黄热病和疫苗分次剂量

在最近写了一篇题为“美国黄热病的历史”的文章后，我与肯尼亚医学研究所-惠康信托研究计划（KEMRI-Wellcome Trust）的临床研究员Derick Kimathi博士进行了交谈，他正在研究使用较小剂量的黄热病疫苗诱导与标准剂量（也称为分次给药）类似的免疫保护的安全性和有效性。全球黄热病疫苗供应有限，因为只有少数制造商生产黄热病疫苗，这使得疫情期间疫苗的供应成为一项重大挑战。最近的黄热病疫情促使世界卫生组织（WHO）考虑分次接种，以增加疫苗的可及性并降低黄热病的传播潜力。

安哥拉爆发疫情

要了解2015年12月在安哥拉爆发的黄热病疫情的意义，首先必须了解首都罗安达。罗安达是一个拥有繁华海港的工业中心，是安哥拉最大的城市，拥有超过200万人口。虽然黄热病在非洲和南美洲的热带和亚热带地区流行，但自1971年上一次重大疫情爆发以来，该病毒并未对罗安达产生重大影响。2015年12月5日，情况发生了变化。

 

据报告，从厄立特里亚到罗安达的人群中出现了首例黄热病疑似病例。在一个多月的时间里，居住在罗安达的厄立特里亚和刚果公民中又报告了23例黄热病病例，其中7人死于疾病。到2016年，安哥拉报告了4000多例黄热病疑似感染病例（884例确诊病例）和376例疑似死亡病例（121例确诊病例）。此外，该疾病蔓延到邻国刚果民主共和国（DRC），报告了近3000例疑似病例（81例确诊病例）和16例死亡。

黄热病在罗安达和金沙萨等大城市的传播恰恰说明了为什么黄热病的城市传播如此可怕。一旦病毒被输入到一个藏有埃及伊蚊的大都市，它就会带来灾难。一只（或几只）蚊子可以以病毒血症患者为食，在下一次叮咬时将病毒传播给一个（或几个）易感个体。人口密度较高的地区和蚊子可以产卵的人造栖息地数量较多，增加了黄热病在城市环境中传播的风险。由于进出罗安达的国际旅行量很大，世卫组织认为2016年4月安哥拉的疫情应引起全球关注。据估计，鉴于埃及伊蚊广泛分布于各大洲，近30亿人有感染黄热病的风险。

 

优秀但无法获得的黄热病疫苗

黄热病没有特定的治疗方法，但有一种疫苗非常有效，只需接种一剂即可提供终身保护。虽然这似乎是安哥拉疫情的一个简单而明显的解决方案，但存在一个重大挑战：黄热病疫苗短缺。在2015-2017年疫情暴发期间，黄热病疫苗短缺非常严重，以至于全球分配的黄热病疫苗库存（600万剂）多次耗尽。各种因素导致疫苗的供应有限，但最重要的因素是生产所需的时间。黄热病疫苗仍然采用Max Theiler博士及其团队在1930年代开发疫苗时使用的原始方法生产，即在鸡蛋中反复培养病毒，直到达到可接受的病毒载量。这是一个缓慢而乏味的过程，每个鸡蛋产生100-300剂，世界上只有4家主要的黄热病疫苗制造商。

有趣的是，虽然世卫组织建议全剂量黄热病疫苗的效力为1,000国际单位，但实际效力是可变的，从每剂约13,000至近44,000 IU不等。在某种程度上，这是为了确保在货架上或运输中长时间后达到最低效力。在2016年非洲暴发黄热病疫情期间，当黄热病疫苗供应极度短缺时，世卫组织看到了进一步扩大剂量的机会。一项针对巴西军队中 900 名健康男性的研究数据表明，在使用分次剂量对他们进行免疫接种后，他们会产生免疫力。这项研究涉及使用一系列递减剂量，范围从27,476 IU到31 IU，导致世卫组织在2016年夏季批准了黄热病疫苗的分次剂量。

研究黄热病流行期间的分次给药

随着黄热病进入刚果民主共和国，该国迫切需要开展大规模的疫苗接种运动。最初，刚果（金）政府计划在10天内开展一项运动，为700多万人接种疫苗，但全球疫苗供应的减少无法支持这一目标。根据对以往分数剂量研究数据的回顾，刚果民主共和国和世卫组织选择接种黄热病疫苗的剂量为常规剂量的1/5。这种疫苗策略尚未在现实世界中使用。这一策略还为研究黄热病疫苗分次给药对不同参与者（而不仅仅是健康男性）的疗效提供了充足的机会。

