囊孢子虫病（原称等孢子虫病）

流行病学

等孢球虫病（也称等孢球虫病）是一种原虫性胃肠道感染，在全球范围内均有发生，但在热带和亚热带地区更为常见。免疫功能低下者，包括艾滋病毒感染者，罹患慢性衰弱性疾病的风险更高。 ^1-7 感染源于摄入孢子化的卵囊，例如来自受污染的食物或水。摄入后，寄生虫侵入小肠肠细胞。最终，未成熟的卵囊产生并随粪便排出。 ⁸ 虽然贝氏等孢球虫（ Cystoisospora (Isospora) belli ）在人体内完成其生命周期，但感染者粪便中排出的卵囊必须在宿主外的环境中成熟（孢子化），才能在被摄入后具有感染性。现有数据表明，成熟过程大约需要 1 至 2 天，但在某些情况下可能会更快。 ² 有关完整的生命周期，请参阅疾病控制与预防中心的囊孢子虫病网页。

贝氏隐孢子虫（C. belli） 常见于热带和亚热带地区，包括加勒比海地区、中南美洲、非洲、印度和东南亚。 ⁹ 然而，由于旅行和移民，尤其是在接触受污染的食物或水源的情况下， 贝氏隐孢子虫感染也可能发生在资源丰富的国家，例如美国。 ¹⁰ 这种寄生虫感染在艾滋病毒感染者中更为常见（尤其是在 CD4 T 淋巴细胞[CD4]计数低的患者中，但不仅限于此），并且也有报道称机构人群中爆发过疫情。 ^11-13

临床表现

囊孢子虫病最常见的表现是水样、非血性腹泻，可能伴有腹痛、痉挛、厌食、恶心、呕吐和低热。腹泻量可能很大且持续时间较长，持续数周或更久，尤其是在 HIV 感染者或其他免疫功能低下者中。这种腹泻常导致严重脱水、电解质紊乱（例如低钾血症）、体重减轻和吸收不良。 ^6 7 14-18 在 HIV 感染者的尸检中已发现肠外感染，例如胆道、淋巴结、脾脏和肝脏的感染。 ^2 19-21 也有非结石性胆囊炎/胆管病 ^2 22-24 和反应性关节炎 ²⁵ 的报道。

诊断

通常，感染的诊断是通过在粪便标本中检测等孢球虫 （ Isospora） 卵囊（尺寸为 23–36 µm × 12–17 µm ）来实现的。 ² 即使是严重腹泻的患者，也可能间歇性地排出少量卵囊。使用敏感方法（例如改良的抗酸染色技术，卵囊在该技术中会呈现鲜红色）和紫外荧光显微镜（卵囊在该显微镜下会发出自发荧光）进行重复粪便检查有助于诊断。 ^2 26 应将患者的免疫缺陷状态告知微生物/寄生虫学实验室，以确保进行适当的检测。感染也可以通过检测十二指肠抽吸物或黏液中的卵囊，或在肠道活检标本中识别寄生虫的发育阶段，或使用肠线试验（Entero-Test）来诊断。 ^2 16

聚合酶链式反应 (PCR) 方法越来越多地用于贝氏隐孢子虫的诊断检测，现有文献也支持这一观点。 ¹⁰ 这些分子定量 PCR 或 qPCR 技术具有检测速度快、可同时检测多种寄生虫等优势，使其比传统显微镜检查更高效。 ²⁷ PCR 方法检测贝氏隐孢子虫的灵敏度为 87% 至 100%，特异性为 88% 至 100%。 ²⁷ 然而，值得注意的是，在某些情况下，PCR 技术的可用性可能受到限制。

贝氏锥虫病的一个显著特征是嗜酸性粒细胞增多。 ²⁸ 然而，其他蠕虫、某些真菌（例如球孢子菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病）和某些原生动物寄生虫（例如脆弱双核阿米巴 、 肉孢子虫 ）也应纳入鉴别诊断，因为它们也会导致血液中嗜酸性粒细胞增多。

预防接触

贝氏囊孢子虫（C. belli） 可通过摄入受污染的水或食物而感染。在囊孢子虫病流行地区，用肥皂洗手、避免食用可能受污染的食物（例如沙拉）或水，以及正确的食物处理方法（例如削皮水果和煮熟蔬菜）有助于预防感染。

使用经认证的过滤器进行水过滤是有效的（绝对孔径为 1 微米或更小，符合美国国家卫生基金会/美国国家标准协会 [ANSI] 标准 53 或标准 58，由 ANSI 认可的认证机构进行囊肿去除或囊肿减少测试）。 ²⁹ 可能无法安全去除贝氏囊虫和其他原生动物的过滤器包括：标称孔径为 1 微米或更小的过滤器、标有“对贾第鞭毛虫有效”或“对寄生虫有效”的过滤器、碳过滤器、活性炭过滤器、氯化过滤器、紫外线过滤器、净水器以及标有“美国环境保护署 (EPA) 批准”或“EPA 注册”的过滤器（注意：EPA 不根据过滤器去除囊孢子虫和其他原生动物的能力对其进行测试、认证或注册）。

