实践指南

加尼，马克· G.1 ；潘，卡尔文 Q.2 ；洛克，安娜 S.3 ；费尔德，乔丹 J.4 ；林，约瑟夫 K.5 ；王苏红 .6,7,8 ;金，亚瑟 Y.9,10 ；唐艾米 S.11 ；阮明迪 H.12,13,14 ;纳吉，苏珊娜 15 ；苏尔科斯基，马克 S.16 ；诺贝托，罗德里格斯-贝兹 17 ；陈杰基 18，19 ；穆拉德，M.哈桑 20，21 ；穆罕默德·哈立德 S.21，22 ；特罗特，诺拉 A.23

作者信息
Hepatology():10.1097/HEP.0000000000001549，2025 年 11 月 4 日。|DOI： 10.1097/HEP.0000000000001549
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背景和目的：

慢性乙型肝炎 (CHB) 的预防、监测和治疗相关数据的积累，推动了本指南的更新，采用了推荐意见分级评估、制定和评价 (GRADE) 方法。

方法：

本指南的制定符合美国国家医学科学院的标准。指南专家组遵循人口、干预、比较、结果（PICO）框架，制定了结构化问题。专家组针对 6 个 PICO 问题，涵盖预防（母婴传播和水平传播）、肝癌监测（乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染者，以及 HBsAg 消失后）和治疗（处于免疫耐受期或不确定期的 HBsAg 阳性患者，以及停用抗病毒治疗），并就这些主题提供了循证建议。专家组进行了四项系统评价，并参考了两项已有的系统评价，以支持本实践指南的建议。

结论：

该循证指南提供了最新的建议，以优化慢性乙型肝炎患者的护理。

简明语言摘要：本更新指南采用 GRADE 方法，提供基于循证医学的慢性乙型肝炎（CHB）管理建议。指南涵盖预防、监测和治疗，重点关注母婴传播和水平传播、合并感染的 HBsAg 阳性患者的肝癌监测，以及 CHB 不同阶段的治疗策略。本指南遵循美国国家医学科学院标准，采用结构化的 PICO 问题，并参考了四项系统评价和两项现有系统评价。这些建议旨在通过提供清晰的预防、监测和治疗干预指导，改善 CHB 患者的护理。

关于慢性乙型肝炎（CHB）的核心概念

  • 慢性乙型肝炎（CHB）是一种动态疾病，可分为五个阶段（ 表 1 ）： 免疫耐受期 （乙型肝炎 e 抗原[HBeAg]阳性，HBV DNA≥10,000,000 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，男性定义为 35 U/L 以上，女性定义为 25 U/L 以上）； HBeAg 阳性免疫活动期 （HBeAg 阳性，ALT≥正常值上限（ULN）的 2 倍，HBV DNA≥20,000 IU/mL）； HBeAg 阴性免疫活动期 （HBeAg 阴性，ALT 升高≥ULN 的 2 倍，HBV DNA≥2000 IU/mL）； 非活动期 （HBeAg 阴性，ALT 正常，HBV DNA≥2000 IU/mL）； 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性，免疫清除 （HBV DNA 检测不到，± 抗-HBs 抗体）。1 随着感染者在其一生中经历不同阶段，定期监测至关重要，以便确定何时需要改变治疗方案，包括使用抗病毒治疗。
  • 不确定期是指 HBsAg 阳性、HBeAg 阳性或阴性，但 ALT 和 HBV DNA 水平未达到免疫活动期阈值，也未达到免疫耐受期或非活动性慢性乙型肝炎（CHB）阈值的患者（ 表 1 ）。高达 40%的 CHB 成人患者不符合一个或多个特定阶段的标准，处于不确定期。 2,3 HBeAg 阴性患者比 HBeAg 阳性患者更常处于不确定期。 2-4 也称“灰色地带”来指代这些阶段。
  • 肝脏疾病严重程度的确定是监测的重要组成部分，因为它对制定治疗和随访决策至关重要。非侵入性纤维化检测，例如肝脏瞬时弹性成像或血清标志物（如 FIB-4），可用于纤维化分期，其中弹性成像通常比 FIB-4 表现更佳。 5,6 肝活检虽然不常用，但却是确定炎症严重程度最准确的方法。 7
  • 目前获批用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的药物分为两类：聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物（NAs）。由于聚乙二醇干扰素在适用性、安全性和耐受性方面存在局限性，与核苷（酸）类似物相比，其应用较少。治疗慢性乙型肝炎的首选核苷（酸）类似物有三种：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。这三种药物均能高效抑制乙型肝炎病毒 DNA，抗病毒耐药率低，耐受性良好，适用范围广（包括失代偿期肝硬化和免疫功能低下患者）。选择这些药物需考虑以下因素：药物的可及性/成本、年龄、是否存在肾脏或骨骼疾病（避免使用 TDF）、妊娠（避免使用 ETV）、是否合并 HIV 感染（除非抗逆转录病毒治疗方案已抑制 HIV RNA，否则避免使用 ETV）以及既往治疗史（若既往接受过拉米夫定治疗，则避免使用 ETV）。所有药物均需考虑肾功能和/或透析情况。若肌酐清除率低于 15 mL/min 且尚未接受透析，则不建议使用 TAF。若存在肾功能障碍或正在接受透析，则需要调整 ETV 和 TDF 的剂量；但对于肾功能下降的 TDF 患者，更换核苷（酸）类似物（NA）更为可取。
  • 抗病毒治疗的目标是预防肝硬化进展、肝细胞癌（HCC）发生以及肝相关死亡。这些临床终点通常需要数年甚至数十年才能出现。因此，通常采用替代病毒学终点（基于 PCR 的检测方法检测不到 HBV DNA、HBeAg 消失和血清转换、HBsAg 消失和血清转换）、生化终点（血清 ALT 正常）以及在较少情况下采用的组织学终点（坏死性炎症改善≥2 分且纤维化无恶化）来评估治疗效果。
  • 抗病毒治疗的其他目标包括减少病毒的进一步传播（包括垂直传播（母婴传播）和水平传播（例如性传播、肠外传播、院内传播）），改善患者报告的治疗结果和生活质量，以及减少歧视。
  • 越来越重视实现 HBsAg 消失作为治疗的理想终点（功能性治愈），因为它与临床结果的改善和长期疗效的持久性相关，尽管人们认识到，目前已批准的疗法很少能达到功能性治愈，尽管聚乙二醇干扰素的治愈率高于核苷（酸）类似物。
  • 共同决策是一种协作过程，医疗服务提供者和患者通过考虑临床证据，并顾及个人的价值观、偏好和情况，做出明智的医疗决策，使患者能够积极参与选择最适合自己的治疗方案。

表 1 – 定义和术语

慢性乙型肝炎的各个阶段
免疫耐受性慢性乙型肝炎HBeAg 阳性，HBV DNA≥10,000,000 IU/mL，ALT 正常（女性<25 ​​IU/mL，男性<35 IU/mL）
免疫活性慢性乙型肝炎HBeAg 阳性且 ALT≥2 倍正常值上限且 HBV DNA≥20,000 IU/mL
HBeAg 阴性且 ALT≥2 倍正常值上限且 HBV DNA≥2000 IU/mL
非活动性 CHBHBeAg 阴性，HBV DNA<2000 IU/mL，ALT正常。
不确定的 CHBHBeAg 阳性或阴性，但 HBV DNA 水平和/或 ALT 水平不属于免疫耐受、免疫活动或非活动性慢性乙型肝炎（图 1 和图 2）患者。该人群的另一个术语是“灰色地带”。
HBsAg 丢失既往 HBsAg 阳性者在接受抗病毒治疗期间或自发性 HBsAg 消失
关键术语
功能性治愈HBsAg 阴性且停药至少 6 个月内 HBV DNA 检测不到（±抗-HBs）
部分治愈HBsAg <100 IU/mL，且停药至少 6 个月后 HBV DNA 检测不到。

引言/背景

慢性乙型肝炎（CHB）影响着全球约 2.58 亿人（2022 年数据） 8 ，并导致每年约 110 万人死于肝硬化和肝细胞癌（HCC）并发症。美国国家健康与营养调查（2017-2020 年）的数据显示，估计有 66 万人（置信区间：41 万-100 万）感染了乙型肝炎病毒（HBV） 9 ，但如果将移居美国的外国出生人群的感染情况进行调整，HBV 感染的疾病负担估计可能高达 180 万人（置信区间：130 万-260 万） 10 。值得注意的是，一半的感染者并不知道自己已被诊断 9 。为了降低慢性乙型肝炎的发病率和死亡率，需要持续努力识别感染者，通过疫苗接种预防新感染，及时启动抗病毒治疗，并监测并发症，包括 HCC 的监测。因此，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 建议所有 18 岁及以上成年人一生中至少接受一次乙型肝炎筛查，所有孕妇在每次妊娠期间均应接受筛查，最好在妊娠早期进行，无论其疫苗接种情况或既往是否接受过三联检测（HBsAg、抗-HBs 和总抗-HBc）。建议所有婴儿、所有 19 岁以下未接种过乙肝疫苗的儿童和青少年、所有 19 至 59 岁的成年人（无论是否存在风险因素）以及 60 岁及以上有乙肝风险因素或无已知风险因素但希望获得保护的成年人接种乙肝疫苗。

传统上，抗病毒治疗优先用于疾病进展或发生肝细胞癌（HCC）风险最高的人群。这些人群包括免疫活动性疾病患者，其特征为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA 水平升高，和/或存在显著的肝脏炎症或纤维化。研究表明，对这些患者进行治疗可以降低疾病进展至肝硬化、发生 HCC、需要肝移植以及 HBV 相关肝病死亡率的发生率。 11-13 鉴于核苷（酸）类似物（NA）疗法的安全性和良好的耐受性，以及目前 HBV 诊疗方面存在的不足， 11,12 世界卫生组织（WHO）建议简化和扩大抗病毒治疗标准，13 部分原因是为了应对中低收入国家沉重的疾病负担。

