20世纪20年代研制的结核病疫苗在糖尿病试验中显示出前景

一项二期临床试验结果显示，一种已有百年历史的结核病疫苗有助于调节某些类型糖尿病患者的血糖，从而减少胰岛素的使用。这一发现为曾经备受争议的假设提供了新的证据，即用活的减毒病原体制成的疫苗既可以预防目标疾病，也可以预防非目标疾病。

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这种试验性疫苗——以两位研发者的名字命名为卡介苗（BCG 疫苗）——源自一种减毒的牛结核病致病菌。20 世纪 20 年代的研究发现，这种疫苗不仅能预防结核病，还能预防其他致命感染，从而降低儿童死亡率。如今，它已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗膀胱癌，甚至正在接受针对阿尔茨海默病等疾病的研究 。波士顿麻省总医院的医学研究员丹尼斯·福斯特曼（Denise Faustman）主持了一项糖尿病试验，她表示，卡介苗的广泛益处“不再是偶然的”。

福斯特曼于 6 月 7 日在路易斯安那州新奥尔良举行的美国糖尿病协会会议上公布的研究结果，揭示了卡介苗的另一项功效：它有助于调节自身免疫性糖尿病患者的血糖。这类疾病（包括 1 型糖尿病）患者的免疫系统会攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞。

福斯特曼及其同事研究了两组人群：一组是 21 岁或以下发病的“青少年发病型”1 型糖尿病患者，另一组是 30 岁及以上发病的成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者。在这两组人群中，卡介苗均显著降低了胰岛素的使用量。

“这让你对糖尿病患者有了全新的认识，无需新设备或新机器就能很好地控制血糖，”福斯特曼说。

为了寻找答案

最早有力地表明卡介苗可能有助于治疗糖尿病的证据来自小鼠研究。其中一项发表于1990年的研究 ¹ 表明，卡介苗注射可以预防或抑制经基因改造而易患1型糖尿病的幼鼠的病情。

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福斯特曼及其同事招募了 95 名 LADA 患者参与试验；其中 68 名患者在五年内接受了六剂卡介苗（BCG）注射，其余患者则接受了安慰剂注射。卡介苗并未显著降低血糖水平，但在试验期间平均减少了近 3%的胰岛素用量。值得注意的是，安慰剂组同期胰岛素用量平均增加了 22%。这表明，疫苗对免疫系统的刺激可能以某种方式保护了 LADA 患者的β细胞，使其功能衰退速度不及安慰剂组患者。

“这项研究的重要性在于，它证明通过疫苗激活免疫系统，可以下调自身免疫反应，”瑞典隆德大学的糖尿病研究员 Åke Lernmark 说。

“LADA 的数据与那些早期的[小鼠]研究结果非常吻合，”荷兰奈梅亨拉德布德大学的免疫学家米哈伊·内特亚说。“我觉得这非常令人兴奋和有趣。”

福斯特曼及其团队还招募了58名被诊断为青少年发病型1型糖尿病的成年人。其中34人在五年内接受了六剂卡介苗，24人接受了安慰剂注射。接受卡介苗注射的参与者血糖处于健康范围内的时间比试验开始前增加了184%。与试验开始前相比，疫苗组在第五年胰岛素用量也略有减少，但具有统计学意义。

由于1型糖尿病患者的β细胞功能几乎丧失殆尽，因而几乎无法产生胰岛素，研究人员认为卡介苗并非保护β细胞，而是通过其他机制调节血糖。对这些患者的影像学研究表明，该疫苗可能激活脾脏中的免疫细胞，使其消耗更多糖分——福斯特曼推测，这或许形成了一个“糖库”，有助于降低血糖水平。

财务挑战

目前针对自身免疫性糖尿病的治疗研发大多集中于在幼儿身上测试免疫抑制剂，例如 FDA 批准的替普利珠单抗，以期预防或减缓自身免疫系统对β细胞的攻击。但这类药物价格昂贵，因此，安全且低成本的替代方案——例如卡介苗——可能更具吸引力。全球约有 950 万人患有 1 型糖尿病，另有数百万人可能患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）。

卡介苗之所以价格低廉，是因为其专利已过期（虽然制药公司通常会收取更高的价格，但其生产成本可能不到每剂一美元）。尽管如此，这也给福斯特曼及其团队测试卡介苗对结核病以外疾病的疗效带来了挑战，因为制药公司不愿资助相关试验。研究人员完全依靠慈善捐款支付了试验费用。

为了获得 FDA 批准将卡介苗用于治疗糖尿病，该团队下一步需要通过更大规模的 III 期临床试验来证明其疗效。但他们表示，筹集试验资金将是一个巨大的挑战。