疫苗科学:疫苗开发过程

最初的想法

疫苗开发通常不是始于制药公司，而是始于大学、医疗中心或小型生物技术公司的研究实验室。这些实验室的科学家通常由政府或私人基金会资助。这些科学家经常花数年时间研究他们的想法是否可行，开发试剂和测试来衡量他们的成功(或失败)，最后，用动物来测试他们的想法。在某些情况下，这些想法在小动物如小鼠、大鼠或兔子中进行了测试，然后在较大的动物如猴子中进行了测试。

在此期间，几个不同的科学家或科学家小组可能朝着同一个目标努力:开发针对某种病毒或细菌的疫苗。这些科学家的进展由其他科学家通过在科学会议上的陈述和期刊上的同行评审论文进行评估。在制药公司工作的科学家经常参加这些会议，并查看期刊，看看哪些想法似乎在起作用。如果任何一项工作看起来有希望，制药科学家可能会与从事这项工作的人联系，将他们的研究扩展到产品开发上。这个过程可能需要5到10年。

绝大多数大学科学家从未开发出可以转化为产品的想法——他们中的大多数享受着增加科学知识的成功。

一期试验

一旦一个想法看起来有希望，它必须在少数健康的成年人中进行测试。这些安慰剂对照研究通常包括不到100人，并回答两个主要问题:疫苗是否产生预期的免疫反应以及疫苗是否安全？(有关安慰剂对照的更多信息，请参见第页的“III期试验”部分。)

在第一阶段试验期间，制药公司的科学家必须研究如何制造足够大数量的疫苗用于初步试验。他们还必须决定添加什么防腐剂或稳定剂，使疫苗不会分解，以及是否需要任何佐剂来产生足够强的免疫反应。任何的防腐剂、稳定剂或佐剂最终的疫苗必须用于试验。

此外，公司人员必须开发能够始终如一地显示预期阳性结果和预期阴性结果的测试，并且他们必须填写一份申请，告知食品药品监督管理局(FDA)他们的意图。

这个阶段通常需要一到两年才能完成。

二期试验

下一阶段的试验涉及数百人，比较那些接种和未接种疫苗的人(关于安慰剂对照试验的更多信息，参见第页的“III期试验”部分)。在这一阶段，科学家们试图确定适当的疫苗剂量，并继续研究疫苗的安全性。他们还继续定义生产疫苗的方法，稳定产品，确定包装小瓶，并建立试验所需的分析。这一阶段的一个重要方面是建立生产一致性，以便每一批产品都有相似的结果。

疫苗的生产也必须在用于生产最终产品的建筑中完成。在此期间，该公司必须继续向FDA通报其进展和结果。在这个过程中的任何时候，公司或FDA都可以决定不继续开发。

虽然第二阶段的试验可能只需要两年时间，但通常需要更长的时间来完成这个开发阶段的所有必要工作。

三期试验

这是公司申请产品许可前的最后一个开发阶段，需要三到四年才能完成。

处于这一开发阶段的研究包括数以千计的研究参与者，他们与将接受疫苗的人群相似(例如，用于新的婴儿产品的婴儿)。计算参与者的数量，以便可以观察实验组和对照组之间的统计差异。这些计算取决于人群中的疾病频率、估计的参与者退出率以及用于显示差异的检测能力。例如，对轮状病毒疫苗(RotaTeq和Rotarix)需要大约130，000名参与者，因为这些公司必须确定这两种疫苗不会引起由旧版本疫苗(Rotashield)引起的肠梗阻。

在这一阶段，该公司还必须继续研究最终的设施和检测规格，并研究疫苗在过期前可以使用多长时间，同时考虑疫苗将如何到达用户(例如，医生的办公室)以及如何储存。必须监控任何测试场所(招募患者或测试样本的场所),以确保协议得到一致遵守。必须收集和分析样本，以研究参与者的免疫反应，他们是否得病，以及他们是否出现不良反应。

在这些研究中，与之前的阶段一样，没有人与患者一起工作，测试从患者身上收集的样本，或计算结果，知道哪些参与者接种了疫苗，哪些没有。

完成这些研究后，该公司还需要一年半到两年的时间来审查数据，完成产品许可请求，并准备推出产品。FDA会在整个过程中进行实地考察，然后花大约10个月的时间进一步研究数据，然后产品才能提供给公众。

获得许可后，疾病控制和预防中心(CDC)的专家也将审查数据，并确定谁应该能够获得疫苗。这基本上是第三组科学家审查相同的数据。通常，帮助运行III期研究的公司或医疗保健提供商也会在科学杂志上发表结果，供其他科学家审查。