预防疾病

多项研究发现，使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）进行化学预防与囊孢子虫病的发病率或患病率降低相关。 ^1 3 4 30 在一项随机、安慰剂对照试验中，每日服用 TMP-SMX（160/800 mg）可保护早期 HIV 感染者（入组时世界卫生组织临床分期为 2 期或 3 期）免受囊孢子虫病的侵害。 ¹ 在一项观察性研究中， ³ 除 CD4 计数低于 3-50 个细胞/mm³的个体外，抗逆转录病毒疗法（ART）广泛应用后，囊孢子虫病的发病率有所下降。 ³ 在该研究中，多变量分析发现，CD4 计数在 50 至 199 个细胞/mm³ 之间的个体感染贝氏囊孢子虫的相对风险为 6.2 ³ ，而 CD4 计数在 3% 至 50 个细胞/mm³ 之间的个体感染贝氏囊孢子虫的相对风险为 15.9 ³ 。校正 CD4 计数后，接受复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶或乙胺嘧啶（未具体说明方案）预防治疗的个体感染囊孢子虫病的风险显著降低。在对洛杉矶县艾滋病监测登记处在抗逆转录病毒疗法（ART）普及前的数据进行分析时发现，有肺孢子虫肺炎病史的人群中囊孢子虫病的患病率较低  与未患 PCP 的人相比，患有 PCP 的人有 PCP 症状；间接证据表明，使用 TMP-SMX 对 PCP 具有保护作用。 治疗和二级预防。 ⁴ 鉴于 CD4 计数低的个体感染风险显著增加，我们建议，对于 CD4 计数在 3-200 个细胞/mm³范围内的个体 ³ ，如果居住在或前往贝氏囊孢子虫（ C. belli ）流行地区，应开始并持续服用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX） （CII） 。对于接受抗逆转录病毒疗法 （ART）后 CD4 计数持续升高至≥200 个细胞/mm³ 3 并维持 3-6 个月的个体，可以停止一级预防（BIII）。 目前关于磺胺类药物不耐受者一级预防替代药物的数据有限。预防囊孢子虫病的主要方法是降低感染风险，具体措施包括：在囊孢子虫病流行地区，避免食用或饮用可能受污染的食物或水，例如勤洗手、正确处理食物（水果去皮、蔬菜煮熟）以及使用 1 微米或更小的认证净水器。

治疗疾病

临床治疗包括对脱水患者进行液体和电解质补充 （AIII） ，以及对营养不良患者进行营养补充 （AIII）。 复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）是治疗囊孢子虫病的首选抗菌药物 （AII）。 它是唯一一种有大量已发表数据和临床经验支持的药物。因此，其他可能的替代疗法应保留给已确诊磺胺类药物不耐受的患者 （AIII） 或治疗失败的患者 （BIII）。

在海地，三项针对 HIV 感染者的研究表明了多种 TMP-SMX 治疗方案的有效性。 ^6 7 31 这些研究的参与者未接受抗逆转录病毒疗法 (ART)，且未报告免疫缺陷的实验室指标（例如 CD4 细胞计数）。根据初步研究， ^6 7 传统治疗方案为每日口服四次 TMP-SMX (160/800 mg)，疗程 10 天 (AII)。 ⁷ 另一项研究表明，每日两次服用 TMP-SMX (160/800 mg)，疗程 7 天也有效 (BI)。 ³¹ 虽然已发表的每日两次服用 TMP-SMX (160/800 mg) 的经验有限，但一种方法是先采用此方案，如果症状恶化或持续存在，则增加每日剂量和/或延长疗程（最多 3 至 4 周） ^6 16 (BIII)。 对于可能存在或已确诊吸收不良的患者，或无法耐受口服药物的患者，应考虑静脉注射 TMP-SMX。

一些数据表明，乙胺嘧啶-磺胺嘧啶和乙胺嘧啶-磺胺多辛联合治疗可能有效。 ^{2 15 16 33 34} 然而，由于乙胺嘧啶联合磺胺多辛与严重皮肤反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合征）风险增加相关， ³⁵ 且停药后药物清除缓慢，因此通常不推荐使用（CIII 级） 。此外，磺胺多辛在美国没有上市销售。

单药使用乙胺嘧啶治疗囊孢子虫病已有报道，并取得了一定的疗效。 ^3 36 37 对于磺胺类药物不耐受的患者，乙胺嘧啶（50-75 mg/天）联合亚叶酸钙（10-25 mg/天）治疗 4 周可能是一种有效的替代治疗方案 （BIII 级）。 给予亚叶酸钙是为了预防乙胺嘧啶引起的骨髓抑制。

环丙沙星是一种二线药物，可用于磺胺类药物过敏且无法获得乙胺嘧啶 （CI）的患者。 在海地进行的一项随机对照试验中，口服环丙沙星 500 毫克，每日两次，持续 7 天，其疗效不如口服复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX），但可能对贝氏隐孢子虫（C. belli ）具有一定的活性。 ³¹

