疫苗安全性:抗体依赖性增强(ADE)和疫苗

Vaccine Safety: Antibody-dependent Enhancement (ADE) and Vaccines

对病原体的免疫反应涉及许多细胞和蛋白质免疫系统。在感染的早期，这些反应是非特异性的，也就是说，虽然它们是针对病原体的，但不是针对病原体的。这就是所谓的先天免疫。几天之内，适应性免疫就接管了；这种免疫力是针对入侵的病原体的。适应性免疫反应包括抗体。抗体的主要目的是结合病原体，防止其感染或进入细胞。阻止进入细胞的抗体被称为中和抗体。许多疫苗通过诱导中和抗体起作用。然而，并非所有的抗体反应都是相同的。有时抗体并不阻止细胞进入，在极少数情况下，它们实际上可能提高病毒通过一种称为抗体依赖性增强(ADE)的机制进入细胞并导致疾病恶化的能力。

ADE是什么？

当免疫反应过程中产生的抗体识别并结合病原体，但它们无法防止感染时，就会发生ADE。相反，这些抗体充当“特洛伊马”，允许病原体进入细胞并加剧免疫反应。

重要的是，当接种疫苗的人随后被感染时，这并不自动成为ADE的证据。具体来说，如果接种疫苗的人感染了疫苗保护的病原体，可能会出现三种不同的情况:

1. 轻度疾病——在这种情况下，患者可能会出现一些症状，但更多的是不方便，并且只持续几天(通常约1-3天)。对于许多呼吸道和胃肠道感染(如流感、新冠肺炎和轮状病毒)，这是常见的。这些轻微的症状证明疫苗起作用了。
2. “突破性疾病”——传统上，该术语专用于接种疫苗后病情更严重、需要住院或经历不良后果(如疾病并发症(如肺炎)或死亡)的人。在这种情况下，疫苗可能根本不起作用，或者它没有诱导足够高的免疫水平来有效地阻止感染。
3. 阿德琳娜-在这种情况下，疫苗产生的抗体实际上帮助病毒感染了比它自己更多的细胞。在这种情况下，抗体与病毒结合，帮助它比自己更容易进入细胞。结果往往是比未接种疫苗的人病情更严重。ADE可在疾病后发生，有时在接种疫苗后被发现，如下所述。任何被发现会导致ADE的疫苗都已停止使用，或者，如下文所述，最近仅推荐给那些不会受ADE影响的人使用登革热疫苗。新冠肺炎疫苗出现ADE的证据还没有出现，尽管已经引起了关注。

ADE是由疾病引起的吗？

大多数疾病不会导致ADE，但对可导致ADE的病原体的研究最多的例子之一是登革热病毒。登革热病毒是世界上最常见的感染之一，每年感染数亿人，导致数万人死亡。与只有一种类型的麻疹或腮腺炎病毒不同，登革热病毒有四种不同的形式，称为“血清型”。这些血清型非常相似，但它们之间的细微差异为ADE奠定了基础。如果一个人被一种血清型的登革热病毒感染，他们通常会有轻微的疾病，并产生针对该血清型的保护性免疫反应，包括中和抗体。但是，如果该人感染了第二种血清型的登革病毒，第一次感染产生的中和抗体可能会与病毒结合，并实际上增加病毒进入细胞的能力，导致ADE并导致该疾病的严重形式，称为登革出血热。

ADE是疫苗引起的吗？

少数情况下，ADE是由疫苗接种引起的:

• 呼吸道合胞病毒(RSV)——RSV是一种通常导致儿童肺炎的病毒。疫苗是通过培养RSV，纯化它，并用化学物质甲醛灭活它而制成的。在临床试验中，接种疫苗的儿童在感染RSV后更有可能发展或死于肺炎。由于这一发现，疫苗试验停止了，疫苗从未提交审批或向公众发布。
• 麻疹——早期的麻疹疫苗是用甲醛灭活麻疹病毒制成的。接种疫苗后在社区感染麻疹的儿童出现高烧、不寻常的皮疹和非典型肺炎。在看到这些结果后，该疫苗被停用，并建议接受该版本疫苗的人使用活的、弱化的麻疹疫苗再次接种，该疫苗不会引起ADE，并一直沿用至今。

引起ADE的RSV和麻疹疫苗都是在20世纪60年代测试的。从那时起，通过用甲醛纯化和化学灭活病毒，成功地制造出了其他疫苗，如甲型肝炎、狂犬病和灭活的脊髓灰质炎疫苗。这些较新的疫苗不会引起ADE。

疫苗接种后ADE的一个更近期的例子来自登革热病毒:

