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摘要
介绍
百日咳仍然是一个尚未解决的公共卫生问题。我们综合分析了目前两种百日咳疫苗——全细胞疫苗（wP）和无细胞疫苗（aP）——的免疫原性、有效性和安全性方面的最新证据。我们的目标是重新审视当前的认知，并对一些关于百日咳疫苗的普遍误解进行批判性分析。
覆盖区域
我们进行了有针对性的文献综述，以确定过去 10 年发表的研究，这些研究描述了 wP 和 aP 的有效性、安全性和免疫反应等方面。
专家意见
含全细胞百日咳杆菌（wP）和无细胞百日咳杆菌（aP）的疫苗继续成功实现其预防儿童百日咳死亡的历史目标。与普遍认知相反，wP 疫苗并不能完全预防细菌定植，也未被证实能够预防传播。两种疫苗均显示出对百日咳疾病、住院、并发症和死亡具有显著的临床疗效。然而，它们都不能提供长期保护、阻断百日咳传播或预防周期性暴发。两种疫苗都需要定期接种加强针。免疫反应的差异并未导致不良临床结局或降低幼儿的疫苗效力。wP 和 aP 在预防儿童重症百日咳方面均表现出良好的获益风险比。然而，aP 的反应原性和安全性明显更优，这可能是其获得最佳疫苗接种率的关键因素。
1. 百日咳疫苗百年发展历程：从全细胞疫苗到无细胞疫苗
百日咳，又称“咳嗽病”，是由百日咳杆菌引起的，在疫苗出现之前，曾导致无数 3-5 岁儿童死亡[1]。百日咳疫苗是人类最早使用的疫苗之一。含有灭活百日咳杆菌的全细胞百日咳疫苗（wP）早在 1912 年就开始研发，到 20 世纪 30 年代已在许多国家生产，并在 20 世纪 40 年代与白喉和破伤风类毒素联合使用[2]。在接下来的几十年里，使用 wP 疫苗的婴幼儿免疫接种计划取得了巨大成功。例如，到 20 世纪 70 年代，美国的百日咳病例比疫苗出现之前至少减少了 90%[3]。然而，在 20 世纪 70 年代，关于全百日咳疫苗（wP 疫苗）接种后出现脑病和急性神经系统疾病的担忧被大肆报道，导致公众对 wP 疫苗的信心下降，疫苗接种率急剧下降，一些国家（包括瑞典和日本）甚至完全停止了疫苗接种[2,4-6]。在英国，到 1978 年，只有 30%的儿童接种了百日咳疫苗，而 1974 年这一比例为 80%[2]。不出所料，随后爆发了大规模的百日咳疫情，人们迫切需要一种反应原性和安全性更佳的有效疫苗。
首个无细胞百日咳（aP）疫苗由日本佐藤及其同事研制，并于 1981 年开始用于婴儿普遍免疫接种[7]。与全灭活百日咳杆菌疫苗不同，aP 疫苗含有 1 至 5 种纯化抗原，这些抗原对于建立抗百日咳免疫力至关重要。所有 aP 疫苗均含有脱毒百日咳毒素（PT），并可能含有丝状血凝素（FHA）、百日咳杆菌素（PRN）和菌毛（FIM 2 型和 3 型）。因此，尽管全百日咳（wP）疫苗在抗原含量、脂多糖等杂质浓度以及疫苗的有效性和反应原性方面存在差异[8]，但 aP 疫苗含有高度纯化的抗原，且数量受到严格控制，质量稳定。实现 wP 疫苗批次间的一致性十分困难。 20 世纪 80 年代和 90 年代，加拿大、瑞典和荷兰爆发百日咳疫情，部分全细胞百日咳疫苗效力较低是原因之一[6,9,10]。值得注意的是，至今仍在努力规范全细胞百日咳疫苗的效力[11]，而且并非所有含全细胞百日咳杆菌的疫苗都具有可比性或能提供最大程度的保护。
接种无细胞百日咳疫苗（aP）后，注射部位反应（疼痛、发红和肿胀）和全身不良事件（烦躁、嗜睡、厌食、呕吐）的发生率显著低于接种全细胞百日咳疫苗（wP）[12]。例如，在接种 3 剂 wP 疫苗进行基础免疫期间，12.4%的婴儿出现 38.4 至 38.9°C 的发热，而接种 aP 疫苗的婴儿这一比例为 2.8%；严重疼痛的报告率分别为 14.3%和 0.4%。与 wP 疫苗相比，aP 疫苗接种后出现持续哭闹、低反应性肌张力发作（HHE）、癫痫发作、脑病和过敏反应等严重不良事件的发生率也显著降低[12]（ ）。
| 在完成任何一剂3剂基础免疫程序后 | ||
|---|---|---|
| aP | wP | |
| 给药部位反应，%（范围） | ||
| 疼痛 | ||
| 缓和 | 6.5 (1.6–12.5) | 25.6 |
| 严重 | 0.4 (0–1.7) | 14.3 |
| 发红 | ||
| 1–20毫米 | 31.4 (15.1–44) | 56.3 |
| >20毫米 | 3.3 (1.4–5.9) | 16.4 |
| 肿胀 | ||
| 1–20毫米 | 20.1 (10.9–28.6) | 38.5 |
| >20毫米 | 4.2 (0.8–8.0) | 22.4 |
| 全身反应，%（范围） | ||
| 发烧 | ||
| 37.8–38.3°C | 20.8 (16.0–29.2) | 44.5 |
| 38.4–38.9°C | 2.8 (1.6–4.2) | 12.4 |
| ≥39°C | 0.9 (0–1.7) | 3.5 |
| 挑剔 | ||
| 缓和 | 12.4 (8.4–20.2) | 29.1 |
| 严重 | 4.7 (1.5–8.0) | 12.4 |
| 睡意 | 42.7 (29.4–52.2) | 62.0 |
| 厌食症 | 21.7 (17.7–27.2) | 35.0 |
| 呕吐 | 12.6 (7.4–21.6) | 13.7 |
| 严重不良事件 | ||
| 持续尖叫 | 每100剂0-0.2 | 每100剂3.5 |
| HHE | 每10万剂中14-62例 | 每10万剂中57-250例 |
| 癫痫发作 | 每10万剂0.5 | 每10万剂中6例 |
| 过敏反应 | 未记录的利率 | 每百万剂中1.3例 |
| 脑病* | 无记录在案的风险 | 每百万剂0.3-5.3 |
aP：无细胞百日咳疫苗；HHE：低反应性低张力发作；wP：全细胞百日咳疫苗。
*最近的研究并未证实白喉-破伤风-wP 与急性脑病之间存在关联[12]。