当该产品被提供给公众时，它已经被成千上万的研究参与者、成千上万的科学家、统计学家、医疗保健提供者和其他人员研究了至少15到20年(有时更长)，并且已经花费了至少10亿美元来生产。有很多产品永远达不到这个阶段。公司在试验期间不断评估产品，以确定它们是否值得追求。许多想法在不同的试验阶段被放弃。

安慰剂对照疫苗试验

科学事业的一个重要部分是包含控制组。对照组与实验组相似，只是不暴露于实验条件下。这使得科学家能够确定实验条件的真实影响。举个例子，当疫苗进行临床试验时，在年龄、健康状况和其他因素方面与疫苗接受者群体相似的对照组不会接受疫苗。研究人员将在副作用、感染率等方面比较疫苗和对照组的结果，让他们更好地了解疫苗是否安全和有效。

最好的研究类型是双盲、安慰剂对照实验，这意味着研究对象和研究人员都不知道谁在实验组，谁在对照组。只有在密码被破解后，研究人员才能确定谁收到了什么。这一点很重要，因为它可以防止无意的偏差影响结果。例如，如果实验组知道他们接种疫苗是因为他们打了一针，他们可能会比没有“接种疫苗”经历的对照组成员更倾向于报告副作用。虽然他们报告的一些事实上可能是疫苗的结果，但报告的一些副作用可能只是巧合(如头痛)。另一方面，如果对照组知道他们没有接种疫苗，他们可能不会像报告他们的感受那样勤奋(例如，头痛)。结果可能是无关的“副作用”归咎于疫苗。在头痛的例子中，如果实验组报告头痛，而对照组不予理会，研究人员可能会得出结论，疫苗导致头痛，而事实上，结果只是因为每个组如何报告头痛。为了防止这种情况发生，控制组经常被给予安慰剂。

什么是安慰剂？

安慰剂的设计与实验条件相似，但它们的不同之处在于它们不包括被测试的内容。疫苗试验中的安慰剂可以是不同的疫苗、盐溶液(称为盐水)或疫苗中的任何东西，除了将产生免疫的部分，称为抗原。

通过将安慰剂剂量放入与实验剂量标签相似的同一种小瓶中，并对两者进行编码，给予剂量的研究人员和接受剂量的患者不知道这是疫苗还是安慰剂。准备剂量和编码的人不同于给药的人。在大多数研究中，直到试验完成，代码才被揭示。在极少数情况下，如果观察到严重的副作用，可以停止试验，并将代码透露给一个或多个高级研究员或统计学家，以检查实验剂量是否导致该效应。如果他们发现严重的副作用发生在接受实验剂量的人身上，试验将被无限期停止，同时科学家们试图找出发生了什么。它可能会重新启动，也可能不会。

使用哪种类型的安慰剂有关系吗？

一些疫苗的批评者，特别是那些担心疫苗成分影响的人，宣扬疫苗试验不使用安慰剂，或者试验中使用的安慰剂不合适。在疫苗试验中，合适的安慰剂可以包括盐水(盐溶液)、稀释剂或培养基(疫苗中没有病原体实际成分的成分)、针对同一病原体的现有疫苗，或其他将给予试验中各类人群的疫苗。无论使用什么，都必须是一个合乎逻辑的选择，能够检测任何差异，并确信它们是正在测试的疫苗的结果。

安慰剂对照疫苗试验的例子，按疫苗分类

以下是一些疫苗研究的例子，这些研究是针对不同的疫苗完成的，随后发表在期刊文章中。这个列表并不详尽。年份代表结果发表的年份，而不是研究完成的年份。

霍乱疫苗

• 1987年:1，257名参与者；安慰剂:灭活大肠杆菌
• 2000年:17 799人参加；安慰剂:灭活大肠杆菌
• 1981年:237名参加者；安慰剂:生理盐水
• 1990年:114，000人参加；安慰剂:其他儿童疫苗

甲型肝炎疫苗

• 1992年:1，037名参与者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾
• 1994年:40，119名参与者；安慰剂:乙肝疫苗
• 2003年:274名参与者；疫苗稀释剂

乙肝疫苗

• 1980年:1，038名参加者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾
• 1982年:1，402名参与者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾
• 1982年:865名参加者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾
• 1983年:1，188名参与者；安慰剂:疫苗稀释液中的人白蛋白和明矾
• 1984年:1，311名参与者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾

人乳头瘤病毒(HPV)疫苗

• 2007年:5 455名参与者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾
• 2007年:12 167名参与者；安慰剂:疫苗稀释液中的明矾
• 2007年:18 644名参与者；安慰剂:甲型肝炎疫苗
• 2008年:7 466名参与者；安慰剂:甲型肝炎疫苗

流感疫苗

• 1985年:791名参加者；安慰剂:盐水或B型流感疫苗
• 1994年:5210名参与者:安慰剂:盐水或B型流感疫苗
• 2006年:1 247名参与者；安慰剂:生理盐水
• 2008年:2 058名参与者；安慰剂:盐水或尿囊液
• 2009年:1 952名参与者；安慰剂:生理盐水
• 2011年:4 648名参与者；安慰剂:生理盐水

