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| 受理号: | CXSS1800010 | 药品名称: | 母牛分枝杆菌疫苗（结核感染人群用） |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 1 |
| 承办日期: | 2018-05-02 | 公示日期: | 2022-05-20 |
| 企业名称: | 安徽智飞龙科马生物制药有限公司;安徽智飞龙科马生物制药有限公司 | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：注射用母牛分枝杆菌（CXSS1800010）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：注射用母牛分枝杆菌（CXSS1800010）-说明书.pdf | |||
注射用母牛分枝杆菌
( CXSS1800010 )
申请上市技术审评报告
国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月
目录
批准日期：2020 年 7 月 3 日
批准文号：国药准字 S20010003
注射用母牛分枝杆菌（CXSS1800010） 申请上市技术审评报告
| 名称 | 地址 | |
| 生产企业 | 安徽智飞龙科马生物制药 有限公司 | 安徽省合肥市高新区浮山路 100 号 |
| 上市许可 持有人 | 安徽智飞龙科马生物制药 有限公司 | 安徽省合肥市高新区浮山路 100 号 |
| 通用名 | 注射用母牛分枝杆菌 |
| 英文名 | Mycobacterium Vaccae for Injection |
| 化学名 | 不适用 |
| 化学结构 | 不适用 |
| 分子式/分子量 | 不适用 |
| 结构特征 | □新化学实体 □已有化合物的成盐或酯等 口 不适用 □其他： |
| 剂型及规格 | 注射剂。本品为白色疏松状粉末，复溶后为澄明液 体。复溶后 1.0ml/瓶。每 1 次人用剂量 1.0ml，含母 牛分枝杆菌菌体蛋白 22.5μg。 |
| 适应症等 | 口适应症 口功能主治 口接种人群 1. 本品适用于 15 ～ 65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人 群，预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。本说明书 的潜伏感染人群系指参照相关《中华人民共和国卫 |
| 生行业标准》，采用 TB-PPD 皮肤试验结果强阳性 （硬结平均直径≥15mm 或局部出现水泡、坏死）且 经 X 线胸片检查排除活动性肺结核者。 2. 本品也可作为联合用药，用于结核病化疗的辅助 治疗。 | |
| 用法用量 | 启开本品西林瓶的铝塑组合盖，用 1.0ml 灭菌注射 用水稀释，摇匀后，臀部肌肉深部注射。 1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾 病 推荐每次给药 1 瓶， 间隔 2 周给药 1 次，共给药 6 次。 2. 结核病化疗的联合治疗 肺结核患者化疗一周后，可联合使用本品，每隔 2 ~ 3 周给药 1 次，每次 1 瓶。初治肺结核疗程 6 个月， 复治及难治性肺结核患者可酌情延长，或遵医嘱。 |
| 注册分类 | 治疗用生物制品 |
| 完成的临床试验内 容 | 境内□ Ⅰ期 口Ⅱ期 口Ⅲ期 境外□ Ⅰ期□Ⅱ期□Ⅲ期 |
| 临床试验的合规性 | 临床试验批件号： Ⅱ期 2007L01217 、Ⅲ期 2012L02749 伦理审查批件：口有□无 知情同意书：口有□无 |
| 附条件批准 | □是 口否 |
| 优先审评审批 | 口是 □否 |
| 申报情况 | □首次申请上市 口增加新适应症 |
受理日期：2018 年 4 月 23 日 召开会议情况：
| 序号 | 会议名称 | 会议时间 |