• 登革热病毒——2016年，一种登革热病毒疫苗被设计用来预防所有四种血清型的病毒。希望通过同时诱导对所有四种血清型的免疫反应，该疫苗可以避免登革热病毒引起的ADE相关问题。菲律宾有80万名儿童接种了疫苗。14名接种疫苗的儿童在社区遭遇登革热病毒后死亡。据推测，这些儿童产生的抗体反应不能中和在社区中传播的天然病毒。因此，该疫苗仅推荐给已经暴露于该病毒的9岁以上儿童。

针对多种类型病毒的其他病毒疫苗已被安全使用，包括针对脊髓灰质炎(3种类型)、轮状病毒(5种类型)和人乳头瘤病毒(9种类型)的疫苗。

我应该担心我的孩子在接种疫苗后会出现ADE吗？

今天常规推荐的疫苗不会引起ADE。如果他们这样做了，就像上面描述的那样，他们将被取消使用。III期临床试验旨在疫苗被批准使用前发现频繁或严重的副作用。了解更多关于疫苗如何开发和批准使用的信息。

新新冠肺炎疫苗会导致ADE吗？

新冠肺炎病和新的新冠肺炎疫苗都没有显示出导致ADE的证据。感染了导致新冠肺炎病毒的新型冠状病毒病毒的人，在重复暴露后不太可能发展成ADE。其他冠状病毒也是如此。同样，在实验室动物身上进行的疫苗研究或在人体上进行的临床试验也没有发现ADE的证据。

在经历了登革热疫苗后，在新冠肺炎疫情早期，对ADE的担忧是首要的。在此期间，一些科学家试图通过评估基因的相似性和差异性来预测ADE是否会发生。虽然这是一个有用的方法，当时我们没有太多关于人类可能发生什么的信息，但我们已经积累了几条临床证据，证实ADE不是新冠肺炎或疫苗的问题:

1. 感染了新型冠状病毒病毒或其变种的人不会变得更容易感染ADE。
2. 许多接种疫苗的人都接触过这种病毒及其变种，其中大多数人没有发病或出现轻微症状。极少数人经历了更严重的疾病(“突破性感染”)，这些人没有表现出ADE的证据。

不幸的是，一些人继续散布错误信息，暗示ADE是新冠肺炎疫苗持续关注的问题；然而，科学家和临床医生正在继续监测新冠肺炎感染，到目前为止，还没有证据证实这种担忧。

参考

登革热

、吕特克、朗之万、朱、波拿巴等登革热血清状态对登革热疫苗安全性和有效性的影响。N Engl J Med 2018379(4):327-40.

继发感染的个体发生严重登革热疾病的风险高于原发感染的个体。以前的研究表明，CYD-TDV疫苗接种可能会模拟从未接触过病毒(血清阴性)的患者的原发感染，导致他们第一次真正接触自然感染，从而导致严重的继发感染。在CYD-TDV的有效性和安全性试验中，在2至5岁的疫苗接受者中观察到过量的登革热住院治疗，但没有获得所有儿童的基线血清状态。本研究中的研究人员确定了参加这些试验的2至16岁儿童的基线血清状态，以根据血清状态评估安全性和疗效结果。在血清反应阴性的儿童中，疫苗接种者比安慰剂接种者住院或发生严重病毒学确诊登革热的可能性大得多。与安慰剂接受者相比，血清阳性疫苗接受者住院或患严重疾病的可能性较低。

哈丁内戈罗，阿雷东多-加西亚·JL，卡佩德先生，德塞达·C，乔特皮塔亚苏农德·T，等。登革热疫苗在地方病地区的有效性和长期安全性。英国医学杂志2015；373:1195-1206.

研究人员在三项临床试验中评估了四价登革热疫苗(CYD-TDV)的长期安全性和有效性，这些临床试验涵盖了亚洲和拉丁美洲超过3万名2岁至16岁的儿童。血清阳性儿童的疫苗效力为70% (< 9岁)和82% (≥ 9岁)。血清阴性儿童的有效率低得多，分别为14% (< 9岁)和53% (≥ 9岁)。关于安全性，与接受安慰剂的儿童相比，亚洲2-5岁接种疫苗的儿童在首次接种疫苗3年后因登革热继发住院的风险增加。然而，接种疫苗后第四年和第五年住院的风险与接受安慰剂的儿童相同。由于年轻患者的这一安全信号，CYD-TDV首次被批准用于9岁以上的儿童。然而，这项研究完成后，发现接种疫苗前血清反应阴性的儿童住院和严重疾病的风险增加。这导致制造商更改标签，将疫苗接种限制在接种时血清反应阳性的受试者。

福尔马林灭活疫苗

马丁DB，韦纳LB，尼堡PI，布莱尔DC。青少年和年轻成人的非典型麻疹。安实习医师医学1979；90:877-81.