本指南重点关注与慢性乙型肝炎（CHB）管理相关的六个具体问题。2018 年指南中提出的其他 CHB 管理建议仍然适用，读者可参考该指南。 1 由于本指南主要侧重于治疗，因此未包含与 CHB 筛查和诊断相关的内容。本指南探讨的关键问题是医务人员在日常实践中经常遇到的问题：

  1. 对于 HBsAg 阳性且 HBV DNA >200,000 IU/mL 的孕妇，预防 HBV 母婴传播 (MTCT) 的最佳抗病毒策略是什么？
  2. 在高风险情况下，对于乙肝表面抗原阳性且有病毒血症但不符合疾病特异性治疗指征的患者，是否应提供抗病毒治疗以减少传播？
  3. 处于免疫耐受期的 HBsAg 阳性个体应该开始抗病毒治疗还是观察？
  4. 对于 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、无肝硬化且处于不确定期的患者，应该开始抗病毒治疗还是观察？
  5. 对于接受核苷（酸）类似物治疗至少 3 年且 HBeAg 阴性、HBV DNA 检测不到的 HBsAg 阳性、无肝硬化的患者，应该继续治疗还是停止治疗？
  6. 对于未发生肝硬化的慢性乙型肝炎病毒感染者（HBV）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除者，以及合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和/或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的乙型肝炎表面抗原阳性者，是否应进行肝细胞癌（HCC）监测？

本指南主要面向照护慢性乙型肝炎（CHB）患者的医护人员。此外，本指南也可帮助政策制定者优化 CHB 患者的照护。与其他临床实践指南一样，本指南旨在为大多数 CHB 患者的照护提供一般性指导，但不应取代临床判断。在临床情况下，根据具体情况，采取与本指南不同的治疗方案是合理的。本指南强烈提倡医患共同决策。

方法

概述

本指南的制定符合美国国家医学科学院制定的可靠实践指南标准，并采用推荐意见分级评估、制定及评价（GRADE）方法。为支持本实践指南中的建议，我们开展了多项系统性文献综述。阅读相关系统性综述将有助于更深入地理解本指南。

提出临床问题并确定感兴趣的结果

梅奥诊所循证实践中心的方法学团队组织了头脑风暴会议，专家组在会上根据人群、干预措施、比较、结果（PICO）框架制定了结构化问题。专家组最终确定了 6 个优先问题。此外，专家组还对感兴趣的结果进行了排序，以确定对患者重要的结果的优先顺序。

证据审查

我们检索到已有的系统评价，以解答 6 个 PICO 问题中的 2 个。针对其余 4 个 PICO 问题，我们开展了全新的系统评价。我们对多个数据库进行了全面检索，检索范围从各数据库建立之初至 2024 年 2 月 13 日（问题 1-3）以及 2024 年 12 月 5 日（问题 4）。检索的数据库包括 MEDLINE、EMBASE、Cochrane 对照试验中心注册库、Cochrane 系统评价数据库和 Scopus。检索策略由一位经验丰富的图书馆员设计并执行，方法学团队也提供了协助。我们使用了受控词汇和关键词来描述检索概念。系统评价的详细信息、纳入和排除标准、偏倚风险评估以及综合方法详见随附的技术综述。14

制定建议

本指南遵循 GRADE 方法。 15 该方法首先确定证据的确定性（即效应估计的可信度）。确定性可分为高、中、低或极低。随机对照试验的确定性较高，而非随机对照研究的确定性较低。确定性可能因偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性或发表偏倚而降低。确定性可能因显著效应、剂量反应梯度以及可能的混杂因素的方向而提高。 16 GRADE 的第二步是应用证据决策（EtD）框架，以平衡预期效应和不良效应，并考虑患者价值观、资源利用、可行性、可接受性和公平性等背景因素。17 根据 EtD 标准的判断，建议可以是强推荐或有条件推荐。专家组以多数票决定推荐的方向和强度。

对强有力建议和有条件建议的解读

当指南制定者认为所有或几乎所有知情人士都会对某项干预措施做出推荐的选择（赞成或反对）时，就会提出强烈推荐。当指南制定者认为大多数知情人士会选择推荐的行动方案，但仍有相当一部分人不会选择时，就会提出有条件推荐。强烈推荐意味着需要统一指导并促进实施，而有条件推荐则意味着医患双方应重点关注共同决策，并充分了解彼此的价值观和偏好。对于政策制定者而言，强烈推荐意味着在大多数情况下，该推荐可以作为一项政策采纳，因为临床实践中的差异可能并不合适。相反，有条件推荐则意味着个体或地区之间的差异可能是合适的。18

PICO 问题 1：对于 HBsAg 阳性且 HBV DNA >200,000 IU/mL 的孕妇，预防 HBV 母婴传播 (MTCT) 的最佳抗病毒策略是什么？

研究人群： HBsAg 阳性且 HBV DNA 水平≥200,000 IU/mL 的孕妇

干预措施： 对孕妇进行 TDF 或 TAF 抗病毒治疗。

比较组： 妊娠期间使用 TDF 与不进行抗病毒干预相比，或使用 TDF 与 TAF 相比。

结果： (a) 婴儿接受标准免疫预防措施后的母婴传播；(b) 抗病毒安全性

推荐：

1. 对于妊娠期间任何时间点乙肝病毒 DNA 水平高于 200,000 IU/mL 的孕妇，无论乙肝 e 抗原（HBeAg）状态如何，美国肝病研究协会（AASLD）建议在妊娠 28 周开始使用富马酸替诺福韦酯或替诺福韦艾拉酚胺，以预防母婴传播。富马酸替诺福韦酯在妊娠期间的安全性记录优于替诺福韦艾拉酚胺。

推荐强度：强

证据确定性：中等

实施注意事项

  • 对于正在接受 TDF 或 TAF 治疗的 HBV 孕妇，我们建议继续治疗。对于正在接受恩替卡韦或其他抗病毒药物治疗的孕妇，鉴于 TDF 或 TAF 在妊娠期已证实的疗效和安全性，我们建议换用 TDF 或 TAF。
  • 对于乙肝病毒 DNA 浓度>2,000,000 IU/mL 的患者，羊膜穿刺术会增加围产期传播的风险。因此，如果预计需要进行侵入性操作，应考虑在妊娠早期开始使用替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦酯（TAF）以抑制病毒载量。同样，如果孕妇有早产高风险，也应考虑更早开始 TDF 或 TAF 治疗。
  • TDF/TAF 预防的最佳开始时间是妊娠 28 周。对于 HBV DNA 水平 >200,000 IU/mL 且在妊娠 28 周后才寻求围产期护理的母亲，仍应立即开始 TDF 或 TAF 预防，以降低母婴传播的风险。
  • 对于 HBV DNA 水平 >200,000 IU/mL 的母亲，如果婴儿无法使用乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，则应在妊娠 16 周开始使用 TDF 或 TAF 进行预防，并同时为婴儿接种疫苗。
  • 对于以预防母婴传播为唯一治疗目的的孕妇，我们建议在分娩时停止服用 TDF 或 TAF。
  • 对于停止治疗的孕妇，我们建议每 1-3 个月监测一次 HBV DNA 和 ALT 水平，以防出现停药反应，监测时间最长可达 6 个月。如果出现明显的停药反应（ALT≥正常值上限的 5 倍），应重新开始治疗。
  • 对于需要或正在接受 HBV 治疗的哺乳期妇女，我们建议使用 TDF 或 TAF。

背景

美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和美国预防服务工作组 (USPSTF) 的指南强烈建议，所有孕妇在首次产前检查时均应进行乙型肝炎病毒 (HBV) 感染筛查，筛查应采用三联检测（HBsAg、抗-HBs 和总抗-HBc）。 19,20 HBsAg 检测结果呈阳性后，应进一步检测 HBV DNA、HBeAg 和 ALT，以确定围产期传播的风险并评估孕妇肝病的严重程度。 21-23 妊娠期间，无创性肝纤维化检测可能不可靠； 5 然而，通过超声和​​/或临床评估来判断是否存在肝硬化至关重要，因为这可能会改变治疗方案。

尽管在出生后 24 小时内给予了适当的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和出生剂量疫苗，但仍有约 8%～ 10 %的婴儿发生乙型肝炎病毒（HBV）的围产期传播，这些婴儿的母亲为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且乙型肝炎病毒 DNA 水平≥3E200,000 IU/mL。 21,23 2018 年美国肝病研究协会（AASLD）针对这些人群的有条件建议包括：在妊娠 28～32 周开始使用替诺福韦酯（TDF）治疗（首选），持续至分娩或产后三个月。 1 临床试验的中期数据提供了关于替诺福韦酯（TAF）的更多安全性数据，以及针对仅以预防母婴传播为抗病毒治疗指征的孕妇，开始和停止抗病毒预防治疗的最佳时机。 24

证据和理由

对于病毒载量高（≥200,000 IU/mL）的孕妇，从妊娠晚期（孕 28 周起）开始至分娩，预防性 TDF 治疗可有效降低母体病毒载量并减少母婴传播率。 21,24-26 一项评估 TDF 与 TAF 在预防母婴传播方面的疗效和安全性的系统评价纳入了 31 项研究：2,588 名病毒载量高的孕妇接受了 TDF 治疗，280 名接受了 TAF 治疗，1,600 名未接受治疗。与不治疗相比，TDF 和 TAF 的疗效相当（风险比：1.09，95% CI 0.15–7.65），安全性也相当（TDF 的风险比为 1.11，95% CI 0.5–2.5）。 24 由于 TDF 或 TAF 的抗病毒耐药风险较低 21,27 ，且在乙肝病毒感染和/或 HIV 感染孕妇所生婴儿中已证实具有长期安全性，因此优于拉米夫定。 24,25,28 目前尚无足够的安全性数据支持在妊娠期间使用恩替卡韦 (ETV)。 21,28

