新的艾滋病治愈方法迫使隐藏的病毒触发免疫传感器 

丹佛—— 艾滋病研究已经研发出大量药物，可以控制病毒感染并终身预防免疫系统破坏。但对于超过 4000 万艾滋病病毒感染者来说，治愈仍然遥不可及。目前，仅有 11 名患者成功清除病毒，而且这些成功案例都依赖于干细胞移植，而干细胞移植的最初目的是为了治疗一种可能与艾滋病无关的血液癌症——这种方法并不适用于常规治疗。

上周在此举行的艾滋病会议上公布的实验室研究和几例患者病例研究结果，为一种巧妙的新疗法提供了有力支持。该疗法的思路是克服艾滋病毒的一种“诡计”，这种诡计能够阻止受感染细胞感知到病毒的存在并进行自我毁灭，从而在自我毁灭过程中清除病毒。“这实际上是杀死表达艾滋病毒的细胞的完美方法，”加州大学旧金山分校（UCSF）传染病专家彼得·亨特（Peter Hunt）说道，他并未参与这项研究。

尽管目前的药物可以很好地抑制 HIV 病毒，以至于常规血液检测无法检测到它，但它仍然存在，潜伏在受感染的 T 细胞和巨噬细胞中——这些细胞是病毒的主要靶细胞，其遗传密码已融入我们的染色体中。当感染者停止治疗时，这些潜伏病毒就会复制，数百万个新的 HIV 病毒拷贝会迅速涌入血液。许多受感染的细胞会在破裂释放病毒或遭受免疫攻击时死亡，但总有一些细胞能够存活下来。

新的治疗策略的核心在于 T 细胞和巨噬细胞用于检测微生物的众多内部传感器之一——CARD8。CARD8 能够检测一种名为蛋白酶的关键病毒酶，这种酶会切割其他新生成的蛋白质，从而使新病毒得以组装。当 CARD8 检测到病毒蛋白酶时，它会触发一种名为细胞焦亡的细胞自杀机制，从而阻断新病毒的产生。

HIV 病毒通过将两个相同的亚基连接成二聚体来合成其蛋白酶，就像剪刀的两片刀片一样。在 2021 年发表于 《科学》杂志的一篇论文中，由圣路易斯华盛顿大学（WashU）病毒学家梁山（Liang Shan）领导的团队发现，CARD8 只能识别完整的二聚体。这使得 HIV 病毒能够通过延迟亚基的连接，直到新的病毒颗粒从宿主细胞中释放出来，从而逃避 CARD8 的检测。梁山团队进一步发现，两种已知的抗 HIV 药物——依非韦伦（efavirenz）和利匹韦林（rilpivirine）——能够抑制另一种名为逆转录酶的病毒酶，但它们也能以某种方式触发感染细胞内蛋白酶的过早二聚化，导致细胞焦亡。在此之前，该领域没有人想到过它们可能是清除 HIV 病毒库细胞的方法。“这是一项非常出色的研究，”哥伦比亚大学病毒学家大卫·何（David Ho）说道。

华盛顿大学医学院的临床医生普里亚·帕尔（Priya Pal）曾是珊（Shan）实验室的研究员，她表示，该团队现已将“CARD8 的发现从实验室转化为临床应用”。在逆转录病毒和其他机会性感染大会（CROI）上，她报告说，该团队招募了 7 名 HIV 感染者，这些感染者此前已通过不同的抗病毒药物组合完全控制了病毒，并在治疗中加入了依非韦伦。研究人员使用对潜伏感染细胞敏感的检测方法，发现 4 个月后，其中 6 名参与者体内的潜伏感染细胞减少了 20%至 50%。

Shan 强调，这远不足以治愈患者，但这证明了触发 CARD8 警报确实有效。他表示，这一结果“需要开发更有效的蛋白酶激活剂”。Shan 去年将实验室迁至深圳医学研究院。

多家药物研发公司已在积极寻找这类效力更强的药物，即靶向细胞杀伤激活剂（TACK）分子。默克公司于 2023 年在 《科学转化医学》杂志上发表报告称，他们发现了一种化合物，其二聚化蛋白酶的效力比依非韦伦高出一个数量级，并已将其开发为候选药物。该公司目前正在评估该药物在既往未接受过治疗的人群中的安全性和对 HIV 病毒载量的抑制作用，这是评估其对已使用标准药物控制病毒的人群中潜伏病毒库的影响的第一步。

何教授正在测试一种双管齐下的策略，该策略将一种相关的 TACK 疗法与一种已建立但迄今为止尚未成功的清除病毒库的方法相结合。20 年来，研究人员一直试图通过使用“潜伏期逆转剂”（LRA）刺激病毒复制来消除病毒库细胞。其原理是，免疫系统随后会摧毁这些细胞，或者病毒库会破裂。但这种“冲击式清除”方法中使用的 LRA 很少能对病毒库的大小产生任何影响。

为了研发更有效的潜伏感染清除剂（LRA），何教授的实验室进行了一系列尝试，其中一项是开发一种抗体，旨在靶向潜伏感染的 T 细胞，并触发刺激病毒复制的细胞信号。在实验室中，研究人员使用来自接受治疗且病毒已完全抑制的 HIV 感染者的免疫细胞进行测试，结果表明，单独使用这种抗体并不能清除所有潜伏感染的细胞。但何教授在 CROI 会议上报告说，当他们加入 TACK 药物后，病毒 RNA 水平急剧下降，表明细胞焦亡进一步减少了病毒库。“TACK 药物的研发成果令人惊叹，”加州大学旧金山分校（UCSF）专门从事 HIV 治愈研究的研究员史蒂夫·迪克斯（Steve Deeks）说道，他参与了何教授团队的这项新研究。

何强调，低危人群清除疗法（LRAs）加上全身抗病毒疗法（TACKs）可能无需彻底清除病毒库就能对艾滋病毒感染产生重大影响。“问题是，如果病毒库的规模缩小 1000 倍会发生什么？”他问道。这或许足以让停止服用抗艾滋病毒药物的人通过自身免疫反应控制体内产生的少量病毒，即所谓的“功能性治愈”。

亨特认为，TACK 药物或许还能帮助消除艾滋病毒引起的严重长期健康问题，这些问题即使通过药物完全抑制病毒，仍然困扰着患者。即使在潜伏感染的细胞中，病毒也会继续以低水平复制自身，导致慢性炎症，而这种炎症会随着时间的推移增加心血管疾病、癌症和器官衰竭的风险。“目前，治疗领域正将 TACK 药物视为降低病毒库负荷的策略，但我认为这些分子可能对炎症产生更直接、更早期的影响，”亨特说，“这可能非常重要。”