目前尚未确定任何针对百日咳抗原的血清抗体水平作为保护性阈值。因此，无细胞百日咳疫苗（aP 疫苗）的有效性是在 20 世纪 90 年代通过在婴儿中开展的大型有效性研究（例如在意大利、瑞典、德国和塞内加尔开展的研究）中确立的[13-16]。与全细胞百日咳疫苗（wP 疫苗）相比，aP 疫苗的耐受性显著提高，这使其迅速纳入疫苗接种计划，并在不再接受 wP 疫苗的国家维持了较高的疫苗覆盖率。2023 年，84 个国家在常规免疫规划中使用基于 aP 疫苗，106 个国家可以使用基于 wP 疫苗[17]。从 2001 年到 2018 年，使用 aP 疫苗的国家数量稳步增长，但此后变化不大[17]（ ），这可能是由于中低收入国家的成本限制和/或对 aP 疫苗与 wP 疫苗相比存在不足的担忧所致。
图 1. 1980-2024 年全球百日咳发病率和 2001-2024 年使用 aP 疫苗的国家数量（世界卫生组织数据来自 [17,18]）。
1.1. 引入无菌百日咳疫苗后，百日咳是否出现复发？
人们普遍认为，百日咳的复发与 20 世纪 90 年代末期无细胞百日咳疫苗（aP 疫苗）的广泛使用相吻合[19,20]。导致此次复发的原因包括：与全细胞百日咳疫苗（wP 疫苗）相比，aP 疫苗的免疫力持续时间短且效力欠佳；疾病识别率提高；检测手段改进且更易获得；以及易感人群（包括青少年和成人）群体持续存在的情况下，病毒株的演变[21-23]。2012 年，许多国家都记录了严重的百日咳疫情。2014 年，世界卫生组织（WHO）免疫战略咨询专家组（SAGE）的一项审查得出结论，没有证据表明全球范围内百日咳疫情复发。在大多数国家，百日咳病例的增加反映了周期性模式、公众意识的提高以及检测手段的改进[24]。在 2014 年被认为经历了真正疫情复发的五个国家中，有四个国家使用了 aP 疫苗[24,25]。这些国家包括澳大利亚，该国百日咳病例的增加主要发生在 2-4 岁和 5-9 岁的儿童中，尽管聚合酶链式反应（PCR）检测的使用增加，但住院人数或死亡人数并未增加[24]。这一增长被认为部分是由于 2003 年停止接种 18 个月龄加强针，该加强针于 2015 年恢复。2013 年后，澳大利亚百日咳的总体发病率下降，发病高峰转移到 5-9 岁和 10-14 岁的较大儿童和青少年[26]。2012 年，葡萄牙、英国和美国也出现了百日咳疫情的复发（ ），主要影响 1 岁以下的婴儿，特别是那些年龄太小而无法接种疫苗的婴儿[24]。在葡萄牙，延迟接种疫苗被认为是导致疫情复发的一个因素。 在美国和英国，2012年引入了孕妇在每次怀孕期间接种百日咳疫苗的政策，有证据表明，在随后的几年里，婴幼儿百日咳的发病率有所下降[29-31]。在英国和美国，年龄较大的儿童也受到了疫情的影响，两国的研究均表明，接种无细胞百日咳疫苗是患病的一个风险因素[21,32,33]。鉴于建模假设和百日咳病例识别方面的局限性，应谨慎解读这些研究得出的结论。
图 2. 1990-2024 年美国百日咳发病率按年龄组和年份划分*（数据来自 [27,28]）。
事后看来，上述被认为是疫情复燃的种种迹象，究竟是真正的疫情复燃，还是周期性流行病活动的剧烈波动，都值得商榷。有几个理由质疑百日咳疫情是否真的由无细胞百日咳疫苗（aP）引发。周期性百日咳暴发在很大程度上并未受到全细胞百日咳疫苗（wP）或无细胞百日咳疫苗（aP）的影响[34]。一项对美国百日咳流行病学的回顾（截至 2005 年）报告称，百日咳疫情复燃始于 20 世纪 80 年代，比美国引入无细胞百日咳疫苗早了十年[35]。一些仅使用全细胞百日咳疫苗的国家也曾出现过大规模百日咳疫情。例如，2014 年的 SAGE 报告指出，智利（一个使用全细胞百日咳疫苗的国家）出现了疫情复燃（ ）。此次疫情主要影响了尚未接种疫苗的婴幼儿，这种流行病学模式在接种无细胞百日咳疫苗（aP）的国家也观察到，并归因于全细胞百日咳疫苗（wP）覆盖率的下降[24,36]。巴西继续使用 wP 进行基础免疫接种，并在 2014 年经历了百日咳疫情的再次爆发，大多数病例发生在 3-2 个月龄的婴儿和幼儿中[37]。世界卫生组织的数据显示，2004 年和 2012 年全球百日咳报告病例数达到峰值，这与上述国家报告的疫情反弹相吻合，随后几年病例数恢复到之前的水平，疫苗种类和接种程序均未发生变化，澳大利亚的情况如上所述。百日咳发病率持续出现周期性波动，与百日咳的周期性流行相一致（ ）。目前，全球约 45%的国家正在使用无细胞百日咳疫苗[17]，全球百日咳控制情况保持稳定（ ）。 然而，在各个国家层面，情况显然更加复杂，当地的百日咳控制受到当地疫苗接种策略和计划、覆盖率以及流行的百日咳杆菌菌株特征的影响。
图 3. 1990-2015 年智利百日咳总体发病率和死亡率（数据来自 [36]）。
不应低估高覆盖率的重要性。疫苗覆盖率降低与多个国家的百日咳疫情有关[38]，并且可能促成了自 2023 年以来观察到的全球百日咳病例激增，此前在严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 大流行期间疫苗接种率下降[39,40]。
由于在 SARS-CoV-2 大流行期间实施了保持社交距离、佩戴口罩、勤洗手以及关闭学校和隔离患者等公共场所封锁措施，百日咳的传播被阻断，2020 年至 2022 年间百日咳的发病率降至历史最低水平（ ）。随着疫情结束后这些限制措施的放松，全球百日咳发病率飙升，在 2023 年至 2024 年间增长超过 6 倍，达到自 20 世纪 80 年代以来的最高水平，远远超过此前观察到的与百日咳周期性活动相关的发病率波动（ ）。疫情后，高收入、中等收入和低收入国家，以及接种全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP）的国家，包括欧洲许多国家、澳大利亚、拉丁美洲、英国、中国和美国，均记录到了百日咳疫情[41,42]。这些疫情被认为是由于大流行期间全球疫苗接种率下降，以及由于大流行期间自然增强作用减少导致免疫力减弱所致[41,42]，这凸显了除了接种疫苗外，反复接触百日咳杆菌对于维持人群对百日咳的免疫力的重要性。