| 1 | 专家咨询会 | 2018 年 11 月 21 ～22 日 |
| 2 | 药学专业审评会 | 2019 年 6 月 10 日 |
| 3 | 临床专业审评会 | 2020 年 3 月 26 日 |
补充资料及沟通交流情况：
第一次补充资料通知：2018 年 12 月 28 日，申请人 2019 年 5 月 16 日 补回资料；
主动沟通交流会时间：2019 年 7 月 26 日
第二次补充资料通知：2019 年 8 月 15 日，申请人 2019 年 12 月 31 日 补回资料；
主动沟通交流会时间：2020 年 6 月 29 日 主动沟通交流会时间：2021 年 1 月 20 日
本品于 1999 年获得新药证书，通用名：注射用母牛分枝杆菌，批准文 号：国药准字 S20010003。批准适应症为“双向免疫调节制剂，可作为联合 用药，用于结核病化疗的辅助治疗”。
2006 年申请人按照治疗用生物制品提出新增适应症“结核菌感染 PPD 强阳性者的预防性治疗”的申请（通用名：注射用母牛分枝杆菌），获得临 床试验批件。完成 II 期研究后，2012 年以预防用生物制品提出申请并获得 III 期临床研究批件（通用名： 注射用母牛分枝杆菌）。获得III 期临床试验 结果后，于 2018 年按照预防用生物制品 1 类申报上市，申请在原批准的“结 核病化疗的辅助治疗”的适应症基础上增加“用于预防结核分枝杆菌感染者 发生肺结核病”（通用名： 母牛分枝杆菌疫苗（结核感染人群用））。
技术审评完成后，药审中心建议国家局对本次申请的注册分类及通用 名进行讨论。2020 年 7 月 17 日国家局注册司组织政法司、药典委及药审中 心讨论，议定本品按照治疗类产品、增加适应症类别处理。后药审中心经与 申请人召开主动沟通交流会，批准本品（批准文号“国药准字 S20010003”、
通用名称“注射用母牛分枝杆菌”、商品名称“微卡”）新增适应症“适用于 15 ~ 65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群， 预防潜伏感染人群发生肺结核疾病” 的 适应症。
国家局药品审核查验中心于 2019 年 11 月 18-22 日、12 月 2-4 日对本 品进行两阶段的生产现场动态检查，并抽样送中检院检定。检查结论为“通 过”。
中国食品药品检定研究院对动态生产批进行的 3 批原液（共 22 瓶）及
3 批成品进行了复核检定，以及标准复核。按审定标准检验，结果符合规定。
国家局审核查验中心于 2019 年 3 月22 日对中国食品药品检定研究院、 23 ～27 日对临床试验现场（广西壮族自治区疾病预防控制中心）开展本品 III 期药物临床试验数据现场核查。核查未发现真实性问题；存在的规范性 问题经申请人补充资料后，经审评不影响本品有效性安全性评价结论。
根据公开信息，我国结核病报告数在 2005 年达到高峰后有所下降，但
仍保持在较高水平。2016 年我国报告肺结核患者836,236 例，发病率为 61/10 万；分类中涂阳占 28.04%、菌阴占 62.65%、未痰检占 8.89%、仅培阳占 0.42%。男性发病率在 35 岁后随年龄增长而上升，65~74 岁发病率最高，达 198/10 万，女性发病率峰值同样出现在 65~74 岁年龄组，达 84/10 万。2015 年 WHO 提出全球终止结核病，目标为 2035 年全球结核病发病率降至 10/10 万以下，首次提出了要在高危人群系统开展 LTBI 的筛查检测和预防性干 预，减少结核发病；并指出如果结核潜伏感染问题不解决，终止结核病目标 不可能实现。
在结核病预防用生物制品中，卡介苗取得了明确的预防效果。但出生婴 儿在接种卡介苗后，随着年龄的增长对结核病免疫效果逐渐降低，卡介苗对 超过 14 岁以上的人群的保护效果欠佳。流行病学调查显示结核菌感染率基 本上随年龄的增长而增高，而结核菌感染者是结核病发病高危人群。目前国 内对结核菌感染高危人群多采用口服化学药物进行预防性治疗，但化学药 物预防存在众多不足，如具有一定的肝脏等毒副作用、服用疗程长、耐药菌 存在、治疗费用高以及无法清除体内潜伏菌等。