脑膜炎球菌疫苗

• 2005年:1 398名参与者；安慰剂:脑膜炎球菌多糖疫苗
• 2009年:2 180名参与者；安慰剂:以前许可的脑膜炎球菌疫苗(Menactra)
• 2016年:300名参与者；安慰剂:TDaP(破伤风、白喉、无细胞百日咳)疫苗
• 2018年:750名参与者；安慰剂:其他儿童疫苗

脑膜炎球菌B疫苗

• 2014年:2 954名参与者；安慰剂:日本脑炎病毒疫苗
• 2017年:2968名参与者；安慰剂:日本脑炎病毒疫苗

腮腺炎疫苗

• 1967年:867名参加者；安慰剂:杀死呼吸道病毒
• 1967年:3，281名参加者；安慰剂:生理盐水

百日咳(无细胞)疫苗

• 1995年:1，942名参与者；安慰剂:现有的全细胞百日咳疫苗
• 1996年:22，505名参与者；安慰剂:白喉和破伤风疫苗
• 1997年:4 181名参与者；安慰剂:现有的全细胞百日咳疫苗

肺炎球菌(结合)疫苗

• 2000年:37 868名参与者；安慰剂:脑膜炎球菌疫苗
• 2000年:5 792人参加；安慰剂:脑膜炎球菌疫苗
• 2009年:12 031名参与者；安慰剂:生理盐水

肺炎球菌(多糖)疫苗

• 1986年:2，295名参加者；安慰剂:生理盐水
• 2010年:1 006名参与者；安慰剂:生理盐水

脊髓灰质炎(灭活)疫苗

• 1955年:455，474名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂

轮状病毒疫苗

• 1988年:104名参加者；安慰剂:疫苗稀释液和樱桃糖浆
• 1991年:321名参与者；安慰剂:婴儿配方奶粉
• 1995年:898名参与者；安慰剂:培养基
• 1995年:325名参加者；安慰剂:疫苗稀释液和樱桃糖浆
• 1996年:1，216名参与者；安慰剂:培养基
• 1996年:700名参与者；安慰剂:培养基
• 1996年:540名参与者；安慰剂:培养基
• 1997年:2，207名参加者；安慰剂:培养基
• 1997年:1，185名参与者；安慰剂:培养基
• 1997年:2，398名参与者；安慰剂:培养基
• 2003年:731名参与者；安慰剂:培养基
• 2004年:439名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2006年:1 946名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2006年:68 038名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2006年:63 225名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2007年:3 994名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2008年:15 183名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2010年:5 468名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2010年:2 036名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2014年:4 532名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2014年:6 799名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2017年:3508名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂

伤寒疫苗

• 1980年:32，388名参与者；安慰剂:缺乏活性成分(抗原)的疫苗制剂
• 2001年:131 271名参与者；安慰剂:生理盐水

水痘带状疱疹疫苗

• 1984年:956名参加者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 1996年:513名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂

带状疱疹疫苗

• 2005年:38 546名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂
• 2012年:22 439名参与者；安慰剂:疫苗稀释剂

第四阶段(获得许可后)

一旦疫苗开始分发，就会进行更多的研究。这些研究被称为IV期研究。因为一些罕见的副作用在III期试验中可能没有被检测到，所以疫苗的安全性由CDC持续监控。这些研究至少有四种形式:

• 首先，疾病预防控制中心将让某些卫生部门(通常在疾病高发区，因此疫苗分发率高)监测每一个接种疫苗的人，并定期报告。
• 第二，疾病预防控制中心监测向全国每个卫生部门报告的疾病，因此他们将在疫苗引入后查看是否有任何疾病的异常发生，并考虑这两个事件是否可能相关。
• 第三，有一个疫苗不良事件报告系统(或VAERS)。如果医生、护士或消费者认为接种疫苗的人有明显的负面副作用，他或她可以在该系统中提交报告，该系统将持续监测数据趋势。因为该系统不考虑已经分发的疫苗的剂量数，所以向该系统的报告不能用于确定疫苗是否引起特定的副作用。然而，该系统非常重要，因为它可以提供信息来提醒CDC和FDA潜在的问题。一旦收到警报，科学家和公共卫生官员将迅速转向其他系统，如疫苗安全数据链，以分析问题是否与疫苗有因果关系或巧合。
• 第四疫苗安全数据链(VSD)包括西海岸六个大型健康维护组织的约600万人，调查哪些人接种了疫苗，哪些人没有接种，并回答安全性问题。VSD是我们拥有的最有效的许可后措施之一。