总之，2012 年前后百日咳疫情高峰代表的是一次暴发而非疫情复燃，这与 SAGE 的共识一致，即全球范围内并未发生疫情复燃[24]。疫情高峰过后，百日咳发病率立即下降，此后出现周期性波动，与百日咳的周期性活动相符。此次疫情后的暴发是许多国家乃至全球数十年来规模最大的一次。在高收入国家，使用无细胞百日咳疫苗（aP）的疫情后暴发可能反映出 aP 疫苗诱导的免疫力比全细胞百日咳疫苗（wP）诱导的免疫力消退得更快。然而，鉴于在接种 wP 疫苗的国家也报告了大规模暴发，现有数据尚不足以得出结论。目前，尚无充分证据表明不同疫苗类型会导致疫情复燃的规模存在差异，而且疫苗接种覆盖率、百日咳诊断能力、现有监测的类型和质量以及社交隔离的类型和持续时间等混杂因素可能会妨碍各国和地区之间的比较[41,42]。
认为我们正处于无菌百日咳疫苗（aP 疫苗）引发的百日咳疫情复燃之中的观点仍在持续流传。但实际上，百日咳疫情持续爆发的原因远比这复杂得多。百日咳疫情的爆发通常是由多种因素共同作用的结果，其发病率受到多种因素复杂且不断变化的影响，包括疾病认知度的提高、更灵敏且易于获取的检测手段、疫苗类型、接种程序和覆盖率、疾病周期性活动、群体免疫以及疫苗诱导的病原体适应性等。一些专家呼吁应更加关注后者在影响疫苗有效性方面所起的作用[43,44]。
1.2. 21世纪百日咳的控制
全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP）都曾并将继续在降低儿童因重症百日咳导致的死亡和残疾方面发挥重要作用。尽管它们对公共卫生具有显著影响，但两种疫苗都存在值得注意的局限性。两种疫苗都不能诱导终身免疫，也不能有效预防轻症或亚临床感染，从而导致百日咳杆菌持续传播。因此，百日咳的控制仍然是全球公共卫生的优先事项[25]。全细胞百日咳疫苗一直受到历史遗留的安全问题和有效性差异的困扰，而无细胞百日咳疫苗则被认为效力较低，诱导的免疫反应较弱，且提供的保护持续时间较短。尽管这些疫苗已显著降低了儿童百日咳的死亡率，但有证据表明，它们都不能完全阻止百日咳杆菌在人群中的持续传播。在疫苗接种率高的群体中，周期性暴发的疫情主要影响年龄较大的儿童、青少年和成人，而重症病例和死亡病例几乎全部发生在尚未接种疫苗的婴幼儿中。
本综述旨在更新无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）的安全性、有效性和免疫反应方面的比较信息。我们的目标是为监管机构、医疗保健提供者和患者提供疫苗选择方面的参考。我们开展了有针对性的文献综述，以识别近期发表的、提供 aP 和 wP 疫苗在儿童或动物模型中安全性、有效性和免疫反应证据的文献。我们利用这些数据重新审视了目前对 aP 和 wP 疫苗的看法，并在某些情况下，挑战了关于 aP 和 wP 疫苗的一些普遍误解。
2. 方法
2024 年 10 月 5 日，我们检索了 PubMed 数据库，以查找近期（任意定义为过去 10 年内发表）关于百日咳疫苗免疫原性、有效性和安全性的相关文献。检索词为：“百日咳疫苗” AND (“免疫反应” OR “免疫原性” OR “安全性” OR “有效性” OR “携带” OR “传播”) NOT (“母体” OR “妊娠” OR “联合用药” OR “大流行” OR “覆盖率”)。检索范围限定为英文文献，且重点关注儿童。
一位审稿人筛选了标题和摘要，寻找能够提供关于全百日咳疫苗（wP）和无百日咳疫苗（aP）新信息的文章。如果文章通过系统评价、真实世界研究、安全监测系统或针对性安全研究报告了疫苗安全性，则被认为可能相关。此外，如果文章描述了动物或人体研究中体液或细胞免疫反应的性质，或者报告了百日咳的传播情况，或者提供了疗效或有效性的估计，也将其纳入。文章筛选基于这些一般概念，首先从宏观角度出发，然后重点关注信息是否与评估 wP 和 aP 的相关性。病例报告以及研究新疫苗、成本效益、联合用药、加强剂量、 百日咳杆菌微生物学和遗传学以及抗体持久性的文章均被排除在外。除非临床试验结果报告和综述文章提供了对相关主题的新见解，否则不予纳入。我们还纳入了在查阅参考文献列表时发现的、检索范围之外的相关文章。所有入选文章均进行了全文审阅。我们提取了免疫反应、传播、有效性和安全性等信息。
本文旨在介绍和整合最新数据，使其符合现有概念，而非列举并纳入所有已发表的相关研究。我们的综述并未考虑新疫苗的研究、潜在未来疫苗的特性或其研发现状，而是着重关注现有方案。本文并非系统性文献综述。
本次文献综述无需伦理审批。
3. 结果
检索共发现 679 篇独特的文献标题，并对其进行了相关性筛选。我们最终纳入了其中 81 篇进行目标综述，并通过参考文献检索发现了另外 7 篇相关文章。这些文章涵盖了广泛的研究类型，包括人体临床研究、观察性研究和体外研究、动物模型研究、数据库检索、上市后安全性监测、系统性文献综述和荟萃分析。我们利用这些数据来解答有关 wP 和 aP 疫苗的异同、优势和劣势的问题。补充材料中提供了研究列表。
3.1. aP 在预防临床百日咳方面是否与 wP 一样有效？
3.1.1 背景
首先需要指出的是，wP 和 aP 的证据基础截然不同。wP 的支持性证据在很多情况下来源于已停产的较老且成分不一的配方。此外，不同生产商的 wP 抗原组成也存在差异，且目前缺乏符合现行监管和方法学标准的有效性数据。相比之下，aP 疫苗的证据基础主要基于近期开展的标准化临床试验和高质量的监测数据。尽管如此，基于 aP 和 wP 的疫苗在预防百日咳方面均表现出较高的有效性。首个 Cochrane 系统评价纳入了 52 项临床试验和观察性研究，报告了疫苗对 15 岁以下儿童百日咳（定义为持续 ≥3 周的阵发性咳嗽、鸡鸣样咳嗽，并经实验室确诊）的有效性[45]。aP 疫苗的总体有效性为 73%，根据成分数量的不同，有效性范围为 67% 至 84%。 wP 疫苗的有效率为 78%，但波动性较大，从 46%到 92%不等。
瑞典的百日咳疫苗（aP 疫苗）在百日咳控制方面的有效性得到了证实。瑞典在 1996 年引入了 aP 疫苗，此前该国经历了长达数年（1979-1996 年）的百日咳疫苗接种空白期（ ）。疫苗引入后，包括年龄太小无法接种疫苗的人群在内，所有年龄组的百日咳发病率均显著下降，这表明群体免疫效应降低了传播，并且百日咳的控制得以持续[46,47]。
图 4. 1986 年 1 月至 2007 年 12 月瑞典每月经培养和 PCR 确诊的百日咳病例数。经 [46] 许可转载。
