四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1900016）-申请上市技术审评报告

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四价流感病毒裂解疫苗

(CXSS1900016)

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月

目 录

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）药品基本情况 4

（三）审评程序及审评与审核人员信息 5

（四）审评经过 5

（五）其他 5

二、核查与检验等情况 5

（一）生产现场检查 5

（二）样品检验情况 5

三、综合审评意见 5

（一）适应症/功能主治 5

（二）药理毒理评价 7

（三）原料和/或制剂评价 7

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

1. 临床药理学评价 7

2. 有效性评价 7

3. 安全性评价数据 8

4. 临床试验数据分析与评价 9

5. 风险分析与控制 9

6. 获益与风险评估 9

（五）评价过程中发现的主要问题及处理 10

四、三合一审评情况 10

（一）生产现场检查情况 10

（二）抽样检验情况 11

（三）临床试验数据核查 11

（四）遗留问题的解决情况 11

（五）技术审评的总体评价 11

五、处理意见 11

（一）技术结论 11

（二）上市后要求 12

（三）上市后风险控制 12

批准日期：2020 年 6 月 17 日

批准文号：国药准字 S20200010

四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1900016） 申请上市技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）药品基本情况

通用名	四价流感病毒裂解疫苗
英文名	Influenza Vaccine (Split Virion), Inactivated, Quadrivalent
剂型及规格	注射剂。每支 0.5ml。每 1 次人用剂量为 0.5ml，含各型流感 病毒株血凝素应为 15μ/支。
适应症/ 功能 主治	本品适用于 3 岁及以上人群；尤其推荐易发生相关并发症的 人群，如儿童、老年人、体弱者、流感流行地区人员等。接 种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力。用于预防 疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。
用法用量	1.于上臂外侧三角肌肌内注射。 2.于流感流行季节前或期间进行预防接种。3 岁及以上人群接 种 l 针，每次接种剂量为 0.5ml ，使用前摇匀。
受理的注册 分类	预防用生物制品第 15 类
完成的临床 试验内容	Ⅰ期□Ⅱ期 Ⅲ期 其他：
临床试验的 合规性	临床试验批件号：2016L09900 伦理审查批件： 有 □无

	知情同意书： 有 □无
特殊审批	□是 否
优先审评	□是 否

（三）审评程序及审评与审核人员信息

略。

（四）审评经过

受理日期：2019 年 3 月 25 日。

承办日期：2019 年 4 月 2 日。

2019 年 11 月 22 日中心发出补充资料通知。 2020 年 2 月 28 日企业书面回复补充资料。

（五）其他

无。

二、核查与检验等情况

（一）生产现场检查

国家局审核查验中心派检查组于 2020 年 2 月 23~24 日（第一阶段）、3 月 17~20 （第二阶段）进行了动态生产现场检查。检查结论为“通过”。

（二）样品检验情况

国家局审核查验中心检查组随机抽取了 3 批成品，中检院对上述样品进行 了检验，检查样品与检验的样品批号一致，样品按照核定标准检验合格。

三、综合审评意见

（一）适应症/功能主治

流感是一种至今尚无法完全控制的急性呼吸道病毒传染病，特点是突然出 现发热、头痛、肌痛、咳嗽、咽喉肿痛、鼻塞、全身不适。流感具有高度传染 性，可周期性引起世界性大流行，主要通过感染者含有病毒的飞沫以气溶胶的

形式传染给易感者。流行病学最显著的特点是突然爆发，迅速蔓延，波及面广 （各个年龄组都广泛传播），发病率高，但病死率较低，具有一定的季节性（温、 寒带地区，除出现新亚型毒株外，通常在冬春流行；热带和亚热带地区，流行 可发生于任何季节）。流感一般属于自限性疾病，但是儿童、老年和免疫力低 下者，易引发肺炎等严重并发症，导致发病率和病死率升高。至目前为止，还 未找到理想的防治流感的药物，每年在流感流行前接种流感疫苗仍然是预防流 感的最佳选择。

