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Next-generation ADCs are poised to transform the cancer treatment paradigm
与辉瑞肿瘤学早期开发负责人 Megan O’Meara 的问答
20 多年前，辉瑞公司为白血病患者推出了有史以来第一个抗体-药物偶联物 （ADC）。ADC 将抗体的精确靶向与化疗的效力相结合，为癌症治疗创造了一种强大的方式。2023 年，辉瑞通过收购 vedotin ADC 技术的先驱 Seagen，巩固了其在 ADC 发现和开发方面的领导地位，这是其历史上最大的投资之一。这显著增强了辉瑞的肿瘤产品组合，包括目前美国食品和药物管理局 （FDA） 批准的约一半的 ADC。
“我很自豪能够领导一个对 ADC 了如指掌的团队。我们的机构知识是一项关键资产，因为我们推出了业内最广泛的 ADC 产品组合，“辉瑞肿瘤学早期开发负责人 Megan O’Meara 说。
在美国癌症研究协会 （AACR） 2025 年年会之前，Science Custom Publishing 的团队与 O’Meara 进行了座谈，辉瑞将在会上分享来自其领先的下一代 ADC 管道的新数据，讨论这项技术如何结合辉瑞的能力和专业知识，改变癌症治疗范式。
Pfizer 如何推进 ADC 技术？
在过去的十年中，我们一直致力于提高 ADC 的效力并最大限度地减少脱靶毒性，帮助它们进入多种癌症类型的一线治疗。现在，我们专注于扩展 ADC 的潜力，使其更加有效和有针对性。
我们批准的四种 ADC 以及所有处于后期开发的 ADC 都使用我们的 vedotin 平台，该平台将一种称为单甲基 auristatin E （MMAE） 的强效癌症杀伤药物输送到癌细胞中。我们正在通过设计更精确的药物接头系统、提高有效载荷稳定性和优化肿瘤抗原选择来进一步推动这项基础技术。
我们还致力于推进多平台 ADC 策略，使用超越传统化疗有效载荷的下一代有效载荷，包括微管破坏物和 DNA 损伤剂，如拓扑异构酶抑制剂。下一个潜在的前沿领域包括免疫刺激有效载荷、蛋白质降解剂有效载荷和高度差异化的细胞毒性有效载荷，我们认为这些可以拓宽 ADC 可以治疗的癌症类型。
您能否分享更多关于 vedotin 平台为何成为您的 ADC 计划的核心？
我们专有的 vedotin 平台已经向市场交付了多种 ADC，并且仍然是当今 ADC 开发的黄金标准。vedotin 平台的一个优势是 MMAE 有效载荷，这是一种非常有效的化疗药物。它与微管蛋白结合，微管蛋白是癌细胞需要复制和分裂的微管的蛋白质构建块。微管的显着破坏会阻断这些关键过程并诱导癌细胞死亡。
除了直接杀伤肿瘤细胞外，基于 vedotin 的 ADC 还可以诱导旁观者效应，即 MMAE 进入邻近的癌细胞并重复癌细胞杀伤过程。此外，肿瘤细胞死亡会导致肿瘤抗原和炎症信号的释放，这有助于免疫系统参与称为免疫原性细胞死亡 （ICD） 的过程。
的作用机制 APC： 抗原呈递细胞；MHC： 主要组织相容性复合物；MMAE： 单甲基 auristatin E；TCR：T 细胞受体。图片：辉瑞提供
为什么 ADC 参与免疫系统很重要？
ICD 是我们看待 ADC 的根本性转变。大多数 ADC 被设计为细胞毒性药物，可将化疗药物直接输送到肿瘤，但诱导 ICD 的 ADC 也会提醒免疫系统攻击癌症。
当 ADC 诱导 ICD 时，它会导致肿瘤细胞释放与损伤相关的分子模式。这些信号充当求救信标，募集免疫细胞并诱导反应，这可能有助于训练免疫系统识别和攻击类似的肿瘤细胞。这种继发性 MMAE 相关机制与免疫检查点抑制剂联合使用特别有前途。
将 T 细胞和其他免疫细胞募集到肿瘤中至关重要；然而，一些肿瘤细胞能够通过触发免疫检查点来抑制 T 细胞活化。免疫检查点抑制剂释放了 T 细胞活化的制动器，并促进 T 细胞直接杀死肿瘤细胞。ADC 诱导的 ICD 与免疫检查点抑制剂一起，可以产生非常强大且具有潜在协同作用的抗癌组合。
在今年的 AACR 年会上，您有什么精彩的分享？
Pfizer Oncology 正在分享有关我们下一代 ADC 的新数据，包括基于 vedotin 的疗法、新型有效载荷以及 ADC 与免疫疗法的组合的进展。这些发现加强了我们对将 ADC 从细胞毒性扩展到免疫参与的关注，我们相信这将是未来突破的关键。
我们还在预览我们在免疫刺激抗体偶联物 （ISAC） 方面的一些早期工作，这尤其令人兴奋，因为它们使 ADC 更进一步。ISAC 不仅提供化疗，还使用免疫刺激有效载荷来募集和激活肿瘤微环境中的免疫细胞，触发抗原呈递，并增强 T 细胞浸润。这将 ADC 从独立的靶向疗法转变为重塑免疫反应的药物，从而有可能产生更持久和持久的抗肿瘤活性，并具有与其他免疫疗法协同作用的巨大潜力。
五到十年后 ADC 研究会是什么样子？辉瑞在为癌症患者提供下一代 ADC 方面将发挥什么作用？
未来十年将是 ADC 的变革，我对未来感到无比兴奋。ADC 领域的发展速度比以往任何时候都快，我们专注于多样化作用机制以提高活性和耐受性，解决对当前 ADC 有效载荷的耐药性，并整合肿瘤免疫调节机制。ADC 也将成为下一代免疫肿瘤学策略的关键部分，因为我们磨练了将肿瘤定向细胞毒性与免疫激活相结合的能力，并进一步推进 ISAC。
我们在药代动力学、肿瘤渗透和免疫作用方面的专业知识使微调接头-有效载荷系统并使 ADC 适应特定的肿瘤微环境成为可能。这种经验将推动 ADC 的发展，从完善现有技术转变为超越我们开始时人们认为可能的技术。
凭借如此强大的产品线和多样化的研究方法，我们具有得天独厚的优势，可以推出业内最广泛的 ADC 产品组合，帮助癌症患者活得更久、更好。
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