人们普遍认为，无细胞百日咳疫苗（aP 疫苗）对轻症或亚临床百日咳感染的疗效较差，且其保护作用持续时间较短，与全细胞百日咳疫苗（wP 疫苗）相比[43,48]。尽管有证据表明，在 wP 疫苗时代，青少年和老年人群的疾病发病率上升趋势已经出现，但 aP 疫苗接种后保护作用的快速减弱仍被认为是导致疾病发病率上升的原因。在美国，1980 年至 1989 年间，wP 疫苗的使用导致百日咳病例增加，这主要是由于青少年病例的增加所致[49]。澳大利亚于 1994 年引入了 wP 疫苗学龄前加强针，以应对 5 至 9 岁儿童百日咳病例的增加，随后病例高峰转移到 12 至 14 岁儿童，表明 wP 疫苗的保护作用持续时间较短[50]。 1990 年发表的一项研究也表明，wP 疫苗的保护作用持续时间较短，该研究提供了血清学证据，显示接种 wP 疫苗后第一年存在亚临床百日咳感染 [51]。多项研究表明，接种 aP 疫苗或 wP 疫苗的长期有效性没有差异 [52,53]。另一方面，澳大利亚的另一项研究表明，接种 aP 疫苗的儿童以及在混合免疫程序中以 aP 作为首剂的儿童，其百日咳病例增加幅度高于接种 wP 疫苗的儿童以及在混合免疫程序中以 wP 作为首剂的儿童 [54]。在该研究中，无论接种何种疫苗，百日咳发病率增加的起始年龄均相同。
3.1.1.1.狒狒模型研究
狒狒百日咳模型能够重现人类百日咳传播和疾病的许多临床和免疫学特征，利用该模型的研究加深了我们对全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP）异同的理解[55]。在狒狒中，接种 aP 和 wP 疫苗的动物均未出现白细胞增多症，两种疫苗对百日咳的保护作用相当[56]。然而，接种 wP 疫苗的动物鼻咽部菌群清除速度快于接种 aP 疫苗的动物。接种 aP 疫苗的动物与未接种疫苗的动物菌群定植持续时间相似[56,57]（ ）。这项研究中一个常被忽略的观察结果是，虽然接种 wP 疫苗的动物清除百日咳杆菌所需的时间约为接种 aP 疫苗动物的一半，但在攻毒后的第一周，两组动物的细菌水平相似，接种 wP 疫苗的狒狒清除细菌的平均时间约为 18 天[56]（ ）。在另一项狒狒研究中，同笼饲养的感染百日咳的狒狒向未感染的狒狒传播百日咳杆菌后，感染时间为 10 天以内。这一时间范围足以使接种过全百日咳疫苗（wP）且鼻咽部携带百日咳杆菌的动物在攻毒后平均有 18 天的时间进行传播[56,57]。一项狒狒实验表明，接种过无菌百日咳疫苗（aP）且鼻咽部携带百日咳杆菌的动物可以将百日咳杆菌传播给未接种疫苗的动物。然而，尚未进行评估接种过全百日咳疫苗且鼻咽部携带百日咳杆菌的动物将百日咳杆菌传播给未接种疫苗动物能力的实验[56]。人们普遍认为全百日咳疫苗可以预防百日咳的传播，但这从未在狒狒模型中得到验证[56,57]，也没有人类证据支持这一观点。 在 34 名接种过全百日咳疫苗（wP）且抗百日咳毒素（PT）水平≥3-20 IU/ml 的成年人中，进行鼻内人源性攻击试验，结果显示 19 名（56%）受试者出现鼻咽部百日咳杆菌定植，除 3 名受试者外，其余受试者均持续定植至少 14 天，之后按照试验方案接受抗生素治疗[58]。此外，流行病学证据表明，接种过 wP 和无细胞百日咳疫苗（aP）的人群均存在群体免疫效应。例如，在瑞典引入 aP 疫苗后观察到了群体免疫效应[46,47]。现有证据表明，aP 疫苗必然对百日咳传播产生影响，一些学者认为，将狒狒的百日咳传播研究结果外推至人类是不合理的[59]。
图 5. 攻毒后 aP、wP 和未接种疫苗的狒狒鼻咽部百日咳杆菌定植情况。经 [56] 许可转载。
3.1.1.2. 传播的血清学证据
大量证据表明，无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）均不能有效预防人类亚临床百日咳感染。在 wP 和 aP 疫苗时代，百日咳在人与人之间的持续传播已有充分的文献记载[60-63]。20 世纪 80 年代的研究强调了 wP 疫苗在预防轻症感染方面的不足[64]。血清学研究显示，在接种 wP 疫苗的人群中，无症状百日咳感染率很高。一项来自波兰的血清学研究（该研究同时使用了 wP 和 aP 疫苗）表明，在青春期，接种 wP 和 aP 疫苗的个体中，疫苗诱导的百日咳免疫力下降的速度相似[65]。在波兰，儿童在 2、3-4、5-6 和 16-18 个月龄接受基础免疫接种，直到 1999 年，均只接种 wP 疫苗，之后逐渐推广使用 aP 疫苗。 2013 年，接种全百日咳疫苗（wP）与无菌百日咳疫苗（aP）的比例为 40%至 60%。2004 年引入了在 5 至 6 岁时接种第五剂（aP）疫苗。研究人员检测了 2475 名 7 至 12 岁儿童的血清，其中接种过 4 剂 wP 或 aP 疫苗的儿童比例大致相等，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗百日咳毒素（PT）IgG 和 IgA 抗体。结果显示，wP 组出现百日咳感染血清学证据的几率是 aP 组的 7.7 倍。在加强免疫后长达 11 年的时间里，两组人群的抗 PT IgG 和 IgA 水平相似，且疫苗类型与抗体水平之间无显著相关性[65]。全球血清流行病学研究综述得出结论，在 aP 与 wP 使用期间， 百日咳杆菌的循环水平几乎没有变化的证据 [66]，这表明保护水平相似。
总之，狒狒模型和人体研究的证据均表明，无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）在预防重症百日咳方面具有高效且均衡的疗效。尽管普遍认为 wP 疫苗能够预防传播，但这一观点从未在狒狒模型中得到验证，这仍然是一项重要的缺失实验。事实上，接种 wP 疫苗的狒狒在攻毒后仍可携带病原体数周，这超过了病毒传播所需的时间。这与血清学研究的结果一致，这些研究报告称，在接种 aP 疫苗和 wP 疫苗的人群中，无症状百日咳感染率均较高[65,66]。这些发现，以及 wP 和 aP 疫苗接种后已证实的群体保护作用，都表明这两种疫苗都能在一定程度上预防病毒传播[59]。目前尚不清楚，aP 疫苗接种后较长的传染期是否会导致 aP 疫苗接种国家比 wP 疫苗接种国家百日咳的流行水平更高。
3.1.2. 新增内容是什么？