自从 2001 ～2002 流感季节以来，两种不同的乙型流感一直合并流行，这 使得人们很难预测下一个流感季节的主要乙型流感病毒株，研究显示在过去 12 个流感季节的 6 个季节中，主要流行的乙型病毒株未被包含在疫苗中，这 使得当年流感疫苗的有效性显著下降，因未包含在疫苗组分之中的乙型流感病 毒造成的流感流行给人类造成了较大危害，尤其是儿童。四价流感疫苗的研发 已经成为流感疫苗升级换代的重要方向。

自二十世纪八十年代以后，在全球范围内出现这 2 种乙型流感病毒共同传 播的流行特点，且二者没有很好的交叉保护力。2013 年起 WHO 推荐使用四 价流感疫苗的流行株，包括 H1N1 、H3N2 和 B/Yamagata 、B/Victoria。

《中国流感疫苗预防接种技术指南》2018-2019 年版推荐七类人群优先接 种，依次为：6-23 月龄的婴幼儿、2-5 岁儿童、60 岁及以上老年人、特定慢性 病患者、医务人员、6 月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员、孕妇或准备在流 感季节怀孕的女性。

国外已有四价流感疫苗上市。目前国内上市的流感疫苗多数为三价疫苗， 仅有两家企业生产的四价流感疫苗上市。多家国内企业的四价流感疫苗审评中。

本品系在申请人已上市多年的季节性流感裂解疫苗（三价）基础上、在配 制阶段增加了 1 个 B 型原液，即同时包含 Yamagata 株系和 Victoria 株系 2 种 乙型流感病毒。

（二）药理毒理评价

临床批件中无药理毒理遗留问题。

（三）原料和/或制剂评价

略。

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价

1. 临床药理学评价

不适用。

2. 有效性评价

Ⅲ期临床试验共入组 3 岁及以上受试者 2320 例，按 2:1:1 的比例分配至 试验组、对照 BV 组和对照BY 组，评价本品免疫原性和安全性。

免疫原性：以全人群 PPS 集计，（ 1 ）阳转率：试验组和合并对照组 H1N1 阳转率分别为 77.15%（74.59,79.57）和 77.49%（74.92,79.91 ），率差为-0.34% （-3.81,3.12）；H3N2 分别为 81.93%（79.56,84.13）和 80.36%（77.90,82.65 ）， 率差为 1.57%（ -1.66,4.81 ）；试验组和对照 BV 组 BV 型分别为 60.14% （57.22,63.01 ）和 58.86%（54.65,62.97），率差为 1.29%（-3.69,6.27）；试验 组和对照 BY 组 BY 型分别为 64.57%（61.70,67.36）和 57.01%（52.78,61.17）， 率差为 7.56%（2.58,12.53）， 四个血清型阳转率均可达到非劣效评价标准，即 率差双侧 95%CI 下限＞-10%。（2 ）HI 抗体滴度≥1:40 的比例（保护率）：试 验组和合并对照组 H1N1 保护率分别为 97.87%（ 96.85,98.63 ）和 97.40% （96.29,98.25），率差为 0.48%（-0.78,1.73），H3N2 分别为 98.49%（97.60,99.12） 和 96.86%（95.66,97.80），率差为 1.63%（0.39,2.88）；试验组和对照 BV 组 BV 型分别为 90.79%（ 88.95,92.41 ）和 91.41%（88.78,93.60），率差为-0.62% （-3.50,2.25），试验组和对照 BY 组 BY 型分别为 99.38%（98.73,99.75）和 98.56%（97.18,99.38），率差为 0.82%（-0.27,1.91 ），四个血清型保护率均可