在未进行出生剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG）注射的情况下，未经治疗的 HBeAg 阳性人群中乙肝病毒母婴传播率（MTCT）为 16-25%。一项近期随机对照试验（RCT）发现，对于乙肝病毒 DNA 水平≥200,000 IU/mL 的孕妇，在妊娠 16 周开始服用替诺福韦（TDF）并同时为婴儿接种乙肝疫苗，其预防传播的效果不劣于妊娠 28 周开始服用 TDF 并同时注射 HBIG 和接种乙肝疫苗（0.76% [1/131] vs. 0% [0/142]）。因此，如果婴儿无法接受 HBIG 注射，则应考虑在妊娠 16 周开始服用 TDF 以控制病毒血症，并随后为婴儿接种乙肝疫苗。 29 羊膜穿刺术会增加乙肝病毒 DNA 水平≥2,000,000 IU/mL 人群的围产期传播风险。 30

产后，是否继续抗病毒治疗应根据产妇慢性乙型肝炎（CHB）的治疗需求，通过共同决策，并考虑临床因素、产妇的价值观和偏好以及未来的生育计划（ 图 1 ）。如果不需要继续抗病毒治疗，则产后应停止替诺福韦（TDF）或替诺福韦酯（TAF）预防性用药。无论在分娩时还是产后 4-12 周停止 TDF，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的风险都相当。 24 建议在停药后长达 6 个月的时间内，每 1-3 个月密切监测 HBV DNA 和 ALT 水平，如果出现显著的肝炎复发（定义为 ALT≥5 倍正常值上限），则应考虑重新开始抗病毒治疗。 23,25 母乳喂养不会增加 HBV 传播风险，哺乳期使用 TDF 或 TAF 对母亲和婴儿都是安全的。 31-34

F1
图 1：

 慢性乙型肝炎感染孕妇的管理流程图。对于 HBsAg 阳性且未接受抗病毒治疗的患者，应检测 HBV DNA。HBV DNA 水平≥3E200,000 IU/mL 的患者应开始使用 TDF 或 TAF 进行抗病毒治疗，最好在妊娠 28 周或分娩前任何时间开始。如果除预防母婴传播外没有其他治疗指征，可在分娩时停止抗病毒治疗。如果停止治疗，应每 1-3 个月监测一次 HBV DNA 和 ALT，持续最多 6 个月，以监测停药反应。如果出现显著反应（ALT≥正常值上限的 5 倍），应重新开始治疗。已知 HBsAg 阳性且正在接受抗病毒治疗的患者应在整个妊娠期和分娩后继续进行抗病毒治疗。接受恩替卡韦（ETV）治疗的患者在妊娠期和哺乳期应改用替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。服用 TDF 或 TAF 期间哺乳是安全的。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性母亲所生的婴儿应在出生后 12 小时内接受乙肝免疫球蛋白和第一剂乙肝疫苗接种。他们应根据出生体重完成乙肝疫苗接种程序。应在婴儿 9-12 月龄时进行 HBsAg 和抗-HBs 检测。缩写：CHB，慢性乙型肝炎；ETV，恩替卡韦；HBIG，乙肝免疫球蛋白；HBsAg，乙肝表面抗原；MTCT，母婴传播；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF，替诺福韦艾拉酚胺；ULN，正常值上限。

PICO 问题 2：对于 HBsAg 阳性且有病毒血症但不符合疾病特异性治疗指征的患者，是否应提供抗病毒治疗以降低高危情况下的传播？

人群： 处于高风险环境中的乙肝表面抗原阳性者，可能将病毒传染给乙肝表面抗原阴性者。

干预措施： 使用抗病毒疗法

对照组： 未使用抗病毒疗法

结果： (a) 暴露于乙肝病毒但未感染的个体发生新的乙肝病毒感染（HBsAg 阴性者检测 HBsAg 呈阳性）；(b) 抗病毒药物的安全性

建议二：

对于 HBsAg 阳性且病毒血症不符合疾病特异性治疗指征，并且处于传染给他人高风险情况的患者，AASLD 建议在抗病毒治疗方面采取共同决策的方法。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

实施注意事项

  • 对于病毒血症患者且处于高传播风险情境中的个体，可考虑给予抗病毒治疗以降低传播风险，但相关数据有限。共同决策对于评估暴露和传播风险至关重要，并需考虑潜在暴露者的疫苗接种和免疫状况。如果存在感染乙肝病毒风险的个体未接种疫苗、疫苗反应不足、免疫系统受损和/或疫苗接种状况不明（ 表 2 ），则应优先考虑抗病毒治疗。由于风险可能并非总是能够被充分告知，因此，对于要求接受预防传播治疗的个体，可以为其开具抗病毒药物。
  • 在讨论水平传播时，必须避免带有污名化色彩的做法或言论。慢性乙型肝炎患者不应因在这些场合存在传播风险而限制其日常活动、接触性运动、学校活动和职业培训，也不应被要求服用抗病毒药物。在家庭、工作场所和其他环境中，日常接触、共餐和拥抱不被视为传播途径，但应避免共用个人卫生用品（例如牙刷、剃须刀）。
  • 大多数患有慢性乙型肝炎（CHB）的医护人员并非处于将乙肝病毒（HBV）传染给患者的高风险情境中，但执行美国医疗保健流行病学学会（SHEA）III 类暴露风险操作的医护人员感染 HBV 的风险较高，应遵循 SHEA 和美国疾病控制与预防中心（CDC）的指南，并可能需要接受抗病毒治疗以降低传播风险。 36,37 CDC 和 SHEA 均建议医护人员无需向患者和工作人员披露其患有慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎受《美国残疾人法案》保护，患者在就业、教育和其他领域均受到保护，免受歧视，所有歧视案件均应向有关部门报告。
  • 所有考虑或开始接受抗病毒治疗以预防乙肝病毒传播的人员都应接受关于停止治疗风险的咨询。如果主要适应症是降低水平传播风险，则当传播风险不再较高时，可以重新评估是否继续抗病毒治疗。例如，不再从事 III 类/易暴露操作的医护人员，以及通过减少危害和/或对易感人群进行免疫接种而降低传播风险的人员。继续或停止抗病毒治疗的决定应基于共同决策，并考虑临床因素、个人价值观和偏好，以及停药后 ALT 升高的潜在风险。

表 2 – HBsAg 阳性且病毒血症患者不符合疾病特异性治疗指征且处于高风险传播情境中的患者的实施考虑因素。

非药物干预措施是乙肝病毒预防的主要手段。
● 在所有情况下，包括已知暴露风险较高的人群，接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒传播给易感人群的主要干预措施。
● 美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国预防服务工作组（USPSTF）强烈建议对所有人群进行乙型肝炎病毒（HBV）感染筛查，包括可能接触过乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且伴有病毒血症的感染者、家庭成员和性伴侣。 19,20
● 其他重要的风险缓解措施包括医疗保健和急救场所的普遍预防措施、减少伤害以及性交时的屏障方法。
考虑采用抗病毒治疗以防止病毒进一步传播
● 对于一般风险传播情况，无需进行乙肝治疗以预防进一步传播 。
● 乙肝病毒水平传播的高风险场景包括：进行无保护性行为或拥有多个性伴侣的人群；注射毒品且未采取持续的减害措施的人群；与易感家庭成员共同居住的人群；以及进行美国医疗保健流行病学学会 (SHEA) 三级暴露风险操作的医护人员。
● 采用共同决策的方式评估总体水平传播风险，以及个人对该风险的价值观和偏好，并考虑服用抗病毒药物以预防传播给他人这一主要目标。
● 决策受个体乙型肝炎病毒血症、暴露情况以及潜在暴露者的疫苗接种和免疫状况的影响。有利于对病毒血症患者进行抗病毒治疗的情况包括：有感染乙肝病毒风险的人员未接种疫苗、对疫苗反应不足和/或免疫系统受损， 或疫苗接种状况不明。
● 服务提供者应避免带有歧视性的做法和言论。
● 一旦开始抗病毒治疗以预防乙肝病毒传播，应持续进行，直至不再存在高传播风险为止。
● 开始接受抗病毒治疗的人应该被告知停止治疗的风险，包括严重的 ALT 升高（参见关于母婴传播和核苷（酸）类似物停药的章节）。
● 虽然目前尚无关于病毒载量最低传播水平的明确研究， 但乙肝治疗的目标是将乙肝病毒 DNA 抑制到低于定量下限。
乙肝病毒不会通过日常接触传播，乙肝患者不应受到日常活动、接触性运动、学校活动或职业培训的限制，也不应被要求在这些场所接受治疗。在家庭、工作场所和其他场所，必须强调的是，日常接触、共餐、拥抱等行为不被认为是传播途径，但应避免共用个人卫生用品（例如牙刷、剃须刀）。 13
b 已知对疫苗反应不足的人群包括免疫功能低下者、糖尿病患者、晚期肝病患者、晚期肾病患者、吸烟者和肥胖者 。35
c 对于执行 III 类手术的医疗保健提供者，美国医疗保健流行病学会 (SHEA) 指南建议将 HBV DNA 维持在 1000 IU/mL 36 （有关 SHEA III 类手术和建议，请参阅参考文献）。
参见附录
缩写：CDC，疾病控制与预防中心；HBV，乙型肝炎病毒；MTCT，母婴传播；SHEA，美国医疗保健流行病学学会；US，美国。