我们检索到过去 10 年发表的 26 项研究，这些研究报告了全细胞百日咳疫苗（wP）或无细胞百日咳疫苗（aP）的有效性，其中包括 4 项荟萃分析（表 S1）。荟萃分析显示，aP 和 wP 疫苗在预防婴幼儿百日咳方面具有相似的早期有效性[67-70]。一项纳入 47 项研究（包括所有 aP 或 wP 疫苗的临床试验、病例对照研究和队列研究）的最大规模荟萃分析报告称，aP 疫苗对 0-10 岁儿童百日咳的有效率为 82%（95%置信区间[CI] 77-86），wP 疫苗的有效率为 80%（95% CI 67-88）[67]。无细胞百日咳疫苗（aP）预防百日咳住院（任何年龄）的有效率为 94%（95% CI 87–97）（5 例观察），全细胞百日咳疫苗（wP）的有效率为 87%（95% CI 81–91）（1 例观察）。在 15 项评估保护持续时间（任何年龄）的研究中，仅有一项评估了 wP。在 0-10 岁儿童中，aP 疫苗的有效率从第一年的 98%下降到 5 年后的 81%。在唯一一项 wP 研究中，疫苗有效率的下降与 aP 相似，从接种后 3 年的 93%下降到接种后 7-9 年的 80%[67,71]。这与一项较早的研究（1996 年至 1998 年）的结果一致，该研究在澳大利亚采用筛查方法，也记录了 wP 疫苗有效率随时间推移而下降的情况[72]。假设 wP 免疫力终身存在的疫苗效力持续时间模型研究的结论应谨慎解读[73]。
评估疫苗有效性的研究之间存在高度异质性，尤其是在长期有效性方面，这阻碍了它们之间的直接比较。因此，在使用此类研究指导加强免疫接种政策时应谨慎[67,74,75]。评估疫苗有效性的观察性研究对无菌百日咳疫苗（aP）在百日咳疫情复燃中的作用得出了相互矛盾的结论，这可能反映了未调整的混杂因素的存在。例如，在美国，全细胞百日咳疫苗（wP）在降低百日咳风险方面优于无菌百日咳疫苗（aP）的显著优势，在调整年龄因素后便不再存在[76,77]。另一方面，其他研究观察到，即使调整了年龄或加强免疫接种，无菌百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）的有效性仍然存在差异[78]。
尽管存在这些局限性，但数据表明，无论是无细胞百日咳疫苗（aP）还是全细胞百日咳疫苗（wP），早期疫苗对百日咳的保护效力都非常高。假设 wP 疫苗的效力不会随时间推移而降低，或者 wP 疫苗接种人群中不会发生百日咳传播的模型，与现有证据不符。两种疫苗的保护效力都会在接种后减弱；它们都不能提供终身保护，需要定期接种加强针。因此，基于这些原因，wP 疫苗似乎与 aP 疫苗相比，在公共卫生方面几乎没有优势。
3.2. 安全性是否会影响疫苗的选择？
3.2.1 背景
全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP）的安全性已得到充分研究。1991 年，美国医学研究所的一个专家委员会发表了一份关于 wP 疫苗安全性的综合评估报告[2]。该报告的结论是，没有证据或证据不足表明 wP 疫苗联合破伤风和白喉疫苗与自闭症、无菌性脑膜炎、慢性神经损伤、多形性红斑或其他皮疹、格林-巴利综合征、溶血性贫血、青少年糖尿病、学习障碍和注意力缺陷障碍、周围单神经病、血小板减少症、婴儿痉挛症、高幅节律紊乱、雷氏综合征或婴儿猝死综合征（SIDS）之间存在因果关系。当时的数据表明，含 wP 疫苗与急性脑病、休克和“异常休克样状态”、热性惊厥、过敏反应以及持续性、难以安抚的哭闹之间存在因果关系[2]。接种全麻后脑病的估计发生率为每百万剂 0.3-5.3 例[12]。然而，全麻与脑病之间的这种潜在关联随后得到了彻底的研究，世界卫生组织在 2014 年报告称，最近的研究并未证实接种全麻后脑病或德拉韦综合征的风险增加[12,79,80]。
与 wP 疫苗相比，aP 疫苗接种后所有记录的给药部位反应、全身不良事件和严重不良事件的发生率和严重程度均较低（ ）。2014 年 Cochrane 系统评价对儿童双盲随机试验得出结论，aP 疫苗的安全性优于 wP 疫苗。aP 疫苗接种后，厌食、嗜睡、发热、烦躁、持续哭闹、呕吐和给药部位反应等不良事件的发生率均显著低于 wP 疫苗接种后。与 wP 疫苗相比，aP 疫苗可使惊厥风险降低 53%，基础免疫过程中发生 HHE 的风险降低 74%，以及因不良事件而未能完成基础免疫的风险降低 77%[81]。
接种疫苗后，特别是接种含无细胞百日咳毒素（aP）的六价疫苗后，有婴儿猝死综合征（SIDS）的报道，这促使人们开展大规模人群研究，以探究是否存在潜在风险。许多研究表明，接种疫苗并不会增加 SIDS 的风险，一项荟萃分析显示，接种疫苗与 SIDS 风险降低 50%相关[82-86]。SIDS 与疫苗接种之间明显的时序关联反映了 SIDS 发病率在 2 月龄达到高峰，而这恰好是许多国家首次接种百日咳疫苗或六价疫苗的时间[87]。
3.2.2. 新增内容是什么？
我们检索到过去 10 年发表的 22 篇关于百日咳疫苗安全性的相关报告。这些研究未发现新的安全问题（表 S2）。在丹麦、美国、智利、台湾和泰国开展的研究证实，与全百日咳疫苗（wP）相比，无细胞百日咳疫苗（aP）具有更高的安全性[86,88-92]。没有证据表明接种疫苗与格林-巴利综合征、儿童 1 型糖尿病或儿童过敏/特应性疾病有关[93-96]。一项纳入 47 项研究、涉及 450,757 名受试者数据的荟萃分析发现，与无细胞百日咳疫苗（aP）相比，全百日咳疫苗（wP）的首次免疫接种反应原性更强，注射部位疼痛、肿胀、发热、嗜睡和呕吐的发生率更高[97]。全百日咳疫苗（wP）接种后不良事件的发生率差异大于无细胞百日咳疫苗（aP），这可能反映了全百日咳疫苗（wP）固有的异质性。
全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP）的安全性已得到充分证实，两种疫苗均具有良好的获益风险比；然而，aP 的反应原性显著降低。在后新冠疫情时代，随着公众健康素养的提高和对疫苗安全问题的认识增强[98]，家长对疫苗接种的满意度和接受度对于实现高接种率至关重要。aP 疫苗高效、耐受性良好，并继续在全球百日咳防控中发挥着关键作用。
3.3. 对 aP 的免疫反应与对 wP 的免疫反应有何不同？