黄热病疫苗分次剂量的免疫原性研究由Rebecca Casey博士领导，招募了764名2岁以上且未怀孕的参与者。98% 的参与者在接种疫苗后一个月内产生了针对黄热病病毒的保护性免疫（中和抗体滴度为 >1：10），97% 的参与者在接种疫苗后 1 年呈血清阳性。虽然这项研究没有确定免疫接种后超过 1 年的免疫原性，但先前的研究表明，在接受 1/5 剂量后长达 10 年内可检测到抗体的比率很高，这表明免疫力在接受分数剂量后可以持续数年。然而，必须注意的是，虽然这项研究取得了辉煌的成功，为该领域贡献了宝贵的知识，但研究人员没有包括对照组（主要是出于伦理原因），因此无法直接比较接受分次剂量的个体与接受全剂量的个体的免疫反应。

消除黄热病流行（EYE）倡议诞生

2015-2017年非洲的黄热病疫情是一个严峻的警告，表明不可预测的城市暴发可能会造成破坏。城市黄热病暴发的威胁不仅对生活在非洲和南美洲的人们构成危险，而且对世界上埃及伊蚊居住的任何地方以及对黄热病免疫力未达到免疫的任何地方都是危险的。认识到此事的紧迫性，2017年诞生了一项名为“消除黄热病流行倡议”（EYE）的合作倡议。这项倡议是世卫组织、全球疫苗免疫联盟和联合国儿童基金会合作开展的一项行动，旨在到2026年在非洲和南美洲的40个高危国家发现、预防和适当应对黄热病疫情，并改善战略和安全。最重要的组成部分之一是风险评估和评估如何最好地确保每个需要救命疫苗的人都能获得疫苗。EYE倡议的成员知道，为了充分证明黄热病疫苗的分次给药是安全的，并提供适当的保护，需要进行随机对照试验。他们呼吁非洲研究人员完成这项工作——进入基马蒂和他的团队。Kimathi与来自牛津大学、无国界医生组织/震中研究中心、达喀尔巴斯德研究所、乌干达病毒研究所和KEMRI-Wellcome Trust的研究人员联盟合作。

 

扩大使用黄热病疫苗分次给药的证据

Kimathi是在肯尼亚医学研究所-惠康信托研究计划中工作的众多医学科学家之一，该计划是肯尼亚研究所，牛津大学和惠康信托之间的合作伙伴关系，旨在开展符合全球和国家需求的新研究，并在肯尼亚建立强大的研究能力。作为一名对新出现和被忽视的热带病感兴趣的临床研究人员，Kimathi是领导一项评估黄热病剂量分数免疫原性的大型临床试验的完美人选。Kimathi和团队与首席科学家Aitana Juan-Giner（无国界医生的震中）一起，在乌干达姆巴拉拉的震中姆巴拉拉研究中心和肯尼亚基利菲的肯尼亚医学研究所-惠康信托研究计划临床试验设施进行了一项双盲、随机非劣效性试验。

研究人员使用当地的招募策略，从周边社区招募了年龄在18-59岁之间的参与者，这些参与者没有疫苗接种禁忌症，没有怀孕或哺乳期，并且没有以前的黄热病感染史或疫苗接种史。总体而言，研究小组能够招募960名参与者。然后，每个参与者被随机分配到 4 个疫苗制造商组中的 1 组（240 名分配给 Bio-Manguinhos-Fiocruz，240 名分配给丘马科夫脊髓灰质炎和病毒性脑炎研究所，240 名分配给达喀尔巴斯德研究所，240 名分配给赛诺菲巴斯德）。一旦参与者被随机分配到特定的疫苗制造商组，他们就会被随机分配接受部分剂量或全剂量黄热病疫苗（每组 120 人）。接种疫苗后，参与者在10天、28天和一年进行随访。在每次随访预约中，临床工作人员都会进行体检并采集血液，以测量和跟踪身体对疫苗的反应。

虽然评估了疫苗接种的各种临床和实验室特征，但感兴趣的主要结局是观察接受分次剂量黄热病疫苗的参与者是否在接种疫苗后 28 天达到至少与接受全剂量接种的参与者相同的血清转化（免疫）水平。血清转化是通过斑块减少中和 （PRNT） 确定的，PRNT 测量血液中存在的针对黄热病病毒的中和抗体的数量。