背景

对易感人群进行疫苗接种、采取普遍预防措施、通过减少注射吸毒传播的危害降低策略（例如针具交换计划）以及性行为期间使用屏障避孕措施是预防乙肝病毒水平传播的主要手段。尽管美国已建议接种乙肝疫苗，包括最近建议对所有 59 岁及以下人群进行普遍接种， 但许多人由于错过乙肝疫苗接种机会或免疫应答不足，仍然容易感染乙肝病毒（抗-HBc 和抗-HBs 均为阴性）。在美国 ，急性乙肝病毒感染者人数仍然居高不下，预计 2022 年将有 13,000 例或更多病例 。

乙肝表面抗原（HBsAg）阳性但未达到疾病特异性治疗指征的人群可能处于高风险环境中，从而发生乙肝病毒（HBV）水平传播（ 表 2 ）。HBV 水平传播的高风险情境包括：进行无保护性行为或拥有多个性伴侣的人群、注射毒品且未采取持续减害措施的人群、与易感家庭成员共同居住的人群以及从事 III 级暴露风险操作的医护人员。 40 基于关于预防母婴垂直传播的更可靠数据 21 ，一项系统评价旨在探讨抗病毒治疗是否可以预防水平传播。 14 卫生流行病学协会（SHEA）和世界各地的其他委员会已制定指南，用于管理从事 III 级/暴露风险操作的医护人员，并允许采用不同的 HBV DNA 阈值。 40,41 尽管缺乏数据表明此类策略的有效性，但仍建议在这些情况下进行抗病毒治疗，以将 HBV DNA 抑制到特定阈值以下。

证据和理由

来自少数非随机研究的间接证据表明，使用对乙肝病毒（HBV）有效的抗逆转录病毒方案可能预防未接种疫苗且从事高危行为的 HIV 感染者发生新的 HBV 感染。 42-45 此外，文献中没有关于医护人员在接受治疗期间 HBV DNA 水平低或检测不到的情况下将病毒传播给患者的报道。 36,37 虽然缺乏相关报道并不能完全排除 HBV DNA 受到抑制者传播病毒的可能性，但从生物学角度来看，使用抗病毒疗法降低 HBV DNA 水平可以降低水平传播的风险。由于避免伤害他人的伦理责任，这种做法具有很高的可接受性，尤其对于那些关注病毒传播的人群，包括医护人员而言。由于生物学上的合理性、较高的接受度以及无明显危害，对于 HBsAg 阳性且有病毒血症但不符合疾病特异性治疗指征且处于高风险传播给他人情况下的人群，AASLD 建议与患者共同决定是否使用抗病毒治疗以减少传播给他人。

PICO 问题 3：处于免疫耐受期的个体应该开始抗病毒治疗还是观察？

研究人群： HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、无肝硬化、HBV DNA 浓度≥10,000,000 IU/mL 且 ALT 正常的患者。

干预措施： 抗病毒治疗

对照组： 监测或不治疗

结果： 肝细胞癌

建议3：

对于处于免疫耐受期（定义为 HBeAg 阳性、HBV DNA ≥ 3E10⁷ IU/mL 且 ALT 水平正常）的患者，美国肝病研究协会（AASLD）建议，对于 40 岁以上或肝活检或非侵入性检查显示存在显著肝脏炎症（2 级或以上）或纤维化（F2 级或以上）的患者，应进行抗病毒治疗。对于 40 岁以下且有意尽早开始治疗的患者，AASLD 建议在充分考虑风险因素以及治疗获益和风险的基础上，与医生共同做出决策。

推荐强度：有条件推荐

证据质量和确定性：极低

实施注意事项

  • 准确识别免疫耐受期需要乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性者持续保持正常的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，且乙肝病毒 DNA（HBV DNA）水平低于 3E10⁷ IU/mL。根据至少两次间隔≥6 个月的测量结果，男性 ALT 正常值上限为 35 U/L，女性为 25 U/L。乙肝 e 抗原阳性但 ALT 高于正常值上限或乙肝病毒 DNA 水平高于 3C10⁷ IU/mL 的个体可能正在向免疫活动性慢性乙型肝炎（CHB）过渡，因此本建议不针对此类人群。
  • 肝脏瞬时弹性成像或血清标志物（如 FIB-4）等无创性纤维化检测可用于评估肝纤维化程度，其中瞬时弹性成像的性能优于 FIB-4。振动控制瞬时弹性成像的临界值为 8 kPa 时，对 F2 级或更高级别肝纤维化的识别敏感性为 87%，特异性为 83%。 46
  • 对于40岁以下或无明显炎症或纤维化的患者，决策时应考虑的因素包括年龄（儿童/青少年与成人）、肝细胞癌家族史、治疗和监测的依从性以及预防传染给他人。由于治疗预计持续多年，因此关注长期依从性和监测需求至关重要，尤其对于考虑接受抗病毒治疗的儿童和青少年而言更是如此。
  • 如果未开始抗病毒治疗，建议密切监测。对于免疫耐受型慢性乙型肝炎（CHB）的青少年和成人患者，应至少每 6 个月检测一次 HBV DNA 和 ALT 水平，以监测是否进展为免疫活动型 CHB。建议儿童也采用类似的监测方案，但最佳间隔尚未确定。

背景

在出生时或婴儿期感染乙型肝炎病毒（HBV）的人群中，大多数人在生命之初处于慢性乙型肝炎（CHB）的免疫耐受期（ 表 1 ） 47 ，其特征是 HBeAg 阳性，HBV DNA 水平极高（3E10 7 IU/mL），但 ALT 水平持续正常，肝活检显示肝脏炎症或纤维化程度轻微或无炎症或纤维化 1 。尽管有人质疑免疫系统是否真的对 HBV 耐受，但“免疫耐受期”这一名称反映了这样一个事实：尽管病毒复制水平持续高位多年，但大多数个体并未出现明显的炎症和纤维化。然而，HBV DNA 水平与肝细胞癌（HCC）风险之间存在密切关联，这引发了人们的思考：是否应该在免疫耐受期考虑治疗 48-51 。

慢性乙型肝炎（CHB）从免疫耐受期向免疫活跃期的转变可能发生在儿童期、青少年期或成年期，平均转变年龄约为 30 岁。 52,53 40 岁以上 HBeAg 阳性且 ALT 正常的患者发生显著组织学病变的可能性更高，而 HBeAg 血清转换延迟（40 岁以后）与肝细胞癌（HCC）风险增加相关。 51,52,54 持续处于免疫耐受期的年轻患者疾病进展或发生 HCC 的风险较低，但 HBV DNA 水平下降且 ALT 升高的患者可能正在从免疫耐受期向免疫活跃期转变。 55,56 介于免疫耐受期和免疫活动期（HBV DNA <10 ≤ 7 IU/mL 和/或 ALT 1-2 倍正常值上限）之间的患者，即 HBeAg 阳性不确定期（ 图 2 ），其自然病程和治疗效果尚不明确 。1

F2
图 2：

 HBsAg 和 HBeAg 阳性但无肝硬化患者的管理流程图。对于 HBeAg 阳性但无肝硬化的患者，是否启动抗病毒治疗取决于 HBV DNA 和 ALT 水平。建议男性 ALT 正常值上限为 35 U/L，女性为 25 U/L，以此指导治疗决策。符合免疫活动性慢性乙型肝炎（CHB）标准的患者建议接受治疗。对于符合严格免疫耐受定义的患者，通常不建议治疗，除非其年龄较大（≥40 岁）、存在显著纤维化（≥F2）或有其他治疗指征（例如，预防传播）。对于处于不确定期的患者，应采取共同决策的方式，权衡潜在的风险和获益。 HBeAg 阳性且 HBV DNA 水平在 20,000 IU/mL 以下的个体极为罕见，但其治疗方法与 HBV DNA≥20,000 IU/mL 的患者相同。缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；NIT，无创检测；ULN，正常值上限。

证据和理由

核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗可抑制 HBV DNA 复制，但由于免疫耐受期 HBV DNA 复制水平极高，即使长期治疗，HBV DNA 水平也可能无法降至检测不到的水平。目前的研究大多比较不同的抗病毒策略，而非治疗与不治疗（或安慰剂）的对比，且侧重于病毒学而非临床结局。因此，免疫耐受期治疗对肝硬化和肝细胞癌风险的影响尚不明确。

这项针对免疫耐受期治疗评估的系统评价纳入了 16 项研究，其中 53、57-69 项为比较研究（包括 4 项随机对照试验），4 项为儿童研究。比较研究评估了核苷（酸）类似物（NA）与干扰素、NA 与 NA 联合用药或 NA+干扰素与不治疗的疗效。其余 7 项研究（3 项为儿科研究）为 NA 联合或不联合干扰素的单臂观察性研究。根据该系统评价，NA 联合聚乙二醇干扰素治疗 1-1.5 年可显著降低 HBV DNA 水平，但对 HBeAg 和 HBsAg 的清除/血清转换影响有限。一项针对成年人的为期 4 年的 TDF 单药治疗与 TDF 联合恩曲他滨治疗的比较研究显示，联合治疗可使 HBV DNA 抑制率提高至 3-69 IU/mL 以下（OR 2.60，95% CI 1.21, 5.56），但并未改善 HBeAg 或 HBsAg 的清除率。 68 值得注意的是，治疗 4 年后，TDF 单药治疗组仅有 55%的患者达到 HBV DNA 3-69 IU/mL 以下，而 TDF 联合恩曲他滨治疗组的这一比例为 76%。