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑因素

目前关于抗逆转录病毒疗法（ART）在合并 HIV 感染的情况下治疗贝氏囊孢子虫感染的疗效数据有限。 ^3 23 30 ART 治疗后的免疫重建可能减少囊孢子虫病的复发，且尚未有免疫重建炎症综合征（IRIS）的报道。因此，对于合并 HIV 感染和囊孢子虫病的患者，应尽快开始复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）治疗和 ART 治疗，不应推迟 ART 治疗的开始时间 （AIII）。

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

接受囊孢子虫病治疗的患者应监测临床反应和不良事件。在 HIV 感染者中，复方磺胺甲噁唑 (TMP-SMX) 治疗通常伴有皮疹、发热、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高和高钾血症等副作用。环丙沙星的副作用除胃肠道问题外，还包括 QT 间期延长、肌腱炎和肌腱断裂。乙胺嘧啶的副作用包括骨髓抑制。如前所述，免疫重建炎症综合征 (IRIS) 尚未在该人群中出现。

治疗失败的管理

如果经过约 5 至 7 天的 TMP-SMX 治疗后症状加重或持续存在，应考虑患者依从性差、吸收不良以及并发其他胃肠道感染或肠病的可能性，并重新评估 TMP-SMX 治疗方案（每日剂量、疗程和给药方式） （AIII）。³⁸ 对于已确诊磺胺类药物不耐受或治疗失败的患者，应考虑使用其他可能的替代药物（通常为乙胺嘧啶） （BIII）。

阿苯达唑、 ^37 39 40 硝唑尼特、 ^41 42 多西环素、 ⁴³ 以及大环内酯类抗生素罗红霉素和螺旋霉素、 ^33 44 45 的疗效尚未得到证实。甲硝唑、奎宁、碘喹诺、巴龙霉素和呋喃唑酮似乎无效。 ^{14 33 34 36 44}

预防复发

CD4 计数低于 200 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者应接受 TMP-SMX （AI）二级预防（长期维持治疗）， 该药物也可预防卡氏肺囊虫肺炎和弓形虫感染。根据海地的观察性研究，约 50% 未接受二级预防的患者在完成 TMP-SMX 疗程后约 2 个月出现症状性复发。这些复发病例对再次治疗反应迅速，二级预防降低了再次复发的风险。 ^6 7 31 在海地进行的一项随机、安慰剂对照试验中，接受每周三次 TMP-SMX（160/800 mg） （AI）维持治疗的患者未出现症状性复发。 ⁷ 每日服用 TMP-SMX（160/800 mg） （AIII） 和每周三次服用 TMP-SMX（320/1600 mg） （BIII ）均有效 ^5 16 ；然而，尽管维持 TMP-SMX 治疗和抗逆转录病毒疗法（ART），仍有临床和寄生虫学复发的报道 ²³ 。许多此类研究是在 ART 时代之前进行的。目前尚不清楚囊孢子虫感染复发是由于复发还是再次感染所致。

对于磺胺类药物不耐受的患者，可使用乙胺嘧啶（25 mg/天）联合亚叶酸钙（5-10 mg/天）治疗 （BIII 级）。³⁶ 基于有限的数据，环丙沙星（500 mg，每周三次）被认为是二线替代药物，但一些数据对其疗效存疑 （CI 级）。³¹

何时停止二级预防

临床试验尚未评估停止预防性治疗的问题。对于没有活动性贝氏隐孢子虫感染证据，且在开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 后 CD4 计数持续升高至 ≥200 个细胞/mm ³ 水平 3-6 个月的个体， 化学预防性治疗可能可以安全停止 (BIII)。

怀孕期间的特殊注意事项

复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）是治疗以及妊娠期一级和二级预防的首选药物。尽管妊娠早期接触 TMP 与出生缺陷风险略有增加相关，但对于有症状的贝氏隐孢子虫感染孕妇，仍应给予 TMP-SMX 治疗。由于担心妊娠早期药物暴露可能具有致畸性，临床医生可在妊娠早期暂停二级预防，仅治疗有症状的感染，除非需要使用 TMP-SMX 进行卡氏肺囊虫肺炎（PCP）预防 （CIII）。 成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南专家组的大多数成员建议，如果女性有生育能力，临床医生应在服用 TMP-SMX 的女性中补充叶酸 4 毫克/天，或在妊娠早期尽早补充 （BIII）。 ^48-50 关于妊娠期间使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）的更多详情，请参阅 “肺孢子虫肺炎” 部分。虽然乙胺嘧啶与动物的出生缺陷有关，但有限的人体数据尚未表明其会增加出生缺陷的风险。 ⁵¹ 仅当潜在获益大于潜在风险时，才应使用乙胺嘧啶进行长期治疗。数百例妊娠期间使用环丙沙星的人体数据并未表明其会增加出生缺陷或软骨异常的风险，但其对贝氏肺孢子虫（C. belli） 的疗效尚存疑问。 ⁵² 复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）和环丙沙星在妊娠期间均属于 C 类药物。

参考