令人惊讶的是，96.7%的患者在整个研究过程中被保留，并在接种疫苗一年后进行随访。此外，该研究的结果非常出色。所有结果均表明，分数剂量不劣于全剂量。在免疫接种后28天，几乎所有参与者都表现出中和抗体的水平，其水平远高于1：10的最低保护阈值。接种疫苗一年后，这些水平仍然很高。研究人员报告说没有安全问题。本研究中唯一的不良发现是分数剂量组在疫苗接种后 10 天的血清转化率较低，尽管该研究没有适当的能力来全面评估这一点。这表明需要进一步研究，以确定患者通过小剂量获得保护的最早时间点，这将决定疫情爆发期间疫苗接种运动的后勤工作。

黄热病疫苗的常规使用

目前，世卫组织的建议是仅在危机时期使用分次给药，例如大规模流行病或短缺时期。但是，如果数据看起来这么好，为什么不能一直使用分数剂量呢？有几个挑战需要考虑：

黄热病疫苗无利可图

多年来，一些制造商已经停止生产黄热病疫苗。总体而言，该过程既费力又耗时，虽然制造疫苗的成本很高，但它们并没有盈利。此外，每个人一生通常只需要接种一次疫苗，而最需要接种疫苗的地区往往缺乏资金来支付疫苗费用。生产黄热病疫苗的积极性很低。

缺乏基础设施和战略

如果制造商不愿意改变一瓶黄热病疫苗的剂量，那么可能需要改变疫苗的接种方式。在常规疫苗接种计划和流行病期间，改变给药过程可能具有挑战性。自疫苗开发以来，该过程几乎没有变化。此外，目前尚不清楚分数剂量免疫能持续多长时间。如果分次给药不能提供终生保护，则可能需要加强计划。

为什么要改变一件好事？

在我与Kimathi的讨论中，他提出了一个有趣的观点。几十年来，黄热病疫苗的开发过程没有改变;为什么现在改变它？大多数制造商不愿意修改已经非常有效的疫苗的工艺，特别是因为试图将较小剂量的疫苗放入小瓶中可能会损害病毒颗粒的数量，并且需要改变既定的做法。需要采取创造性的策略，向需要疫苗的政策制定者和社区传达使用分次剂量的科学和政策。

为什么非流行地区应投资于黄热病防控

那些不生活在黄热病流行地区的阅读本文的人可能是因为对热带疾病、病毒或免疫接种感兴趣而阅读的。由于担心黄热病病毒对日常生活的影响，这种可能性较小。这是合理的，因为美国上一次爆发黄热病发生在1905年。然而，随着埃及伊蚊在世界范围内的分布增加、人口密度的增加、广泛的旅行和对气候变化的影响，是时候开始更多地关注这种致命的疾病了。

2016-2017年非洲黄热病疫情的另一个可怕因素是，有11例病例输入中国，而中国人口对这种疾病完全没有免疫力。病媒传播疾病的挑战在于，预防疾病传播并不像SARS-CoV-2这样在人与人之间传播的疾病那么简单。如果传播疾病的蚊子存在于人们血液中含有病毒的地区，就会有更多的感染，甚至可能成为流行病。埃及伊蚊已经分布在中国的几个地区，在那里它携带和传播登革热。输入性黄热病病例增加了蚊子感染血液并将病毒传播给没有免疫力的人群的风险。这种情况的结果可能是灾难性的。

鉴于疫苗已经严重短缺，中国不太可能在如此庞大的人口中成功开展紧急疫苗接种运动。这个场景可能看起来像灾难电影中的场景，但并非不现实。全球疫苗免疫联盟报告说，只需要从非洲或南美洲引入少量输入病例，该病毒就会迅速传播，因为蚊子媒介已经栖息在许多人口密度高的非流行性黄热病地区，并继续进入新的地区。

黄热病研究和EYE倡议的下一步是什么

正如 COVID-19 大流行所表明的那样，领先于传染病一步被证明是一种既可以挽救生命又可以节省成本的做法。Kimathi和其他专家建议，为了预防和控制未来的黄热病疫情，应采取以下步骤：

• 黄热病的负担应列入全球公共卫生和政策讨论的议程。
• 科学传播和教育应侧重于在流行地区使用分次剂量作为挽救生命的策略，以确保最佳的疫苗覆盖率。
• 非流行地区应了解其风险：只要传播病毒的媒介在这些地区，这些地区仍面临黄热病的风险。
• 在流行地区，需要支持进一步的研究，特别是对儿童的研究，以根据目前的疫苗指导确定免疫寿命。
• 应在EYE框架的背景下使用分次给药，以在2026年之前实现该倡议的主要目标。

Yellow Fever and Fractional Vaccine Doses (asm.org)