仅有一项回顾性研究采用倾向评分匹配法，对接受核苷（酸）类似物（NA）治疗长达 80 个月的患者进行了分析，结果显示 HCC 的发生率或死亡率分别为 0.23（95% CI 0.05, 1.104）和 0.24（95% CI 0.066, 0.83）。 70 一项韩国研究提供的间接证据可能支持对处于免疫耐受期的老年患者进行治疗。该研究表明，处于慢性乙型肝炎（CHB）免疫活动期的接受治疗的患者 HCC 发生率低于处于免疫耐受期的未接受治疗的患者，尽管免疫耐受组中有 26%的患者 HBV DNA 水平 ≥7 IU/mL。 55 持续符合免疫耐受疾病所有标准（HBeAg 阳性， ALT≥7 IU/mL）的患者 HCC 风险极低。 56、71、72 有研究报告称，年龄较大、男性、HBV DNA 水平较低、ALT 水平较高和血小板计数较低的人群罹患肝细胞癌（HCC）的风险较高，但他们可能更可能正处于免疫耐受期之外。这些数据强调了定期随访对于识别免疫耐受期之外的转变至关重要。

抗病毒治疗可能通过抑制病毒复制来降低肝细胞癌（HCC）风险，从而减少 HBV DNA 克隆扩增和整合到宿主基因组中。 73,74 目前尚无直接证据表明，在免疫耐受期且 HBV DNA 水平低于 3E10 7 IU/mL 的患者中，接受抗病毒治疗可降低 HCC 风险或死亡风险。由于亚临床肝损伤与 HCC 风险增加相关，且在 40 岁以上免疫耐受期患者中更为常见，因此，对于老年人和存在显著纤维化（F2 级或以上）的患者，治疗的获益可能大于风险。

尽管免疫耐受期治疗的潜在益处尚不确定，但如果治疗能够降低肝细胞癌（HCC）的发生率，其益处可能相当显著。其他需要考虑的因素包括治疗持续时间（可能需要长期治疗，费用和监测负担不容忽视）、不良事件（总体发生率较低）、耐药突变风险（恩替卡韦和替诺福韦/替诺福韦酯的耐药突变风险较低，但由于免疫耐受期病毒复制水平极高，风险可能会增加）、若不开始治疗则需要进行监测以及传染给密切接触者的风险（数据有限）。慢性乙型肝炎（CHB）从免疫耐受期过渡到免疫活跃期通常无症状。因此，处于免疫耐受期但未接受抗病毒治疗的患者需要定期进行实验室检查，以评估是否已过渡到 CHB 的免疫活跃期。

PICO 问题 4：对于 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、无肝硬化且处于不确定期的个体，是否应该开始抗病毒治疗还是观察？

研究人群 ：HBsAg 阳性、HBeAg 阴性且无肝硬化的处于不确定期人群。

干预措施： 抗病毒治疗

替代方案： 监测而不进行治疗

结果： 肝细胞癌或肝硬化

建议 4：

对于 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性的慢性 HBV 感染且无肝硬化的成人，以及处于不确定期的患者，AASLD 建议采用共同决策的方式进行抗病毒治疗，评估风险和获益，并在每次随访时重新评估治疗方案（如果尚未开始治疗）。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

实施注意事项（ 图 3 ）

F3
图 3：

 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性且无肝硬化患者的诊疗流程图。对于 HBeAg 阴性且无肝硬化的患者，是否启动抗病毒治疗取决于 HBV DNA 和 ALT 水平。建议男性 ALT 正常值上限为 35 U/L，女性为 25 U/L，以此指导治疗决策。符合免疫活动性慢性乙型肝炎 (CHB) 标准的患者建议接受治疗。符合严格意义上的非活动性慢性乙型肝炎定义的患者不建议接受治疗，而处于不确定期的患者则需要进一步评估是否存在其他导致肝酶升高的原因（如果 ALT ≥ 正常值上限且 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），或考虑发生肝细胞癌 (HCC) 的风险（如果 ALT ≥ 正常值上限的 2 倍且 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL）。对于处于不确定期的患者，建议采用共同决策的方式进行抗病毒治疗，评估风险和获益，并建议对未接受抗病毒治疗的患者进行定期监测，如果尚未开始治疗，则应在每次随访时重新评估治疗方案。缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；ULN，正常值上限。
  • 影响决策的因素包括纤维化分期、年龄和性别。例如，年龄较大（40-40 岁）、男性以及血小板计数处于正常低值（180 k/ mm³ ）的患者可能更易从治疗中获益。建议晚期纤维化（F3/F4）患者接受治疗。对晚期纤维化具有高敏感性的非侵入性检测阈值为 FIB-4 评分≥1.45 和振动控制弹性成像≥8 kPa。其他需要考虑的因素包括服药负担、治疗费用（尽管恩替卡韦和替诺福韦是仿制药）以及定期监测的必要性。
  • 如果未开始治疗，则应在第一年每 3​​-6 个月对患者进行 ALT 和 HBV DNA 检测，之后每 6 个月进行一次检测。
  • 每次随访时都应重新评估是否开始治疗的决定，因为患者的偏好和价值观可能会随时间而改变。病情进展至晚期纤维化/肝硬化，或转入 HBeAg 阴性免疫活跃期，应考虑开始治疗。
  • ALT 持续升高但 HBV DNA<2000 IU/mL的患者应评估是否存在其他肝损伤病因，如果发现病因，则应进行相应治疗。

背景

既往指南不建议对 HBeAg 阴性不确定期患者进行治疗（ 表 1 ）。 1 指南建议对这类患者进行监测，若其转入免疫活跃期则应开始治疗。此外，既往指南还建议，若存在显著纤维化（≥F2）或中度炎症（≥A3/3 级）或 ALT 持续升高（≥3%EULN）且 HBV DNA≥2000 IU/mL，尤其是 40 岁以上患者，则应开始治疗。 1

HBeAg 阴性且处于不确定期的个体主要由两个亚组组成：(I) ALT 正常（<ULN）或轻度升高（<2XULN）但 HBV DNA≥2000 IU/mL 的个体；(II) ALT 升高（>ULN）但 HBV DNA≥2000 IU/mL 的个体。由于慢性乙型肝炎(CHB)病程中 ALT 和 HBV DNA 水平可能出现波动，因此应基于 6 至 12 个月内至少两次 ALT 和 HBV DNA 检测结果来确定疾病分期。虽然一些处于不确定期的个体可能会转变为免疫活动期或非活动期，但许多个体会在不确定期持续数年。多项队列研究表明，持续处于不确定期的个体存在发生肝细胞癌(HCC)的风险。 3,75

证据和理由

处于不确定期且无肝硬化证据的 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性成人存在发生肝炎急性发作、肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的风险，但风险范围较广。 76 研究表明，对于符合现有治疗指征的患者，抗病毒治疗可以降低这些风险， 77,78 但与肝功能失代偿和肝相关死亡等其他结局相比，其对 HCC 发生的影响较小。 79 因此，对于处于不确定期且无肝硬化证据的 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性患者，抗病毒治疗在降低不良临床结局（尤其是 HCC）风险方面的潜在获益预计较小，并且必须权衡长期甚至终身治疗的必要性。利用最近发表的系统评价和荟萃分析 76 中的数据，探讨了在 HBeAg 阴性且无肝硬化的不确定期成年人中，启动抗病毒治疗与监测相比的益处和危害。

这项针对不确定期人群肝细胞癌（HCC）发病率的系统评价纳入了来自 32 项研究（1 项随机对照试验和 31 项观察性研究——其中 6 项为前瞻性研究，1 项为回顾性/前瞻性研究，24 项为回顾性研究）的 37 个队列（9 个接受抗病毒治疗，28 个未接受抗病毒治疗），共涉及 14,691 名受试者。76 该分析纳入了 4 项仅 HBsAg 阳性且 HBeAg 阳性的成人研究、14 项仅 HBeAg 阴性的成人研究以及 14 项 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性混合人群的研究。HCC 的汇总年发病率为 0.32%（95%CI 0.21%-0.48%），接受治疗人群为 0.24%（95%CI 0.08%-0.70%），未接受治疗人群为 0.34%（95%CI 0.22%-0.53%）。在多变量模型中，年龄较大、男性比例较高、HBeAg 阳性以及回顾性研究设计与较高的肝细胞癌（HCC）发病率相关，而抗病毒治疗、较高的血小板计数以及较好的研究质量则与较低的 HCC 发病率相关。在调整年龄、性别、HBeAg 状态和血小板计数后，抗病毒治疗与较低的 HCC 发病率之间的显著相关性（aIRR 0.36，95%CI 0.16-0.81）仍然存在。关于新发肝硬化（13 个队列）和肝功能失代偿（10 个队列）的研究较少，因此无法评估抗病毒治疗对这些结局的影响。

在仅包含 HBeAg 阴性成年人的 14 个队列（2 个治疗组和 12 个未治疗组）中，肝细胞癌的年发病率为 0.13%（95%CI 0.01-0.34），治疗组为 0%，未治疗组为 0.17%（95%CI 0.01-0.43%）。80 事件数量过少，无法对治疗组和未治疗组进行有意义的比较。

这些数据表明，抗病毒治疗可能降低 HBeAg 阴性、无肝硬化且处于不确定期的慢性乙型肝炎（CHB）成人患者的肝细胞癌（HCC）风险；然而，由于观察性研究间的交叉比较、HCC 总体风险和获益范围较广，证据强度较低。​​因此，美国肝病研究协会（AASLD）建议，是否开始抗病毒治疗应个体化，每位患者都应与医护人员讨论其风险和获益。