这些系统在1999年证明了它们的效用，当时一种新许可的轮状病毒疫苗被发现是肠套叠的罕见原因，肠套叠是一种肠道折叠成自己的现象，可能需要紧急手术，如果不治疗可能导致死亡。一旦证实了这种关系，就停止使用轮状病毒疫苗。几年后，更安全的轮状病毒疫苗被研发出来，而第三期研究的规模足以确保这些新版本不会造成肠套叠。

关于疫苗开发的其他信息

在疫苗试验中理解免疫原性和有效性数据

• 免疫原性——衡量一个人接种疫苗后产生的免疫反应。
• 功效——衡量接种疫苗后感染或发病可能性降低的指标。

在关于疫苗接种的讨论中，免疫原性和效力可以互换使用；然而，它们并不完全是一回事。在讨论或解释疫苗试验数据时尤其如此。

免疫原性通常是第一位的

通常，关于疫苗是否有效的第一个线索是通过最初在实验动物中测量免疫反应来提供的。免疫原性可以由免疫反应的任何可测量的方面来定义。对于市场上的疫苗，最常见的测量是血液中的抗体，但在研究实验室中，测量可以包括新形成的或记忆的B细胞、抗体分泌细胞或杀伤T细胞等。对于一些疾病，科学家从以前的疾病研究中了解到，如果一个人具有足够高水平的其中一种免疫系统成分，他或她将受到保护；这被称为保护相关性。

例如:血清中有15个国际单位(IU)风疹特异性抗体的人被认为对风疹有保护作用。这就是所谓的保护相关性。

如果保护的相关性是已知的，并且潜在的疫苗不能诱导足够有效的免疫反应，科学家需要重新考虑疫苗的成分、剂量以及剂量的数量和时间。这些研究可能需要数年时间，而且通常在动物身上进行。

不幸的是，对于许多疾病来说，一个明确定义的保护相关性是未知的。发生在粘膜表面(鼻、喉、肺、肠和肛门生殖器区域)的感染尤其如此。在这些情况下，最有用的信息来自于将接种疫苗后的免疫反应水平与患病个体的免疫反应水平进行比较。

• 当测量免疫原性时，通常数字越高，保护作用越好，因为它们表明免疫反应越强。

但是疫苗有效吗？

虽然免疫原性有助于评估疫苗是否有效，但它并不能完全回答疫苗是否真的有效的问题。也就是说，如果一个人接触到这种疾病，他或她会受到保护吗？功效数据提供了这一信息。与免疫原性一样，当研究人员测量疗效时，他们可以测量一些不同的东西。最常见的是，他们观察轻度、中度和重度疾病，这些疾病可以识别每个患病者，但是通过对疾病的严重程度进行分类，这些发现提供了关于疫苗如何工作的额外信息。在轻度或中度疾病的情况下，疫苗通过改变病程发挥作用，并可能防止一些死亡，因此它仍然被认为是有价值的。

• 在衡量疗效时，少即是多，因为与未接种疫苗的人相比，接种疫苗的人发病率较低，这意味着疫苗发挥了作用。

重新审视免疫原性

所以，现在你可能想知道为什么我们仍然听到免疫原性数据，如果效力数据更好地定义了疫苗的效果。答案有几个原因:

• 保护相关性——如果已知疾病的保护相关性，研究人员可以确信诱导适当免疫水平的候选疫苗将起作用，因此他们不需要测量发病率。
• 道德——仅仅为了观察疫苗的效果而故意让某人生病是不道德的。想象一下，给一些人注射我们不知道有效的埃博拉病毒疫苗，然后将埃博拉病毒引入社区，比较接种疫苗和未接种疫苗的人得病的比率。如果这种疾病很常见或风险很高，如20世纪50年代美国社区的脊髓灰质炎或目前非洲部分地区的埃博拉病毒，自愿参加疫苗试验的人可能会冒失败的风险，但他们也增加了避免这种疾病的机会。
• 机会——疫苗上市后，一个社区的发病率通常会下降，因此比较新版本的疫苗会更加困难。除了不道德之外——接受者可能不会像他们接种了现有疫苗那样受到良好的保护——任何一个群体暴露于疾病的机会都更小，因此获得足够的数据来确定效力可能会被证明是艰巨的。然而，研究人员可以比较接受新产品和现有产品后产生的免疫原性。如果两组之间的免疫原性相似(新疫苗与旧疫苗)，研究人员可以得出结论，新疫苗有效。此外，如果新疫苗的反应很低，他们仍然可以向那些参加试验的人提供更好的产品，如果认为这对他们的保护是必要的话。

摘要

免疫原性和效力数据提供了关于疫苗效果的信息，但它们并不相同。因此，如果您正在审查或解释数据，确定研究是如何设计的以及它测量了什么以恰当地解释数据是很重要的。