在这个病例系列中，作者描述了7例12至19岁的患者，他们在接受福尔马林灭活麻疹疫苗(FIMV)后10至13年出现非典型麻疹。与以前的报告类似，非典型麻疹的特征是不寻常的皮疹、高烧和肺部疾病。其他发现包括肝酶升高、血小板减少、弥散性血管内凝血和可能的心脏受累。

弗吉尼亚州富吉尼蒂，埃勒JJ，唐尼奥，肯佩。对麻疹病毒的反应性改变:先前接种灭活麻疹病毒疫苗的儿童出现非典型麻疹。JAMA 1967202(12):101-6.

6个月至9岁的儿童接受三剂FIMV，或两剂FIMV，然后是一剂减毒活疫苗。在这个随访病例系列中，作者描述了10名6至8岁的儿童，他们在接受FIMV治疗5至6年后，出现不典型的严重麻疹表现。所有患者都突然发病，发烧(103-105华氏度)并在发烧48至72小时内出现皮疹。大多数人四肢水肿，9名儿童被诊断患有肺炎。都完全康复了。1967年，由于抗体效果减弱和疫苗接种者出现非典型麻疹的持续报道，灭活麻疹疫苗从市场上撤下。

劳·劳和R·施密特。麻疹减毒活疫苗免疫。Am J Dis Child 1965109:226-31.

一组386名6个月至6岁的儿童接受了三次FIMV注射。麻疹抗体滴度在系列完成后一个月给予保护。一年后，77%接受测试的儿童没有可检测的抗体。加强注射导致病毒特异性抗体迅速上升，但在第二年未能提供保护。这些儿童中有三分之二在接受第三剂疫苗后被观察了2至2年，在此期间，该社区发生了麻疹流行。在那次疫情中，125名以前接种过疫苗的儿童暴露于病毒，近一半的儿童感染了麻疹。9名儿童报告了非典型形式的麻疹或严重表现。非典型麻疹的特征是不寻常的皮疹、高烧(例如105华氏度)，一些人出现严重的肺部并发症。这是首次报告接种灭活麻疹疫苗者出现非典型麻疹表现。

福尔马林灭活呼吸道合胞病毒疫苗

De Swart RL，Kuiken T，Timmerman HH，van Amerongen G，van den Hoogen BG，等。用福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒(RSV)免疫猕猴诱导白细胞介素-13相关的对随后RSV感染的超敏反应。病毒学杂志2002；76:11561-11569.

福尔马林灭活的全RSV制剂辅以明矾(FIRSV)在以前的研究中发现，在随后的自然RSV感染后，婴儿易患疾病加重。在这项研究中，作者在幼猕猴中复制了这种病理现象，并确定了免疫学和病理学的相关性。疫苗诱导的RSV特异性T细胞主要产生Th2细胞因子白细胞介素(IL)-13和IL-5。在第三次疫苗接种后三个月，用猕猴适应的野生型RSV进行气管内攻击引发了与肺嗜酸性粒细胞增多相关的超敏反应。作者假设IL-13相关的哮喘样机制导致了这些动物的气道高反应性。

Kapikian AZ，Mitchell RH，Chanock RM，Shvedoff RA，Stewart CE。一项流行病学研究:既往接种过呼吸道合胞病毒灭活疫苗的儿童对呼吸道合胞病毒感染的临床反应性改变。1969年美国流行病学杂志；89:405-421.

将由明矾沉淀的福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒疫苗(FIRSV)给予婴儿和儿童。疫苗研究开始9个月后，RSV爆发。作者发现，与未接种疫苗的儿童相比，暴露于自然发生的呼吸道合胞病毒的2岁以下疫苗接种者患肺炎的人数明显更多。

中国J，马高芬RL，希勒LA，席布尔JH，莱尼特EH。儿科人群中呼吸道合胞病毒疫苗和三价副流感病毒疫苗的现场评估。1969年美国流行病学杂志；89(4):449-463.

在4个月至9岁的儿童中评估了两种福尔马林灭活的病毒疫苗——呼吸道合胞病毒和副流感病毒。两种疫苗在大部分受试者中引发了大量的血清抗体滴度，但是这些抗体水平未能保护免受随后的自然攻击。与未接种RSV疫苗的婴儿相比，接种RSV疫苗并随后感染RSV的18个月以下婴儿往往具有更严重的临床疾病和更高的嗜酸性粒细胞增多率。

金HW，坎乔拉JG，勃兰特CD，派尔斯G，查诺克RM，等。婴儿呼吸道合胞病毒病，尽管先前接种了抗原灭活疫苗。1969年美国流行病学杂志；89(4):422-434.