3.3.1 背景
目前尚无已知的百日咳保护性免疫相关因素。已发现多种保护机制，包括抗体介导的细菌结合、细菌产物和毒素的中和、补体激活以及补体和吞噬细胞介导的杀伤作用[99-101]。CD4+ T 细胞和 B 细胞在预防百日咳方面均发挥着关键作用[102]。接种疫苗和感染后产生的抗体迅速消退[99]，而包括 CD4+记忆细胞在内的细胞介导免疫则持续时间更长，但其持续时间尚不清楚[103]。
无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）均能诱导强烈的适应性免疫反应，并产生高水平的百日咳特异性抗体。然而，由于其抗原成分不同，aP 和 wP 疫苗接种后产生的免疫反应存在显著差异。例如，wP 疫苗含有不同量的脂多糖，这不仅增强了其反应原性，还能与 Toll 样受体 4（TLR4）结合，从而刺激 Th1 和 Th17 促炎细胞因子的产生。aP 疫苗诱导的免疫反应通常以 Th2 为主，并产生 IgE，这可能与 aP 疫苗中存在的铝佐剂有关，同时 Th1/Th17 反应的诱导程度也较低[100,104,105]。这些差异并不会导致对重症疾病的保护作用不足，也没有证据表明 aP 疫苗诱导的 Th2 偏向和 IgE 的促进作用会导致过敏反应的发生，尽管这仍然是一个理论上的担忧[56,105,106]。
无细胞百日咳疫苗（aP）加强免疫接种后的抗体持久性已得到广泛研究。一项荟萃分析得出结论，接种疫苗后头两年抗体迅速下降，但之后抗百日咳毒素（PT）抗体保持稳定[68]。全细胞百日咳疫苗（wP）接种后的抗体持久性研究较少。由于缺乏数据，同一项荟萃分析未能评估 wP 接种后的抗体持久性[68]。
由于疫苗成分本身具有高度可变性，因此厘清无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）各成分对保护作用的贡献十分复杂。wP 疫苗如此，aP 疫苗亦然，其抗原含量、数量和表位表达均存在差异。例如，aP 疫苗可诱导抗百日咳毒素（PT）中和抗体，但表位识别程度受不同 aP 疫苗所采用的解毒方法的影响[107]。以下章节将综合已知概念和新发现，以深入了解 aP 和 wP 疫苗接种后的免疫反应。
3.3.2. 新增内容是什么？
我们确定了 13 项针对人类的研究和 11 项针对动物的研究，这些研究提供了有关百日咳疫苗免疫反应的信息（表 S3）。
3.3.2.1. 先天免疫对百日咳疫苗的反应
近期在小鼠、小型猪和狒狒中的研究一致表明，无细胞百日咳疫苗（aP 疫苗）可诱导 Th2 型免疫应答（以白细胞介素[IL]-4、IL-5 或 IL-13 的产生为标志），而全细胞百日咳疫苗（wP 疫苗）可诱导 Th1/Th17 型免疫应答（分别以干扰素γ[IFN-γ]和 IL-17 的产生为标志）[108-110]。然而，这些状态似乎并非绝对。动物研究表明，PRN 疫苗可以激活 Th1/Th17 型免疫应答[111]，并且 aP 疫苗确实可以诱导 IFN-γ和 IL-17 的产生，但水平低于 wP 疫苗。相反，wP 疫苗可以诱导 IL-4 或 IL-13 的产生，但水平低于 aP 疫苗[108,110]。
组织驻留 CD4+记忆 T 细胞（TRM 细胞）在长期免疫中的作用日益受到重视。在小鼠中，百日咳感染和全百日咳疫苗（wP）接种可导致 IFN-γ和 IL-17 特异性 TRM 细胞的募集，这些细胞滞留在呼吸道组织中，并在再次接触细菌时能够迅速扩增并清除细菌，而接种无菌百日咳疫苗（aP）的动物则未观察到此类反应[112]。其他研究表明，aP 疫苗接种会抑制 Th1 和 Th17 TRM 细胞的产生[113,114]。一项针对成年人的研究在初次接种 aP 或 wP 疫苗 20 至 30 年后，在鼻黏膜中检测到了 TRM 细胞。然而，与接种 aP 疫苗的成年人相比，接种 wP 疫苗的成年人中表达 IFN-γ和 IL-17 的细胞频率更高[115]。
近期的人体研究证实了无菌百日咳疫苗（aP）和全菌百日咳疫苗（wP）接种后 T 细胞极化的差异，并表明这种差异可能持续到成年期[115-120]。然而，一些证据表明，aP 诱导的 Th2 极化反应可以被改变。在 aP 疫苗中加入灭活脊髓灰质炎病毒疫苗（IPV）会改变免疫反应[121]。IPV 似乎起到佐剂的作用，激活 Toll 样受体依赖的促炎通路，从而增强先天免疫反应并提高百日咳抗体的持久性[121]。IPV 对携带状态的潜在影响尚不清楚，而且之前在狒狒模型中测试的疫苗并不含 IPV。自然感染后也观察到了 Th2 反应向 Th1 表型的重定向 [122,123]，并且有加强免疫研究表明，aP 加强免疫主要在 aP 和 wP 免疫的儿童中诱导 Th1 反应 [122,124]，这可能反映了先前的亚临床感染。
3.3.2.2. 适应性反应
无论是全细胞百日咳疫苗（wP）还是无细胞百日咳疫苗（aP），都不能诱导出与自然感染所诱导的免疫反应完全相同的适应性免疫反应，尽管 wP 疫苗比 aP 疫苗更接近自然感染后的反应。值得注意的是，自然感染百日咳杆菌后产生的免疫反应也是不完全的，并且会随着时间推移而减弱，这表明复制自然免疫反应并非疫苗接种的根本目标。
aP 和 wP 主要诱导产生参与细菌调理和补体激活的促炎性 IgG1 抗体，但在其他抗体亚类的比例上存在差异，aP 诱导的 IgG4 比例更高 [116,117,125]。IgG4 可由过敏原诱导产生，症状减轻，且反复接触通常为非细菌的蛋白质抗原也可诱导产生 [126]。据报道，在接受 aP 加强针直至青春期后，aP 接种者和 wP 初次接种者体内的抗体亚类分布保持不变 [117]。
对接种过无菌百日咳疫苗（aP）和全菌百日咳疫苗（wP）的青少年进行的研究评估了初次免疫疫苗对免疫谱的长期影响。在患百日咳的青少年中，感染后百日咳抗体的特异性与初次免疫所用的百日咳疫苗相关。接种过 wP 疫苗的个体血清中百日咳抗体谱比接种过 aP 疫苗的个体更广泛，但两组人群的抗体反应均不局限于疫苗抗原[118]。另一项研究表明，与 wP 疫苗相比，aP 疫苗初次免疫可增强学龄前儿童的百日咳免疫反应，但在第二次 aP 疫苗加强免疫后，接种过 wP 疫苗的儿童在接种后至少 1 年内表现出更显著的 Th1 免疫反应，而接种过 aP 疫苗的学龄前儿童则以 Th2 免疫反应为主[116]。