虽然核苷（酸）类似物（NA）治疗安全有效，且在大多数国家都有仿制药可用，但长期甚至终身治疗的需求可能会给患者带来沉重负担，也会给医疗保健系统造成经济压力，因为高达 40%的慢性乙型肝炎（CHB）患者处于 HBeAg 阴性的不确定期。 2,3 一项大型北美前瞻性研究表明，密切监测并在患者转为免疫活性 CHB 后启动抗病毒治疗的替代策略，与极低的肝细胞癌（HCC）风险相关。 81 该策略需要患者坚持监测，但从不确定期开始治疗也需要患者在治疗期间坚持监测。

PICO 问题 5：对于接受核苷（酸）类似物治疗至少 3 年且 HBeAg 阴性、HBV DNA 检测不到的 HBsAg 阳性、无肝硬化的患者，是否应该继续治疗或停止治疗？

人群： HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、接受核苷（酸）类似物（NA）治疗至少 3 年后 HBV DNA 检测不到至少 2 年、无肝硬化。

干预措施： 停止去甲肾上腺素疗法

对照组： 继续接受 NA 疗法

结果： (a) HBsAg 消失；(b) 临床复发，定义为 HBV DNA≥2000 且 ALT≥正常值上限的 3×12 倍；(c) 恢复抗病毒治疗

建议五：

对于患有慢性乙型肝炎且 HBeAg 阴性、无肝硬化的成年患者，如果在核苷（酸）类似物治疗期间 HBV DNA 持续检测不到，AASLD 建议不要停止核苷（酸）类似物治疗，直到 HBsAg 消失。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

实施注意事项（ 表 3 ）

表 3 – 对希望停止使用萘普生类似物治疗的个体的处理方法。

强烈希望停止治疗的人应该与医护人员共同参与决策过程。
希望考虑停止治疗的人必须符合以下所有条件既往无肝硬化史 ，无肝功能失代偿（食管静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征）、肝细胞癌或乙型肝炎病毒肝外并发症。
HBeAg 阴性/抗-HBe 阳性至少一年（如果在治疗开始时 HBeAg 阳性）
HBV DNA 检测不到至少 2 年
HBsAg 水平 <100 IU/mL
未合并感染 HIV 或 HDV
同意接受频繁监测
停止治疗后建议的监测计划前 6 个月每 1-3 个月监测一次 HBV DNA 和 ALT 水平，接下来的 6-12 个月每 3 个月监测一次，之后每 3-6 个月监测一次。
立即重新启动抗病毒治疗的标准——只需满足其中一项标准任何时间点的 HBV DNA 水平 ≥10,000 IU/mL (≥10 4 IU/mL)（与 ALT 无关）
ALT 升高>5 倍正常值上限（与 HBV DNA 无关）
总胆红素 >2.5 mg/dL
肝功能失代偿
重新开始治疗的其他标准重新开始的个人愿望
乙型肝炎病毒的肝外并发症
符合治疗启动标准（HBV DNA ≥2000 IU/mL 且 ALT >2xULN）
  • 想要停止治疗的人应该与他们的医护人员共同参与决策过程，考虑治疗的益处（HBsAg 消失）和风险（肝炎发作、肝功能失代偿和需要再次治疗）以及频繁监测的必要性。
  • 考虑停止治疗的人应符合以下所有条件：
    • 无晚期纤维化/肝硬化、肝功能失代偿（食管静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征）、肝细胞癌或乙型肝炎病毒肝外并发症病史。
    • 如果在开始抗病毒治疗时 HBeAg 呈阳性，则血清转化为 HBeAg 阴性且抗-HBe 阳性 ≥1 年，并且 HBV DNA 检测不到至少 2 年。
    • 如果在开始抗病毒治疗时 HBeAg 为阴性，则 HBV DNA 检测不到的持续时间至少应为 2 年。
    • 没有同时感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或丁型肝炎病毒（HDV）。
    • HBsAg 定量水平<100 IU/mL。
    • 愿意在停止治疗后接受频繁的监测。
  • 停药后，最初 6 个月应每 1-3 个月监测一次血清 ALT 和 HBV DNA，之后 6-12 个月每 3 个月监测一次。此后，根据 ALT 和 HBV DNA 值，每 3-6 个月监测一次。
  • 如果符合下列任何一项条件，应立即重新开始治疗：
    • 无论 ALT 水平如何，HBV DNA 水平≥10,000 IU/mL（≥4 log IU/mL），或
    • ALT ≥5 x ULN，无论是否存在 HBV DNA 或
    • 总胆红素 >2.5 mg/dL，或
    • 出现任何肝功能失代偿的症状。
  • 治疗也可以随时因以下任何原因重新开始：个人希望重新开始治疗、HBV 的肝外并发症，或者如果满足治疗启动标准（HBV DNA ≥2000 IU/mL 和 ALT ≥2x ULN）。

背景

自发性和治疗期间的核苷（酸）类似物（NA）相关 HBsAg 清除率仍然很低（约 0.5-1%）。 22,82 一项小型非对照队列研究报告称，停用 NA（阿德福韦）治疗四年后，HBsAg 清除率高达 39%。 83 随后，多项前瞻性随机和回顾性队列研究报告称，停用 NA 后长达三年的随访期间，HBsAg 清除率在 2%至 20%之间。 84-88 这些发现促使亚太肝病学会和欧洲肝病学会建议，对于 HBeAg 阴性且已持续 HBV DNA 抑制至少 2-4 年的慢性乙型肝炎成人患者，应考虑停用 NA 治疗以增强 HBsAg 清除率。 89,90 而世界卫生组织则建议仅在特殊情况下停用 NA 治疗。 13 停用核苷（酸）类似物（NA）的主要风险是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和肝病恶化，包括失代偿。一项系统评价旨在探讨在 HBeAg 阴性、无肝硬化、接受 NA 治疗至少三年且 HBV DNA 检测不到至少两年的患者中，停用与继续 NA 治疗的利弊。该分析还纳入了治疗开始时 HBeAg 阳性、发生 HBeAg 血清转换并完成至少一年巩固治疗的患者。

证据和理由

目前普遍认为，有肝硬化病史或现有肝硬化证据（临床或组织学）、失代偿病史或肝细胞癌（HCC）的患者不应停止治疗，因为病毒学复发后发生肝炎急性发作和肝功能失代偿的风险增加；因此，本系统评价排除了这些患者。 91 对于 HBeAg 阴性且无肝硬化的患者，停止抗病毒治疗的预期目标是提高 HBsAg 清除率、维持停药后 HBV DNA 的抑制（部分治愈）以及减轻长期治疗的负担，但这一决策十分复杂。必须仔细权衡这些潜在获益与病毒学复发的风险，病毒学复发可能导致 ALT 升高、肝功能失代偿、肝移植、死亡以及需要再次治疗。该系统评价纳入了 11 项研究（4 项随机对照试验和 7 项观察性研究），共涉及 1957 名受试者（停药组 948 人，继续治疗组 1009 人）。 92 这些研究涵盖多个地理区域，包括中国、台湾、德国、比利时、加拿大和美国。所有研究主要纳入成年人，年龄范围为 30 至 57 岁，女性受试者比例为 14.3%至 42%。在决策过程中，委员会认为，支持停止治疗益处的大部分证据来自四项小型前瞻性随机对照试验，其中 HBsAg 消失率不高，两年内为 10.6%（而继续接受治疗的患者为 0%，RR 为 12.65（1.58 至 101.51）），而缺点，即两年内 ALT 升高率为 26.9%（RR 为 11.63 [0.15 至 891.61]），1.5 年内再次治疗率为 23%（RR 为 0.24 [0.07-0.4]），则相当严重。84、85、87、88 七项来自常规临床实践的非对照回顾性队列研究报告了更高的不良并发症发生率，包括失代偿和死亡 。93-99 总体而言，分析的研究结果显示出相当大的差异，导致证据确定性极低。随机对照试验的证据表明，HBsAg 清除率较低（2 年时为 11%），但停止治疗的风险（ALT 升高，2 年时为 27%；失代偿，1.5 年时为 0%；5 年时需要再次治疗，42%）为中等。鉴于核苷（酸）类似物（NA）治疗的长期安全性、低成本仿制药的可及性以及大型队列研究报告的停用 NA 后不良并发症（包括失代偿和死亡）发生率较高，委员会建议在达到功能性治愈之前不要停止治疗。

在目前可用于预测核苷（酸）类似物（NA）停药预后的生物标志物中，治疗结束时的定量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平最佳。较低的定量 HBsAg 水平与较高的 HBsAg 清除率和较低的再次治疗率相关。 100-104 虽然文献中对于指导停用 NA 的最佳临界值存在一些差异，但定量 HBsAg 水平≥100 IU/mL 被认为是一个保守值，可最大限度地提高 HBsAg 清除率，并最大限度地降低临床复发和再次治疗的风险。然而，达到≥100 IU/mL 的定量 HBsAg 水平并不能保证完全没有风险，停用 NA 后仍需密切监测。

PICO 问题 6：对于未发生肝硬化的慢性 HBV 患者，如果 HBsAg 已清除，以及 HBsAg 阳性且合并 HCV、HDV 和/或 HIV 感染的患者，是否应进行 HCC 监测？

研究人群： 已感染乙型肝炎病毒（HBV）且已实现乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除或合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和/或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的人群

干预措施： 肝细胞癌监测

对照组： 无肝细胞癌监测

结果： 早期诊断肝细胞癌

建议：

6. 对于已实现 HBsAg 消失的人，AASLD 建议对患有肝硬化、有 HCC 家族史、40 岁以后出现 HBsAg 消失的男性以及 50 岁以后出现 HBsAg 消失的女性继续进行 HCC 监测。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

7. 对于合并 HBV-HDV 感染的成人患者，AASLD 建议无论其是否患有肝硬化，均应进行 HCC 监测。由于儿童 HCC 风险未知，是否对儿童进行监测应根据个体情况而定。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

