孕期接种破伤风、白喉、无细胞百日咳疫苗：妊娠和婴儿健康结局

方法

本研究已获得犹他大学和位于犹他州盐湖城的 Intermountain 医疗中心的机构审查委员会的批准。两家机构均豁免了知情同意。

Intermountain 是美国西部山区最大的垂直整合医疗保健系统，每年接生超过 3 万名婴儿。所有 Intermountain 医疗机构共享一个电子病历系统，该系统记录疫苗接种情况。数据存储在 Intermountain 企业数据仓库（EDW）中。为了回顾性地识别 2005 年 5 月 1 日至 2009 年 8 月 31 日期间妊娠期间的 Tdap 疫苗接种情况，我们创建了一个妊娠事件表，其中包含所有至少有一个与妊娠相关的 ICD-9-CM 诊断代码的女性。在这些年份中，Tdap 疫苗不推荐用于孕妇。

妊娠结局包括自然流产或选择性流产、死产和活产，并建立了一套标准层级来确定妊娠的开始和结束日期（ 见附录 ；可在 www.jpeds.com 查阅）。研究人员查询了电子病历数据库（EDW），以确定所有在妊娠结束日期前 280 天（40 周）内接种过百白破疫苗（Tdap）的孕妇。由于分娩前 3 天内接种过 Tdap 疫苗很可能是产后接种，因此排除了这些孕妇。研究人员从 EDW 中随机选取了 4 名没有 Tdap 疫苗接种记录的孕妇作为每个病例的对照。研究人员识别了每个病例和对照所生婴儿的电子病历，并将其与母亲的病历进行关联。

EDW 数据库查询确定了妊娠结局，包括早产（妊娠 37 周及以下）或足月（妊娠≥37 周）分娩、活产、死产、自然流产或选择性流产，涵盖我们队列中所有病例和对照。此外，还收集了每位孕妇的以下数据：免疫接种的孕期、免疫接种日期以及接种 Tdap 疫苗的就诊类型（例如急诊或健康监护）。对于婴儿，确定了分娩时的以下结局：胎龄、出生体重以及是否存在先天性畸形或不良围产期事件的 ICD-9 诊断代码。对于出生后 12 个月内至少在 Intermountain 医疗机构有过一次额外就诊的婴儿，我们根据 Feudtner 等人先前定义的住院和门诊 ICD-9-CM 诊断代码，识别并分类了其复杂的慢性疾病。 ¹⁸

结果

研究期间共发生 162,448 例妊娠。我们发现 138 例（0.08%）女性在妊娠期间有接种百白破疫苗的记录；随机选取 552 例无接种记录的妊娠，用于比较妊娠和分娩结局。病例组（年龄范围：14-40 岁）和对照组（年龄范围：14-43 岁）孕妇的平均年龄均为 27 岁（p=0.735）。

讨论

这项回顾性研究报告了一组在孕期接种百白破疫苗（Tdap）的孕妇队列。尽管总体上只有一小部分孕妇（0.1%）接种了 Tdap 疫苗，但我们仍识别出 138 名在孕期有记录的接种过 Tdap 疫苗的女性。我们队列中的孕妇最常在孕早期因伤口预防就诊时接种 Tdap 疫苗，当时医护人员和孕妇本人可能都不知道她们已经怀孕。我们共享的电子病历系统使我们能够记录母婴多次就诊情况，从而识别出病例组和对照组婴儿的 ICD-9-CM 诊断、出生时的先天性异常以及 12 个月龄前出现的复杂疾病。接种疫苗的女性（其中大多数在孕早期接种）的妊娠结局良好，与对照组相似。此外，病例组的婴儿早产的可能性、出生时被诊断出患有先天性畸形的可能性，以及在出生后第一年被诊断出患有复杂慢性疾病的可能性，均不高于对照组的婴儿。

在本研究队列中，孕妇接种百白破疫苗的情况并不普遍。鉴于在研究期间，孕期任何阶段均未推荐接种百白破疫苗，因此我们发现百白破疫苗接种率低并不令人意外。目前，美国免疫实践咨询委员会 (ACIP) 和美国妇产科医师学会 (ACOG) 均推荐对孕妇进行常规免疫接种，以期为新生儿提供经胎盘的百日咳保护。 ^14,15 虽然目前的建议接种时间为妊娠 27-36 周，但我们的数据表明，即使在妊娠早期接种百日咳疫苗，也不会增加所测量的不良事件发生率。