对百日咳疫苗接种或感染后 B 细胞数量和功能的研究表明，接种 aP 加强针可增加已接种 aP 疫苗的儿童、已接种 aP 疫苗或 wP 疫苗的青少年以及已接种 wP 疫苗或接种情况不明的成年人的记忆 B 细胞频率[127]。在已接种 aP 疫苗和 wP 疫苗的人群中，接种 aP 加强针后最显著的变化是浆细胞（主要是 IgG1+）的扩增和成熟[125]。
总之，aP 和 wP 均能诱导强效但不同的体液和细胞免疫反应。wP 初次接种主要导致 Th1/Th17 细胞极化，而 aP 初次接种则主要导致 Th2 细胞极化。这些免疫学差异具有潜在的临床和流行病学意义。虽然这些差异似乎并不影响两种疫苗预防幼儿百日咳引起的严重全身性疾病和死亡的能力，但它们可能与黏膜免疫的差异有关，而黏膜免疫与细菌定植和传播密切相关，并且与观察到的 aP 对鼻咽清除率影响较小相一致。
使用无菌百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）进行初次免疫会对免疫谱产生长期影响，这可能导致不同的感染诱导抗体反应以及对加强免疫的不同反应[116-118]。然而，aP 诱导的 Th2 偏倚似乎具有可塑性，可能在后续加强免疫、感染以及可能与其他抗原（例如灭活脊髓灰质炎疫苗 IPV）联合接种后发生改变。目前，新一代百日咳疫苗的研究重点在于通过使用佐剂、替代给药途径和抗原成分来“纠正”aP 的免疫缺陷，同时保持可接受的反应原性和安全性[128]。
4. 结论
近期文献证实，无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）仍能有效保护幼儿免受重症百日咳的侵害。过去十年中，未发现百日咳疫苗存在新的安全隐患。aP 疫苗优于 wP 疫苗的反应原性特征已得到充分证实。与 wP 疫苗相比，aP 疫苗接种后注射部位反应、全身不良事件和严重不良事件的发生率和严重程度均较低，这在 20 世纪 80 年代及以后恢复了人们对百日咳疫苗的信心。研究表明，反应原性特征的改善、家长满意度的提高以及百日咳疫苗接种率的提高之间存在关联[92]。aP 疫苗可与其他疫苗联合使用，这进一步提高了其接受度和接种率[129]。不良事件发生率的降低减少了急诊就诊、住院和不必要的检查，从而降低了医疗资源的使用和成本[130]。百日咳疫苗接种后出现脑病和婴儿猝死综合征的历史担忧已被彻底审查和分析，目前的证据不支持与疫苗接种存在因果关系[12,131,132]。
无细胞百日咳疫苗（aP）诱导的免疫谱与临床前观察结果一致，即 aP 疫苗预防鼻腔定植和亚临床感染的效果不如全细胞百日咳疫苗（wP）。一个关键问题是，这种差异是否重要。鉴于两种疫苗对重症百日咳均具有很高的疗效，血清学证据表明百日咳杆菌持续传播且在 aP 和 wP 接种人群中并无差异，以及后续感染可能对个体免疫谱产生免疫调节作用，这些差异对公共卫生的影响可能有限。在 aP 和 wP 接种国家，大流行后百日咳疫情的大规模爆发凸显了在疫苗效果欠佳的情况下，持续的自然免疫增强对于提供保护的重要性。
我们对疫苗诱导的人体免疫反应及其如何转化为短期和长期保护的理解仍然存在诸多不足[101]。体液免疫和细胞免疫反应的各个方面对感染保护的相对贡献仍未完全阐明。目前尚缺乏对人类感染和疫苗接种后抗体反应的表位定位研究[133]。我们需要开展更多研究，以了解抗体质量（亲和力、中和作用或表位特异性反应）如何影响保护的持久性。此外，母亲接种无细胞百日咳疫苗（aP）可能会改变婴儿对基础免疫系列的免疫反应，但其影响尚不清楚[134]。研究发现，在母亲孕期接种过 aP 疫苗的婴儿中，接种 aP 疫苗后 Th1、Th2、Th17 和 Treg 细胞因子的反应高于接种全细胞百日咳疫苗（wP）后的反应[135]。
本研究的局限性在于，它并非系统性综述，因此我们无法排除遗漏一些重要文献的可能性。其次，由于我们侧重于最新信息，许多具有历史意义的研究未能纳入，尽管我们在“已知信息”部分已尽力弥补这一不足。最后，我们主要关注婴幼儿疫苗接种，并未纳入加强针、疫苗持久性和孕妇接种等方面的研究，尽管我们认识到百日咳的预防需要贯穿所有生命阶段。
5. 专家意见
百日咳疫苗对公共卫生贡献巨大，持续使用对于控制婴幼儿百日咳至关重要。本综述更新了无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）相对作用的最新信息，并对百日咳文献中常见的关于这两种疫苗的一些根深蒂固的观点提出了质疑。
流行病学证据并不支持“基础免疫程序中百日咳疫苗更换为无细胞百日咳疫苗引发全球百日咳疫情反弹”的说法。现有证据表明，2012 年百日咳发病率的上升在随后的几年中有所下降，这与周期性暴发相符，而这一事实却鲜为人知（ ）。此后，百日咳的周期性活动持续存在，世界各地仍有零星暴发报告。一项利用全球疾病负担数据库数据开展的儿童百日咳新研究发现，在 1990 年至 2020 年的 30 年间，除社会人口指数较低的地区外，全球儿童百日咳发病率呈持续下降趋势[136]。此次疫情后的疫情爆发代表着真正的复燃，百日咳发病率在许多国家达到了数十年来未见的水平。随着群体免疫恢复到疫情前水平，此次复燃也正在逐渐消退。
20 世纪 80 年代末，人们逐渐认识到全细胞百日咳疫苗（wP）的保护作用短暂，不足以阻止百日咳的持续传播[137]。百日咳血清学检测（主要源于无细胞百日咳疫苗评估过程中开发的检测方法）在诊断已接种疫苗的儿童、青少年和成人中先前未被发现的百日咳病例方面发挥了关键作用[138]。为了应对这一问题，人们开发了低抗原含量的无细胞百日咳疫苗，用于青少年和成人，首个此类疫苗于 1999 年在德国获得许可[139]。虽然研究表明，与全细胞百日咳疫苗相比，使用无细胞百日咳疫苗会降低保护效果，但认为由于无细胞百日咳疫苗效力差且保护作用短暂而导致百日咳疫情显著复发的说法可能被夸大了[34,43,44]。科学界的一些声音指出，病原体的进化是百日咳流行病学的一个关键因素，迄今为止，这一因素主要局限于对 PRN 阴性菌株的讨论，尽管其他变化在驱动 aP 和 wP 疫苗逃逸方面可能同样重要 [43,44,140–143]。
