（DNMT）选择性杀死催眠体。卡德拉拉嗪与另一种已知 DNMT 抑制剂 5-阿扎西丁的协同效应进一步验证了该通路。此外，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和乙酰辅酶 A 合成酶（ACS）抑制剂已显示出对成熟催眠体具有靶向活性。 [8]
  • N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂 ：NMT 是一种重要的真核酶，负责蛋白质的肉蓆酰化，疟原虫对内膜复合物的形成和存活至关重要。 [9] 通过结构引导杂交方法，研究人员设计了新型 NMT 抑制剂（如化合物 12b 和 30a），这些抑制剂对寄生性 NMT 表现出较高选择性（指数 3E 250）优于人类 NMT。关键是，这些抑制剂能显著减少间日疟原虫中正在发育中的肝分裂体和休眠催眠体，同时对血期恶性疟原虫表现出强烈活性。这使得 NMT 抑制剂成为潜在的多阶段抗疟药，能够替代 8-氨基喹啉，且不伴随 G6PD 负荷。 [9]

疫苗研发的进展

实现真正的根除可能需要高效疫苗。间日疟原虫（血液期寄生虫）关键依赖于间日疟原虫达菲结合蛋白（PvDBP）与人类网状细胞表面达菲抗原受体（DARC）之间的相互作用，以侵入宿主的血细胞。高度保守的 PvDBP 第二区（PvDBPII）结合 DARC 目前是领先的疫苗候选。 [10]

一项近期的临床前研究评估了一种由两种现代人兼容佐剂制成的重组 PvDBPII 疫苗的免疫原性：Matrix-M（一种用于 R21 疟疾疫苗的皂苷基佐剂）和 GLA-SE（一种合成 TLR4 激动剂）。两种佐剂制剂均引发高亲密度 IgG 反应（主要为 IgG1 和 IgG2a），识别出分裂虫中的天然间日疟原虫 PvDBP。疫苗诱导抗体还通过抑制 PvDBPII–DARC 相互作用展现出功能活性，支持其在已知菌株多态性的情况下提供保护的潜力。令人鼓舞的是，Salvador I（SalI）参考株疫苗诱导的抗体成功阻断了异源 PvW1 临床分离等位基因的 DARC 结合。这种交叉反应表明，基于 PvDBPII 的疫苗可以保护多种全球流行株的间日疟原虫 。 [10]

结论

间日疟原虫疟疾治疗的现状正在迅速发展。单剂量塔芬喹的实际部署配合现场定量 G6PD 检测，为当今的根治性提供了一种高效且注重依从性的方法。与此同时，密集的研究正在为未来铺平道路：确定他苯喹的最佳剂量策略，发现全新靶点如 NMT 和绕过 G6PD 毒性的表观遗传调控剂，并开发跨株疫苗以完全阻断血液阶段感染。

对医疗团队的影响

  • 强制性 G6PD 检测：8-氨基喹啉（普马奎宁和他芬喹）是唯一可用来清除间日疟疾的药物，但它们可能引发 G6PD 缺乏患者的严重溶血性贫血。 在没有定量 G6PD 测试证明  酶活性≥70% 正常的情况下，绝不可开具他苯喹。
  • 粘附性与可逆性： 塔芬喹具有单剂量（300 毫克）的巨大优势，可以实现根治，绕过了普氨喹 14 天的依附性障碍。但由于其半衰期较长（~15 天），通过停药无法阻止溶血危机，因此治疗前筛查成为绝对必要条件。
  • 期待剂量更新： 当前药理学数据表明，获批的成人 300 毫克塔芬奎因剂量可能对体重较重的患者治疗不足。请注意，未来的指南可能会将推荐剂量提高到 450 毫克，以优化复发预防。
  • 禁忌症 ： 由于胎儿 G6PD 状态未知，8-氨基喹啉在孕期被禁止使用，目前仅批准用于 16 岁≥患者的激进治疗。