本品拟用于预防结核分枝杆菌感染者发生结核病，免疫程序为接种 6 剂， 每剂间隔 2 周，使用时以注射用水溶解，臀部肌肉深部注射。
临床批件中无药理毒理遗留内容。
不适用。
1. 关键临床试验设计和结果
（1）研究设计
Ⅲ期临床试验为单中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，主要研究目的 为评价本品预防结核菌感染高危人群结核病发病的有效性。计划招募入组 10000 名结核菌感染高危人群（结核菌素纯蛋白衍生物（TB-PPD） 皮肤试 验强阳性）受试者，按 1:1 比例于 0-2-4-6-8-10 周各注射 1 剂“微卡”或安慰 剂，于用药前、首次用药后 6 、12 、18 、24 月通过肺部 X 光检查、不良事 件收集及用药前和首次用药后 6 、24 月的各一次 PPD 检查等发现结核病病 例，评价本品预防发病的有效性。900 名受试者（试验组、对照组各 450 名） 分别于首次接种前和末次给药后 1 个月采集静脉血， 以酶联免疫吸附法 （ELISA）方法比较试验组和对照组治疗后总 IgG 、IgG2a 抗体水平，其中 60 人（试验组、对照组各 30 人） 应用 ELISA 和固相酶联免疫斑点法 （ELISPOT）检测血液中特异性 γ-IFN 细胞因子；900 名受试者中选择 450 名受试者于第四次注射前增加 1 次采血和检测，进行不同免疫程序的比较。 临床试验受试者入选和研究期共 30 个月。
（2）研究终点和假设
主要有效性终点为全程注射本品后结核病发病率。研究假设为试验组 结核病发病率或病变程度低于对照组。
次要有效性终点包括变态反应原（PPD）反应强度、结核病发病患者的 病变程度。探索性免疫原性终点：末次给药后 1 个月血液中特异性 γ-IFN 因 子和血清中抗体（总 IgG 、IgG2a）水平。
（3）终点病例诊断
终点病例依照《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准（WS288- 2008）》、《肺结核门诊诊疗规范》（2012 年版）、《中国结核病防治规划 实施工作指南（2008 年版）》、《临床诊疗指南•结核病分册》进行病例的 确诊和分类。
（4）入排标准
入组年龄 15~65 岁、体温正常、结核菌素纯蛋白衍生物（TB-PPD）皮 肤试验强阳性（PPD 皮试硬结平均直径≥15mm 和/或局部出现水泡、坏死） 且近 3 个月未参加过其他临床药物试验。特异性排除标准含有明确诊断的 现患结核病患者、现患有明显症状的呼吸系统疾病者；其余基本同常规。
（5）有效性结果
实际入组 10000 名受试者，试验组和对照组各 5000 人、分别有 4998 人 和 4996 人次至少接种 1 剂本品。完成试验 8748 人，其中试验组 4364 人 （87.28%）、对照组 4384 人（87.68%）。进入有效性分析 FAS 数据集试验 组 4698 人（93.96%）、对照组 4730 人（94.60%）；进入有效性分析 PPS 数据集试验组 4319 人（ 86.38%）、对照组 4345 人（ 86.90%）。
第 4 剂接种前采血受试者进入免疫原性 FAS 数据集试验组 235 人、对 照组 233 人，6 剂免后进入免疫原性 FAS 数据集试验组 450 人，对照组 448 人。
试验组和对照组受试者年龄、性别分布以及免前抗体基线水平无显著 统计学差异。
1）基于《肺结核诊断标准（WS288-2008）》的保护效力
基于 FAS 集，新发结核病例共 81 例，其中试验组 28 例，安慰剂组 53
例，基于发病密度计算的保护效力（95%CI）为 47.2（ 16.5,66.6）%，基于 发病率计算的保护效力为 46.7（ 16.0,66.2）%。新发结核病例中确诊病例共 15 例，其中试验组 7 例，安慰剂组 8 例，发病密度保护效力（95%CI）为 12.3（-141.8,68.2）%；临床诊断病例共 66 例，其中试验组 21 例，安慰剂 组 45 例，发病密度保护效力（95%CI）为 53.3（21.6,72.2）%。