在2至7个月大的婴儿中评估了三种疫苗，包括福尔马林灭活的明矾沉淀RSV、福尔马林灭活的1型副流感病毒和福尔马林灭活的三价副流感病毒(1型、2型和3型)。RSV疫苗诱导了病毒特异性血清抗体，但未能保护免受天然RSV感染。更糟糕的是，80%的RSV疫苗接种者在RSV感染时需要住院治疗，而在副流感疫苗接种者中，只有5%的RSV感染导致入院治疗。RSV疫苗组有两名儿童死亡。

富基尼提瓦，埃勒JJ，西贝尔的，乔伊纳JW，米尼阿米塔尼M，等。呼吸道病毒免疫ⅰ:两种灭活呼吸道病毒疫苗的现场试验:水性三价副流感病毒疫苗和明矾沉淀呼吸道合胞病毒疫苗。1969年美国流行病学杂志；89(4):435-448.

6个月至7岁的婴儿和儿童接种福尔马林灭活的三价副流感疫苗或福尔马林灭活的RSV疫苗。RSV疫苗接受者经历了血清抗体的升高，但这并没有提供保护。研究人员观察到，与对照组相比，RSV疫苗接种者中需要住院治疗的RSV疾病意外增加。这种差异在6-11个月大的组中最为显著，其中13.7%因RSV疾病住院，而与之相比，年龄匹配的未免疫对照组仅有0.86%。

非人灵长类动物的新型冠状病毒疫苗

Corbett KS，Flynn B，Foulds KE，Francica JR，Boyoglu-Barnum S，等。非人灵长类动物新型冠状病毒mRNA-1273疫苗的评价。英国医学杂志2020；383(16):1544-1555.

CD4型辅助性T细胞(Th2)(白细胞介素-4、-5或-13)反应的诱导先前已与一些接受灭活呼吸道合胞病毒和麻疹疫苗免疫的儿童的疫苗相关性呼吸道疾病(VAERD)相关。为了确定mRNA-1273 (Moderna)疫苗是否诱导Th2反应，研究人员以四周的间隔用两剂10 mcg或100 mcg的mRNA疫苗免疫猕猴，并在八周后用新型冠状病毒攻击动物。用mRNA-1273接种诱导了强烈的新型冠状病毒中和活性，在上下气道中的快速保护，并且在肺中没有病理变化。mRNA-1273诱导Th1而非Th2细胞反应。

傅高义，卡内夫斯基I，车Y，斯旺森卡，Muik A，等。一种预融合新型冠状病毒刺突RNA疫苗是高度免疫原性的，并且防止非人灵长类动物的肺部感染。bioRxiv 2020https://doi.org/10.1101/2020.09.08.280818

研究人员报告了新型冠状病毒修饰的候选mRNA疫苗BNT162b2(辉瑞生物科技)的设计、临床前开发、免疫原性和在恒河猴中的抗病毒保护作用。给动物接种两剂100微克的mRNA。第二次给药后7天，观察到强烈的Th1反应，但仅有微小的Th2反应，这与不太可能发生的疫苗相关的增强的呼吸系统疾病相一致，该疾病与Th2反应相关。

高青，鲍力，毛宏，王力，徐凯，等。新型冠状病毒灭活疫苗候选疫苗的研制。科学2020；369(6499):77-81.

研究人员开发了一种纯化的灭活新型冠状病毒病毒候选疫苗(PiCoVacc)，它在小鼠、大鼠和非人灵长类动物中诱导新型冠状病毒特异性中和抗体。用β-丙内酯灭活候选疫苗，并与明矾佐剂混合。使用两种不同剂量的三次免疫在猕猴中提供了部分或完全的保护。接种疫苗后，用新型冠状病毒攻击猕猴，没有观察到抗体依赖性感染增强或免疫病理学恶化。

俞军，Tostanoski LH，Peter L，Mercado NB，McMahan K，等。恒河猴新型冠状病毒DNA疫苗的保护作用。科学2020；369:806-811.

研究人员开发了一系列六种无佐剂的DNA疫苗候选物，表达不同形式的新型冠状病毒刺突蛋白，并在35只恒河猴中进行评估，与安慰剂对照组进行比较。接种疫苗的动物产生了体液和细胞免疫反应，包括中和抗体滴度水平与感染新型冠状病毒病毒的恢复期人类和猕猴相当。DNA疫苗诱导Th1而不是Th2应答。接种疫苗后，用新型冠状病毒攻击猕猴，即使使用未能防止感染的次优疫苗构建体，也没有观察到临床疾病的增加。