第二个误解是无细胞百日咳疫苗（aP 疫苗）的效力低于全细胞百日咳疫苗（wP 疫苗）。效力研究表明，优质的 wP 疫苗和 aP 疫苗在预防儿童百日咳死亡和住院方面效力相当，且均非常有效[67-69]。没有理由认为 aP 疫苗在预防幼儿重症和死亡这一主要目标上的效力低于 wP 疫苗。
另一个普遍存在的误解是，全百日咳疫苗（wP）可以预防鼻咽部百日咳杆菌的携带和传播。然而，狒狒实验表明，虽然接种 wP 疫苗的动物比接种无菌百日咳疫苗（aP）的动物更容易被百日咳杆菌定植，但接种 wP 疫苗的动物平均仍会持续定植 18 天，这足以发生传播[56,144]。相反，血清学研究表明，接种 aP 疫苗和 wP 疫苗的群体，以及在引入 aP 疫苗前后的人群中，亚临床百日咳感染的发生率没有差异[65,66]。一项针对接种过 wP 疫苗的成年人的研究表明，56%的成年人在感染百日咳杆菌后被定植，其中大多数人至少持续定植 14 天[58]。因此，虽然接种 wP 疫苗的个体与接种 aP 疫苗的个体相比，百日咳杆菌的定植和传播可能较少，但这并没有导致在这些疫苗使用期间百日咳的传播出现任何可测量的差异。
有明确证据表明，wP 和 aP 会诱导不同的免疫反应，但这些差异在人群层面上的重要性可能被夸大了。两种疫苗的效力都很高。两种疫苗都能提供持久的部分免疫力，使得后续感染通常无症状或症状轻微，且疾病症状较轻（非典型）[63]。两种疫苗都不能完全预防鼻咽部定植或传播，也不能完全预防轻症。初次接种任何一种疫苗都需要终生定期接种加强针。目前，成人接种疫苗的唯一选择是重复接种 aP 加强针。免疫反应的差异与不良临床结果或幼儿疫苗效力降低无关。两种疫苗之间最具临床意义的差异似乎在于其安全性，aP 疫苗在反应原性和安全性方面的改进已得到充分证实[2,12,81]。
有人呼吁在基础免疫程序中重新引入一剂全细胞百日咳疫苗（wP），以“纠正”无细胞百日咳疫苗（aP）诱导的免疫反应的明显缺陷，这些缺陷被认为与食物过敏、特应性疾病以及可能增加的呼吸系统疾病有关[105,145,146]。然而，这些关联仍属推测。一项 Cochrane 系统评价得出结论，现有证据确定性极低，不足以支持首剂 wP 相对于 aP 在预防儿童特应性疾病方面的保护作用[147]。澳大利亚一项正在进行的研究迄今为止表明，接种首剂 wP 和 aP 的儿童在抗百日咳毒素 IgG 反应和 IgE 水平方面没有差异[148]。考虑到疫苗接种率降低可能对疾病发生率造成严重且持久的影响，关于在基础免疫程序中重新引入一剂 wP 的讨论令人费解[2,4-6,24]。尤其是在后疫情时代，公众对疫苗安全性的认识显著提高，并更深入地参与到对疫苗接种益处和风险的考量中[98]。2026 年，全球婴幼儿疫苗接种率尚未完全恢复到 SARS-CoV-2 大流行以来的水平，并且在澳大利亚、英国、美国和一些南美国家等一些国家甚至出现下降[149-152]。其他一些高传染性疫苗可预防疾病（例如麻疹）的儿童病例也已出现急剧增加[153,154]。在当前形势下，重新使用反应原性更高的全细胞疫苗似乎会适得其反。
此外，确保全百日咳疫苗（wP）批次间一致性和效力的问题仍未解决[11]。wP 效力的检测仍然依赖于动物体内试验，但其结果受制于显著的变异性，导致批次失效，并可能造成供应延迟[11]。体外检测方法的开发尚未成功[155,156]。目前正在开展大量工作，利用新型抗原、佐剂和给药途径，寻找新型、更有效的百日咳疫苗。这些努力旨在提高疫苗诱导的保护性免疫的深度和持续时间，同时保持可接受的反应原性和安全性[157,158]。人类是百日咳杆菌的唯一宿主，理论上，如果能够研制出灭菌疫苗，就有可能根除该菌。
全细胞百日咳疫苗（wP）由多家生产商生产，通常与其他抗原（除破伤风和白喉外）混合，例如乙型肝炎或 b 型流感嗜血杆菌成分。它们根据世界卫生组织的要求获得批准，以证明其效力、免疫原性和可接受的安全性[159]。新型 wP 的有效性研究已不再可行，而且基于 wP 的疫苗经常在缺乏全面疾病监测的地区使用。因此，目前基于 wP 的疫苗的有效性和安全性尚未得到充分记录。我们承认，我们回顾的许多 wP 研究使用的是已停产的旧疫苗，这些疫苗成分各异，导致其有效性和耐受性存在显著差异，可能无法完全反映当前 wP 疫苗的情况。相比之下，无细胞百日咳疫苗（aP）的证据通常来自大型、现代化、设计良好的试验、高质量的监测数据，以及对先天性和适应性免疫反应的作用和功能的更深入理解。虽然这种不对称性不会使我们的结论无效，但可能会降低我们能够进行的比较的力度。
未来五年，我们有望对百日咳的免疫保护机制有更深入的了解。百日咳活动的周期性波动将持续存在。目前，在 SARS-CoV-2 大流行期间（2020-2022 年），全球百日咳疫情出现反弹。预计一旦疫苗接种率和群体免疫水平再次达到较高水平，疫情前的疾病模式恢复正常，疫情将趋于稳定[160,161]。
无细胞百日咳疫苗（aP）和全细胞百日咳疫苗（wP）继续实现其预防幼儿百日咳死亡的历史目标。与一些持续存在的误解相反，这两种疫苗在实现这一目标方面都非常有效。然而，这两种疫苗都不能提供最先进的保护。它们都不能完全预防亚临床感染，也不能完全阻止传播。aP 和 wP 诱导的免疫反应不同，且持续时间可能更长，这或许可以解释它们在预防亚临床感染和保护持续时间方面的差异。尽管如此，血清学证据并不支持在亚临床感染率方面任何一种疫苗优于另一种，而且在接种过 aP 和 wP 疫苗的人群中，百日咳疾病的周期性模式仍然存在。我们认为，这两种疫苗之间最明显的区别，也是可能直接影响其接受度和接种率的因素，是它们的安全性。当两种高效疫苗在人群影响方面几乎没有区别时，其中一种疫苗更高的安全性可能对最大限度地提高接种率和维持百日咳控制至关重要。
文章亮点
aP 和 wP 在预防儿童重症百日咳方面具有相似的疗效。
人们一直误以为 wP 可以预防百日咳的传播。
aP 和 wP 在人口影响方面几乎没有区别。
与 wP 相比，aP 具有良好的耐受性，这一点已得到充分证实，并且与吸收率的提高有关。
为控制百日咳，需要最大限度地提高疫苗接种率。
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