基于 PPS 集，新发结核病例共 75 例，其中试验组28 例，安慰剂组 47 例，发病密度保护效力（95%CI）为 40.4（4.9,62.7）%。新发结核病例中确 诊病例共 14 例，其中试验组 7 例，安慰剂组 7 例，发病密度保护效力（ 95%CI） 为-0.2（-185.7,64.8 ）%；临床诊断病例共 61 例，其中试验组 21 例，安慰剂 组 40 例，发病密度保护效力（95%CI）为 47.5（ 10.9,69.0）%。
2）基于《肺结核诊断标准（WS288-2017）》的保护效力
鉴于我国肺结核诊断标准于 2017 年进行了更新，涉及将分子生物学检 测纳入确诊病例标准、调整结核菌素试验标准等改变，审评要求参照《肺结 核诊断标准（WS288-2017）》进行了病例的再次判定， 以更为充分的评价 本品的有效性。
基于 FAS 集，基于 WS288-2017 诊断标准的新发结核病例共 93 例，其 中试验组 29 例，安慰剂组 64 例，发病密度保护效力（95%CI）为 54.7 （29.8,70.8 ）%， 发病率保护效力为 54.4（29.4,70.5 ）% 。新发结核病病例 中，确诊病例共 24 例，其中试验组 8 例，安慰剂组 16 例，发病密度保护 效力（95%CI）为 49.9（-17.0,78.6）%；临床诊断病例共 69 例，其中试验 组 21 例，安慰剂组 48 例，发病密度保护效力（95%CI）为 56.2（26.9,73.8 ）%。
基于 PPS 集，基于 WS288-2017 诊断标准，新发结核病病例共 86 例， 其中试验组 29 例，安慰剂组 57 例，发病密度保护效力（95%CI）为 49.2
（20.5,67.5）%。新发结核病病例中，确诊病例共 23 例，其中试验组 8 例， 安慰剂组 15 例，发病密度保护效力（95%CI）为 46.6（-26.0,77.4）%；临 床诊断病例共 63 例，其中试验组 21 例，安慰剂组 42 例，发病密度保护效 力（95%CI）为 50.0（ 15.6,70.4）%。
3）免疫原性结果
基于 FAS 集， IgG 抗体水平显示，完成本品全程接种后的 IgG 总抗 体阳性率，试验组（42.22%）高于对照组（28.35%）、抗体水平（GMT） 试验组（80.98）高于对照组（67.30），组间均有统计学显著差异。特异性 γ-IFN 阳性率：酶联免疫法（ELISA），试验组和对照组分别为 66.67%和 57.14%，酶联斑点免疫法（ELISPOT）分别为 48.00%和对照组 29.63%，两 组间均未见统计学差异。本品的免疫机制与免疫学评价方法有待进一步研 究。
2.临床与统计评价
认可本品对新发结核的保护效力的统计学结论，建议临床专业结合专 家咨询会意见综合考虑本品保护效力的临床意义。
本试验进入安全性分析集试验组 4998 例，对照组 4996 例。每剂接种 后观察 30 分钟，通过填写日记卡收集首剂用药至最后 1 剂后 30 天内任何 不良事件评价安全性。
4998 名受试者至少接种 1 剂本品。首剂至全程接种后 30 天内试验组总 体不良反应发生率为 42.38%，其中全身和局部不良反应发生率分别为 33.65% 和 17.29%，均高于对照组。全身性反应症状主要为发热、咳嗽、头痛、乏
力，其中头痛和乏力的发生率试验组高于对照组；局部反应主要为疼痛、发 红、肿胀、瘙痒、硬结， 发生率均高于对照组。不良反应发生率随接种剂次 增加呈下降趋势，依次为 28.48%、13.75%、9.14%、6.74%、6.13%和 2.87% 。 不良反应级别以 1 、2 级为主，3 级不良反应占不良反应总例次的 0.94% （43/4560），无 4 级不良反应。研究期间试验组 SAE 发生率为 3.02%，与 对照组间无统计学差异。SAE 以感染和侵染性疾病最为常见，均判为与本 品接种无关，其中内分泌系统疾病（甲状腺/旁腺相关疾病）在试验组的发 生数多于对照组。试验组不良反应发生率高于对照组应与试验组接种本品 所含的有效成份有关，因本品已上市使用多年，不良反应发生率和严重程度 总体可接受。