8. 对于同时感染 HBV 和 HIV 的人群，AASLD 建议对 ≥18 岁的男性和 ≥40 岁的女性进行 HCC 监测。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

9. 对于 HBV-HCV 合并感染者，AASLD 建议治疗 HCV，并建议按照 HBV 单感染标准进行 HCC 监测。

推荐强度：有条件推荐

证据确凿性：极低

实施注意事项

  • 利用特定预测模型评估乙肝表面抗原清除后肝细胞癌（HCC）风险，有助于指导中高危人群的监测决策，但这些模型仍需进一步验证。对于乙肝表面抗原清除时间不明者，是否进行监测应个体化，并考虑是否存在肝硬化和 HCC 家族史。
  • 对于所有慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者，建议采用直接抗病毒药物（DAA）治疗。对于既往感染过 HCV（抗 HCV 阳性，HCV RNA 阴性）的患者，其肝细胞癌（HCC）监测方案与单纯乙型肝炎病毒（HBV）感染者相同。
  • 对于合并感染乙肝病毒（HBV）和丁型肝炎病毒（HDV）的患者，美国肝病研究协会（AASLD）建议对成人进行肝细胞癌（HCC）监测，无论其是否患有肝硬化。由于合并感染丁型肝炎病毒（HDV）的儿童和青少年发生肝细胞癌的风险尚不明确，因此是否进行监测应根据个体情况而定，并考虑年龄、家族史和肝纤维化分期。
  • 对于既往感染过 HDV 病毒（抗 HDV 阳性，HDV RNA 阴性）的患者，HCC 的监测与仅感染 HBV 病毒的患者相同。
  • 对于同时感染三种或四种病毒（乙肝病毒+艾滋病毒、丁型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒）的患者，应根据合并感染中风险最高的病毒进行监测。例如，如果同时感染乙肝病毒、丁型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，则应按照乙肝病毒-丁型肝炎病毒的监测方法进行监测。
  • 根据 2023 年 AASLD 肝细胞癌指南，建议采用超声和血清甲胎蛋白（AFP）检测进行肝细胞癌监测，每半年（约每 6 个月）进行一次，这是最具成本效益的方法。 105

背景

慢性乙型肝炎（CHB）感染是全球肝细胞癌（HCC）最常见的病因。 106 HCC 可发生于无肝硬化的 CHB 患者以及乙肝表面抗原（HBsAg）已清除的患者。既往对 CHB 患者（ 107 无论是否合并肝硬化） 108 的研究表明，定期进行 HCC 监测可提高生存率。2023 年美国肝病研究协会（AASLD）发布的 HCC 指南 105 建议对肝硬化患者和高危人群（年 HCC 发病率≥0.2%）进行 HCC 监测（ 表 4 ）。

表 4 – 肝细胞癌监测的目标人群。

慢性乙型肝炎病毒感染伴肝硬化Child-Pugh AB 级和符合移植条件的 Child-Pugh C 级
慢性乙型肝炎病毒感染（无肝硬化）伴肝细胞癌风险增加来自地方性流行国家的男性 ， 年龄 30 岁左右
来自流行地区的女性 ， 年龄在 30 岁至 50 岁之间
来自非洲的人，在更早的年纪 c
肝细胞癌家族史
PAGE-B 评分≥10 天
无肝硬化合并感染乙肝病毒/丁肝病毒合并感染：所有成年人
乙肝/艾滋病合并感染：男性≥18岁，女性≥40岁
HBsAg 消失伴随风险增加所有肝硬化患者
HBsAg 消失时年龄大于 40 岁的男性
乙肝表面抗原消失时年龄大于50岁的女性
肝细胞癌家族史
根据 2023 年 AASLD HCC 实践指南提出的建议
b 地方性流行国家定义为慢性乙型肝炎病毒感染患病率≥2%（非洲、亚洲、中东和东欧的大部分地区；有关最新的乙型肝炎表面抗原患病率，请参阅 Polaris 全球分布图： https://cdafound.org/polaris/global-distribution ）
c. 鉴于肝细胞癌诊断时的中位年龄为 46 岁，最早可在 30 岁左右开始进行监测。
d 还可以考虑使用其他风险计算器（例如 REACH-B、REAL-B）。PAGE-B 专门针对接受过抗病毒治疗的患者进行了验证；REACH-B 则针对未接受过治疗的个体进行了验证。
缩写：HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBV，乙型肝炎病毒；HCC，肝细胞癌；HDV，丁型肝炎病毒；HIV，人类免疫缺陷病毒。

由于 HBsAg 消失者 109,110 和合并其他病毒感染者 111,112 的 HCC 风险可能有所不同，因此进行了系统评价，以获取这些人群的 HCC 风险信息，从而为当前的指南提供依据。

证据和理由

对于已清除 HBsAg 的个体，一项研究报告称，总体 HCC 年发病率为 0.86%，肝硬化患者为 2.42%，非肝硬化患者为 0.43%，男性为 1.07%，女性为 0.57%，≥50 岁者为 1.21%，≤50 岁者为 0.33% 113 ；而另一项研究报告称，非肝硬化男性 HCC 发病率为 0.4%，女性为 0% 114 。一项纳入 33,838 名已清除 HBsAg 患者的 24 项研究的荟萃分析显示，治疗诱导或自发性 HBsAg 清除后，HCC 的合并年发病率分别为 0.35%至 0.78%。 110 另一项荟萃分析报告称，HBsAg 消失时年龄较大（45-50 岁）者发生肝细胞癌（HCC）的风险更高。109 两项荟萃分析均显示，男性和 HCC 家族史与 HBsAg 消失后发生 HCC 的风险密切相关。综上所述 ， 无论 HBsAg 消失是自发性的还是抗病毒治疗后的，对于已确诊肝硬化者以及 HBsAg 消失时年龄在 45-50 岁或以上的非肝硬化者，HBsAg 消失后仍存在显著的 HCC 风险。最近提出的基于年龄、是否存在肝硬化、HCC 家族史和适度饮酒的 HBsAg 清除后风险评分也可用于评估中高危人群的 HCC 监测 。113

目前尚无 FDA 批准的 HDV 治疗方法，在缺乏有效治疗的情况下，HDV 合并感染者发生进行性肝病的风险更高。一项针对 4817 名 HBV 感染者（其中 158 名合并 HDV 感染）的美国研究发现，HBV/HDV 合并感染者的肝细胞癌（HCC）发病率为每千人年 18.65 例，而 HBV 单感染者为 4.84 例。 115 该研究中，绝大多数单感染者（92.3%）和合并感染者（87.3%）均未出现肝硬化。这些数据表明，即使对于未出现肝硬化的患者，HBV/HDV 合并感染者的年 HCC 风险也高于具有成本效益的 HCC 监测阈值（即 3%至 0.2%）。 105 关于儿童和青少年的自然史数据很少 116 但有报道称该年龄组患有 HCC，因此建议根据年龄（例如年龄较大的青少年）、纤维化阶段（如果为 F2 或更高）或肝硬化或 HCC 家族史来决定是否进行监测。

对于同时感染乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的人群，一项美国研究报告称，在现代联合抗逆转录病毒疗法时代（2006-2015 年），肝细胞癌（HCC）的发病率为每千人年 2.09 例（1.60-2.73 例）。 117 另一项纳入 1995-2016 年 HBV/HIV 感染者的分析显示，HCC 的总体发病率为每千人年 1.8 例，其中 40 岁及以上人群为 1.0 例，40-49 岁人群为 2.1 例，50 岁及以上人群为 2.6 例，女性为 0.7 例，男性为 1.8 例，HBV DNA 可检出者为 3.3 例，HBV DNA 不可检出者为 1.9 例。这表明男性和 40 岁及以上人群是 HCC 高危人群，他们可能受益于 HCC 监测。118

对于 HBV 和 HCV 合并感染者，系统评价检索到 4 项研究提供了 HCC 发病率数据，这些研究均在 DAA 疗法应用之前完成。 14,117,119–121 一项来自澳大利亚的大型研究纳入了 2604 名 HBV/HCV 合并感染者，中位年龄为 35 岁，报告 HCC 发病率较低，总体发病率为每万人年 5.9 例，男性为 6.52 例，女性为 3.86 例。 119 其他两项研究的参与者较少（3-140），第四项研究为系统评价，该评价报告称，在 HBV/HCV 合并感染者中，HCV 治愈后 HCC 风险显著降低。建议所有慢性 HCV 感染者接受 DAA 疗法。 123 预计 HBV/HCV 合并感染者在 HCV 治愈后患 HCC 的风险与 HBV 单感染者相似，这凸显了治愈 HCV 作为降低 HCC 风险的重要手段的重要性。

整合 AASLD 2018 年和 2025 年指南

2018 年版指南已全面涵盖多个主题，相关建议也未发生变化。 图 4 展示了 2025 年新版指南与 2018 年版指南的综合治疗流程图。

  • 儿童治疗
  • 治疗 HBeAg 阳性和阴性且免疫活动性慢性乙型肝炎（ALT > 2x ULN）
  • 提高长期治疗依从性的策略
  • 肝硬化患者的治疗（ 图 5 ）
  • 接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的慢性乙型肝炎患者出现间歇性或持续性低水平病毒血症（ 图 6 ）
  • 有病毒学突破证据的人员（ 图 6 ）
  • 针对特殊人群（如移植受者（肝移植和非肝移植）、急性乙型肝炎患者以及合并感染者（丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和艾滋病毒））的慢性乙型肝炎管理。
F4
图 4：