在本研究中，许多接种了 Tdap 疫苗的孕妇是在孕早期因伤口缝合或外伤就诊时接种的。相当一部分接种过疫苗的孕妇也在孕早期作为常规健康检查的一部分接种了 Tdap 疫苗。很可能大多数医护人员，甚至包括孕妇本人，在接种疫苗时都不知道她们已经怀孕。许多孕妇可能早在新的 Tdap 疫苗接种指南出台之前，就已经因为合理的医疗指征接种了 Tdap 疫苗。

我们的研究表明，孕期接种疫苗的妇女及其婴儿发生不良事件的概率并不高于我们研究人群中同期对照组的母婴。在我们纳入的队列中，2.9% 的孕期接种过百白破疫苗的妇女发生了自然流产或选择性流产，6.0% 的妇女早产，且该组无死产病例。Black 等人开展的一项研究旨在为大流行性 H1N1 流感期间的大规模免疫接种提供疫苗安全性研究的基线事件发生率，该研究报告称，1960 年至 1980 年间美国自然流产的背景发生率为 15.8%，2008 年早产或分娩的背景发生率为 10.4% 至 11.5%。 ¹⁹ 死产协作研究网络写作小组发表的一份报告指出，美国死产的发生率约为 1/160。 ²⁰ 在我们纳入的孕期接种过百白破疫苗的妇女队列中，流产、早产和死产的发生率均低于先前报告的背景发生率。我们观察到的对照组自然流产和早产发生率略低于 Black 等人报道的数值。这可能反映了研究人群和确定方法上的差异。我们的研究结果与这些研究的比较表明，在评估妊娠期不良事件时，同期对照研究和比较不良结局的背景发生率具有互补作用。

本研究的优势之一在于，我们在一个大型孕妇队列中无偏倚地检测了所有接种过 Tdap 疫苗的女性，并与来自同一人群的同期对照组进行了比较。此前已发表的关于接种 Tdap 疫苗女性妊娠结局的数据采用的是被动监测，这种方法可能存在多种潜在偏倚，包括更容易报告不良妊娠结局。本研究的另一优势在于，我们能够报告妊娠期间接种 Tdap 疫苗的女性所生婴儿的长期结局。Intermountain EDW 中丰富的电子数据也使我们能够使用 ICD-9-CM 编码追踪婴儿出生后 12 个月内的就诊情况，并收集到病例组和对照组中相当一部分婴儿的数据。在 Intermountain 系统内接受后续治疗的病例组婴儿，其在出生第一年内被诊断出患有复杂慢性疾病的可能性并不高于对照组婴儿。虽然许多慢性疾病与子宫内感染无关，但这些代码可能会检测到产后诊断出的先天性异常或出生缺陷。

本研究存在一些局限性。Tdap 疫苗接种并不普遍，且我们的队列规模较小。然而，尽管仅识别出 138 例病例，但这却是医学文献报道的接受 Tdap 疫苗接种的孕妇队列中规模最大的队列之一，其中包括许多在妊娠早期接种疫苗的女性。此外，妊娠和分娩结局的编码可能存在错误，其他因素，例如产次、既往妊娠丢失史和先天性疾病家族史，也可能影响研究结果。但是，我们严格审查了所有结局，并确信所有相关结局均得到了准确反映。最后，我们的数据是观察性的，并且是回顾性收集的。因此，我们无法准确推测病例组中自然流产或选择性流产发生率低于对照组的原因。这种妊娠结局可能是由于病例数较少或存在未测量的因素所致。然而，病例组及其婴儿在 12 个月龄前未出现不良结局增加，这为目前关于孕妇接种 Tdap 疫苗的建议提供了进一步的证据。

这项回顾性研究的结果令人鼓舞。然而，仍需开展前瞻性试验来证实孕期接种 Tdap 疫苗的安全性和有效性。目前，美国和加拿大正在开展两项试验，评估孕期接种 Tdap 疫苗的安全性。 ^21,22 这两项试验均招募了少量处于妊娠晚期（30-32 周）的健康女性，以进一步评估 Tdap 疫苗对母亲以及 DTaP 疫苗对婴儿的安全性和免疫原性。 ^21,22 新的孕中期和孕晚期孕妇免疫接种通用指南将为收集大量女性队列的前瞻性安全性数据提供更多机会。