1.已知风险
本品接种后全身性反应症状主要为发热、咳嗽、头痛、乏力，局部反应 主要为疼痛、发红、肿胀、瘙痒、硬结，全身和局部不良反应发生率均高于 对照组，绝大多数不良反应为轻度。
针对本品临床试验中观察到的不良反应需如实纳入本产品的说明书， 确保上市后实际应用中的提示和对症处理的支持作用。其中对偶见的不良 反应，如过敏反应，于说明书中强调现场留观并备有肾上腺素等急救药物。 加强上市后安全性监测，并在说明书中纳入国外同类药品临床试验中及上 市后监测到的不良反应。
2.潜在风险
结合本品注册前临床研究结果，需关注免疫系统相关疾病（如甲状腺/
旁腺疾病）的监测和分析。
鉴于结核病为我国重大传染病，尤其多重耐药性结核的疾病负担较为 严重，本品属未满足的临床需求纳入优先审评程序的急需药品。
临床试验结果显示，依据我国《肺结核诊断标准（WS288-2008）》或 《肺结核诊断标准（WS288-2017）》，本品的保护效力具有约 50%的点值 和一定的可信区间下限；同时参考境外企业近年用于预防潜伏感染者发病 的同类药物的初步保护性研究结果（保护效力亦约为 50%）， 审评认可本品 的有效性结果，预期可有效预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾 病。
安全性方面，试验组不良反应发生率高于对照组应与试验组接种本品 所含的有效成份有关，且均以严重程度较轻的 1 、2 级为主， 因本品已上市 使用多年，不良反应发生率和严重程度总体可接受，风险总体可控。
基于上述接种本品的获益及已知风险、潜在风险分析，本品临床获益大 于风险。考虑到本品临床研究有效性结果的局限性，尤其是对确诊病例的保 护效力；同时鉴于结核病预防和治疗的复杂性和临床研究的难度，建议申请 人按照事先承诺的上市后临床研究计划，尽快开展相关研究，并在 5 年再 注册时提交本品临床研究进展结果。在本品申报注册过程中，申请人提交了 上市后Ⅳ期有效性、安全性临床研究计划以及上市后免疫原性临床研究计 划。安全性除常规药物警戒要求外，应结合本品注册前临床研究结果，关注 免疫系统相关疾病（如甲状腺/旁腺疾病）的监测和分析。
本品为已上市产品增加新适应症，在现有说明书中【适应症】用于结核 病化疗的辅助治疗的基础上增加预防潜伏感染人群发生肺结核疾病的适应 症。为更充分的表述本品对该适应症的有效性，将按照 WS288-2008 诊断标 准、WS288-2017 诊断标准进行终点病例判断的保护率结果均纳入说明书。
《结核病分类标准（WS196-2017）》中未对“结核感染人群”进行定义， 本品说明书【接种对象】暂按照临床试验入组人群（参照相关《中华人民共 和国卫生行业标准》）具实描述为“采用TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬 结平均直径≥15mm 或局部出现水泡、坏死），且经 X 线胸片检查排除活动 性肺结核人群”。【免疫程序和剂量】同已上市批准治疗用产品的【用法用 量】。
经风险获益评估， 现有研究和数据支持本品（批准文号“国药准字 S20010003”、通用名称“注射用母牛分枝杆菌”、商品名称“微卡”）新增“适 用于 15 ～ 65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发生肺结核 疾病” 的适应症。
1. 临床方面请申请人按照事先承诺的上市后临床研究计划尽快开展相 关研究，并在本品再注册时提交临床研究的进展结果。申请人需进一步制 定并完善临床研究方案，在正式实施前就研究方案与中心申请进行沟通。
2. 药学方面：略。
安全性除常规药物警戒要求外，应结合本品注册前临床研究结果，关 注免疫系统相关疾病（如甲状腺/旁腺疾病）的监测和分析。