美国疾病控制与预防中心建议，所有成年人一生中至少应接受一次乙型肝炎筛查，所有孕妇在每次妊娠期间均应接受筛查，最好在妊娠早期进行，无论其疫苗接种情况或既往是否接受过三联检测（乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎表面抗体 (anti-HBs) 和乙型肝炎核心抗体 (anti-HBc)）。HBsAg、anti-HBc 和 anti-HBs 检测结果均为阴性者应接种乙肝疫苗。anti-HBc 阳性（伴或不伴 HBsAg）者在免疫抑制的情况下可能需要抗病毒预防。HBsAg 阳性的孕妇，如果病毒载量达到 3×10²⁰⁰⁰ IU/mL，则应从妊娠 28 周开始接受富马酸替诺福韦酯 (TDF) 或替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 治疗。新生儿出生后 12 小时内应接受乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）注射，24 小时内应接种乙肝疫苗；如无临床指征需继续抗病毒治疗，可在分娩后立即停止抗病毒治疗。所有乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者均应检测乙肝 e 抗原（HBeAg）、乙肝病毒 DNA（HBV DNA）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，并采用非侵入性方法（FIB-4 或肝脏弹性成像）或肝活检评估肝纤维化分期。若存在肝硬化，无论 HBV DNA 或 ALT 水平如何，均应开始抗病毒治疗。对于 HBeAg 阳性但无肝硬化者，若 ALT 水平≥2 倍正常值上限（ULN）且 HBV DNA≥20,000 IU/mL，则应开始抗病毒治疗。 对于处于免疫耐受期（IT）（HBV DNA ≥ 3×10⁹ IU/mL 且 ALT 正常）的 HBeAg 阳性患者，若年龄超过 40 岁或存在显著炎症（≥A2）或纤维化（≥F2），则应考虑治疗。对于处于不确定期（非 IT 或免疫活动期 (IA)）的 HBeAg 阳性患者，应采用共同决策的方式考虑治疗。对于无治疗指征的 HBeAg 阳性患者，建议每 3-6 个月监测一次 HBV DNA 和 ALT 水平。对于 HBeAg 阴性患者，若存在肝硬化，则无论 HBV DNA 或 ALT 水平如何，均应开始治疗。对于无肝硬化的 HBeAg 阴性患者，若 ALT 水平 ≥ 2 倍正常值上限 (ULN) 且 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL，则应考虑治疗。对于处于不确定期（非非活动期或 IA）的 HBeAg 阴性患者，应采用共同决策的方式考虑治疗。对于 HBeAg 阴性且无治疗指征（非活动性疾病（HBV DNA ≥ 2000 IU/ml 且 ALT 正常））的患者，建议每 3-6 个月进行一次 HBV DNA 和 ALT 监测。对于 HBeAg 阳性或阴性但病毒血症不符合疾病特异性治疗指征，且处于高传播风险情境的患者，AASLD 建议采用共同决策的方式进行抗病毒治疗。对于仅接受监测而不接受治疗的患者，应在每次随访时评估是否需要抗病毒治疗。 对于接受核苷（酸）类似物（NA）治疗且无肝硬化的 HBeAg 阴性患者（包括 HBeAg 阳性且抗-HBe 血清转换至少一年的患者），若 HBV DNA 抑制≥3 年且 HBsAg 水平较低（<100 IU/mL），且患者愿意接受密切的停药后监测，则可考虑停止治疗。若HBV DNA升高≥10,000 IU/mL（无论ALT水平如何）或ALT水平升高至正常值上限的3×5倍（无论HBV DNA水平如何），则应重新开始治疗。对于接受NA治疗的HBeAg阴性患者，另一种更可取的方案是继续治疗直至HBsAg消失并得到确认，之后方可停止治疗。建议对以下人群进行肝细胞癌 (HCC) 监测：肝硬化患者、有 HCC 家族史者、来自流行地区的 3%～40 岁男性和 3%～50 岁女性（来自非洲国家者应更早开始监测）、同时感染丁型肝炎病毒 (HDV) 和 HIV 的成年人（男性从 18 岁开始，女性从 40 岁开始）。如果 HBsAg 在男性 40 岁以后、女性 50 岁以后消失，则应继续进行 HCC 监测。 122 缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；FIB-4，纤维化-4 指数；HBIG，乙型肝炎免疫球蛋白；HBeAg，乙型肝炎 e 抗原；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；HDV，丁型肝炎病毒；HIV，人类免疫缺陷病毒；IA，免疫活性；LLOQ，定量下限；TND，未检测到目标。 ULN，正常上限；VCTE，振动控制瞬时弹性成像。
F5
图 5： HBsAg 阳性肝硬化和/或失代偿期肝硬化患者的管理 1。所有 HBsAg 阳性者均应接受分期检查以确定是否存在肝硬化。无论 HBV DNA 或 ALT 水平如何，建议所有肝硬化患者（代偿期或失代偿期）均接受抗病毒治疗。所有患者均需接受 HCC 监测，失代偿期肝硬化患者应转诊以考虑肝移植。缩写：ETV，恩替卡韦；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HCC，肝细胞癌；LSM，肝脏硬度测量；NA，核苷/核苷酸类似物；TAF，替诺福韦艾拉酚胺；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯。
F6
图 6： 抗病毒治疗反应不佳的管理 1 核苷（酸）类似物（NA）治疗的病毒学反应不佳有多种形式——缓慢下降、平台期和病毒学突破。对于所有反应不佳的病例，初始步骤包括评估和加强依从性、更频繁地随访 HBV DNA 水平以确定其变化模式，以及考虑进行耐药性检测（尤其是在患者符合病毒学突破标准的情况下）。一旦确认依从性良好，如果确定为平台期或病毒学突破，则应考虑更换抗病毒药物。大多数情况下，首选更换抗病毒药物（减少服药负担），但也可以考虑加用其他药物。对于缓慢下降的患者，建议在不更换药物的情况下继续监测病毒学下降情况。缩写：ETV，恩替卡韦；LAM，拉米夫定；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF，替诺福韦艾拉酚胺

本指南的局限性和研究空白

  1. 大多数指南建议的证据确定性较低或非常低，这凸显了需要更高质量的数据来帮助完善未来的建议。
  2. 本指南未涉及术语协调问题。这最好通过多学会共识流程来解决。关键领域包括：
    • 慢性乙型肝炎感染/疾病各阶段的术语
    • 确定成人和儿童男性、女性 ALT 正常上限值
    • 就“不确定”和“灰色地带”这两个术语达成共识，以描述 ALT 和/或 HBV DNA 水平处于免疫活动期和非活动期之外的慢性乙型肝炎患者群体。

争议章节和当前指南中未涉及的其他主题

慢性乙型肝炎治疗领域中其他未涉及的方面包括：

  • 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定量、乙型肝炎病毒 RNA（HBV RNA）和乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）在慢性乙型肝炎管理中的作用
  • 对 HBsAg 水平高（>1000 IU/mL）的非活动性携带者进行预防肝细胞癌治疗的益处
  • 聚乙二醇干扰素附加疗法或换用核苷（酸）类似物疗法作为实现功能性治愈的策略
  • NITs 在指导抗病毒治疗启动方面的诊断和预后性能
  • 尽管世卫组织指南未将 HBeAg 状态纳入考量，仅采用 HBV DNA 的单一阈值（>2000 IU/mL）来确定治疗资格，但美国肝病研究协会（AASLD）指南仍然推荐使用 HBeAg，并采用额外的 HBV DNA 阈值来指导决策。这种做法反映了美国实验室检测的便利性远高于中低收入国家，以及 HBeAg 阳性患者与 HBeAg 阴性患者在病毒血症水平和治疗反应方面的差异。

更新计划

本指南未涵盖的上述主题将在未来的指南文件和专家实践意见文件中予以阐述。鉴于乙肝治疗领域的蓬勃发展以及以功能性治愈为目标的新药疗法的不断涌现，随着新疗法获得 FDA 批准，指南也将随之更新。

致谢

本研究由美国国立卫生研究院 (NIH) 下属的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 的内部研究项目资助。NIH 作者的贡献被视为美国政府作品。本文提出的研究结果和结论仅代表作者观点，并不一定反映 NIH 或美国卫生与公众服务部的观点。

利益冲突

Calvin Q. Pan 为吉利德公司提供咨询服务。Anna S. Lok 为雅培、Brii Biosciences、Chroma、Enochian、葛兰素史克、Grifols、Moderna、Precision、辉瑞、罗氏、TARGET、Virion 和 Zenasbio 提供咨询服务。她是诺和诺德公司数据安全监察委员会 (DSMB) 的成员。Jordan J. Feld 为 Precision Biosciences、Vir、罗氏、葛兰素史克、吉利德、Bluejay Therapeutics、艾伯维、Aligos 和吉利德公司提供咨询服务。Arthur Y. Kim 为 Clinical Care Options 提供咨询服务。他是 Kintor 和 Shionogi 公司数据安全监察委员会 (DSMB) 的成员。Mindie H. Nguyen 是 CLDF 的演讲嘉宾。Susanna Naggie 为 Pardes 提供咨询服务。她持有 Vir 公司的股票。Mark S. Sulkowski 为吉利德、Precision Biosciences、Aligos、艾伯维、Virion、Antios 和 GK 提供咨询服务。他是吉利德公司数据安全监察委员会 (DSMB) 的成员。 Jacki Chen 为葛兰素史克 (GSK)、吉利德 (Gilead) 和 Arbutus 提供咨询服务。他同时也是乙肝基金会、台湾肝炎信息与关怀协会和美国肝病研究协会 (AASLD) 的顾问。其余作者均无利益冲突需要披露。

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关键词：

抗病毒药物停用；灰色地带；肝细胞癌；水平传播；免疫耐受；不确定；妊娠；监测

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