HPV 疫苗接种对人群的影响：一项全球生态学、横断面研究和队列研究的系统评价

1.1 背景

人乳头瘤病毒（HPV）感染是全球最常见的性传播感染之一，约占全球所有癌症病例的 4.5%，每年新增癌症病例超过 60 万例[1]。它是几乎所有宫颈癌的主要病因，并且与多种肛门生殖器和口咽恶性肿瘤相关[1,2]。在疫苗接种和筛查项目普及率较低的情况下，HPV 感染对中低收入国家（LMICs）的影响尤为严重[3]。

自 2006 年问世以来，预防性 HPV 疫苗彻底改变了宫颈癌及其他 HPV 相关疾病的一级预防策略。世界卫生组织预认证的三种疫苗：二价疫苗（2vHPV）、四价疫苗（4vHPV）和九价疫苗（9vHPV）——在预防致癌性 HPV 病毒感染方面表现出强大的高效性，尤其对 HPV 16 和 18 型病毒感染效果显著，这两种病毒共同导致了约 70%的宫颈癌[4-6]。在实际应用中，大规模疫苗接种计划显著降低了疫苗型 HPV 感染、宫颈上皮内瘤变 2 级及以上（CIN2+）、生殖器疣以及近期发现的浸润性宫颈癌（ICC）的发生率[7-10]。世界卫生组织宫颈癌消除战略的目标是实现 90%的 HPV 疫苗接种覆盖率、70%的筛查覆盖率以及 90%的宫颈疾病治疗可及性[11]。本综述中， “人群影响” 指的是在人群或社区层面而非个体层面衡量的疫苗效果。这包括对已接种疫苗个体的直接保护作用，以及对未接种疫苗人群的间接（群体）效应，后者体现在 HPV 感染率、生殖器疣、宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发病率的变化上。明确这一区别至关重要，因为人群层面的影响能够反映出超越个体保护的更广泛的公共卫生效益。

1.2. 迄今为止的证据：HPV 疫苗接种对健康结果的影响

根据公共卫生建议和癌症预防指南[5,6]，HPV 疫苗接种已广泛纳入国家免疫规划（作为一级预防），宫颈癌筛查项目也已扩大（作为二级预防）。在此基础上，越来越多的生态学研究、横断面研究和队列研究表明，HPV 疫苗接种可显著降低人群中 HPV 相关疾病的发生率。这些疾病包括 HPV 感染、CIN2+、生殖器疣和 ICC 的显著减少[7-10,12]。

一项关于四价疫苗影响的系统评价报告显示，在疫苗实施后的十年随访期内，HPV 6、11、16 和 18 型感染、生殖器疣和宫颈病变均显著减少[13]。Drolet 等人[12]更新的系统评价和荟萃分析进一步证实了这些发现，表明在疫苗接种覆盖率高且采用多队列策略（例如学校接种和为年龄较大的青少年进行补种）的地区，人群层面的感染率下降幅度更大。来自高收入国家的证据显示出一致的模式，在首次性行为前接种疫苗的人群中观察到更显著的效果[7,9,12,13]。

1.3 疫苗覆盖率和类型的作用

高疫苗接种率对于最大限度地提高直接保护和增强群体免疫至关重要，从而通过减少病毒传播为未接种疫苗的个体提供间接保护[12,14]。如果疫苗覆盖率不足，其对人群的影响可能有限或延迟[15]。所使用的 HPV 疫苗类型也会影响保护范围。四价疫苗针对 HPV 6、11、16 和 18 型[13]，而九价疫苗则将保护范围扩大到另外五种高危型，可能预防高达 90%的宫颈癌[16,17]。二价疫苗主要针对 HPV 16 和 18 型，并对某些非疫苗覆盖型提供显著的交叉保护[16-18]。四价和九价疫苗使用铝盐佐剂，而二价疫苗则含有 AS04，即氢氧化铝和单磷酰脂质 A 的组合[19,20]。包括[17]的网络荟萃分析和[16]等建模研究在内的比较分析表明，这三种疫苗均有降低疾病负担的潜力，尤其是在实现高覆盖率和早期接种的情况下。然而，这些研究并非基于真实世界证据；而是采用建模方法和间接比较来评估潜在影响。相比之下，群体免疫效应已通过真实世界观察性研究得到证实，这些研究表明，在未接种疫苗的人群中，HPV 相关疾病的发生率有所降低[12,21]。

1.4. 剩余差距及本次审查的理由

尽管 HPV 疫苗的益处已得到充分证实，但以往的综述通常只关注特定的结局指标或独立的评估问题，而没有在一个统一的框架内综合分析多个终点指标和关键项目影响因素的证据。例如，近期的一些系统评价侧重于 HPV 感染和宫颈癌前病变以及宫颈癌的影响[22]，而另一些评价则综合分析了不同研究设计下人群层面的项目效果和危害[23]。本综述在此基础上，综合分析了 HPV 感染、CIN2+、生殖器疣、ICC 和 OPC 等结局指标，同时还考察了疫苗覆盖率、接种年龄和疫苗类型等与项目相关的影响因素。

1.5 研究目标

为了弥补这些研究空白，本系统综述综合了生态学研究、横断面研究和队列研究的证据，评估了 HPV 疫苗接种在真实世界人群中对五项关键结局的影响：疫苗型 HPV 感染、CIN2+、生殖器疣、ICC 和 OPC。具体而言，我们评估了疫苗类型、接种年龄和项目覆盖率如何在不同环境下影响这些结局。通过整合不同研究设计和影响终点的结果，本综述旨在为循证建议提供依据，并为世界卫生组织消除宫颈癌这一公共卫生问题的全球战略做出贡献[3]。