达到非劣效评价标准，即率差双侧 95%CI 下限＞-10%。（3 ）GMT：试验组和 合并对照组 H1N1 分别为 1:523.91 和 1:549.93，GMT 比值为 0.95（0.87,1.05 ）， H3N2 分别为 1:274.13 和 1:280.31 ，GMT 比值为 0.98（0.89,1.07）；试验组和 对照 BV 组 BV 型分别为 1:115.35 和 1:118.67，GMT 比值为 1.00（0.89,1.12）； 试验组和对照 BY 组 BY 型分别为 1:257.81 和 1:239.63，GMT 比值为 1.10 （0.98,1.20）， 四个血清型 GMT 均可达到非劣效评价标准， 即 GMT 比值的 双侧 95%CI 下限＞0.67。以全人群分析，H1N1 、H3N2 、BV 和 BY 四个血清 型均满足阳转率双侧 95%CI 下限≥40%、保护率双侧 95%CI 下限≥70% 、GMI > 2.5 的标准。

四价试验疫苗的 H1N1、H3N2、BV 和 BY 四个血清型的阳转率、保护率、 GMT 均可非劣效于对照疫苗，总体认可本品的免疫原性。

3. 安全性评价数据

本品在境内完成的 Ⅰ期、Ⅲ期临床试验受试者总数为 2380 例（3 岁及以 上人群），其中 1220 例受试者接种了至少 1 剂本品。对本品系统的安全性观 察自疫苗接种开始至全程接种后 28 天，对大部分受试者的长期安全性观察自 全程接种后 29 天至 180 天。

Ⅰ期临床试验：本试验共入组 60 例受试者，所有不良事件均与疫苗接种 有关，均为不良反应，且均为征集性不良反应。总体不良反应中以 1 级为主。 试验期间未发生严重不良事件。

Ⅲ期临床试验：试验组、对照 BV 组和对照BY 组三组总体不良事件发生 率和总体不良反应发生率差异均无统计学意义。局部反应以疼痛为主，全身反 应以发热为主，三组差异均无统计学意义。试验组、对照 BV 组和对照BY 组 总体不良发反应以 1 级为主。所有严重不良事件均与疫苗接种无关。

本品安全性结果与已上市两个三价疫苗产品相似，不良反应发生率和严重 程度均未见差异，未发现非预期的不良反应，审评基本认可。

4. 临床试验数据分析与评价

申请人 PPS 结果显示，接种后 28 天，试验组与对照组阳转率率差及其 95%CI，H1N1 为-0.34%（ -3.81%,3.12%），H3N2 为 1.57%（-1.66%,4.81%）， BV 为 1.29%（ -3.69%,6.27%），BY 为 7.56%（2.58%,12.53%），4 种血清型 阳转率均达到非劣效假设。

试验组与对照组 GMT 比值及其 95%CI ，H1N1 为 0.95（0.87,1.05 ）， H3N2 为 0.98（0.89,1.07），BV 为 1.00（0.89,1.12），BY 为 1.10（0.98,1.20）， 4 种血清型 GMT 比值均达到非劣效假设。

FAS 与 PPS 结论一致。

安全性结果，审评复核结果与申请人结果一致。

5. 风险分析与控制

由于 Ⅰ期、Ⅲ期临床试验四价疫苗试验组和两个三价疫苗对照组的所有不 良反应均发生在 7 天内，且非征集不良事件几乎均与接种疫苗无关。

未发现与本品相关的严重不良事件。

常见全身不良反应为发热，以 1 级为主。其他不良反应包括头痛、恶心呕 吐、肌肉痛、疲劳乏力、咳嗽、腹泻、心悸。

局部不良反应以疼痛为主，其他不良反应包括红、硬结、肿、瘙痒。

以上不良反应均收载入说明书。并自疫苗上市后继续进行安全性监测。

6. 获益与风险评估

自从 2001 ～2002 流感季节以来，两种不同的乙型流感一直合并流行，这 使得人们很难预测下一个流感季节的主要乙型流感病毒株，研究显示在过去 12 个流感季节的 6 个季节中，主要流行的乙型病毒株未被包含在疫苗中，这 使得当年流感疫苗的有效性显著下降，因未包含在疫苗组分之中的乙型流感病

毒造成的流感流行给人类造成了较大危害，尤其是儿童。四价流感疫苗的研发 已经成为流感疫苗升级换代的重要方向。

近年来，国内不断暴发流感疫情，对四价裂解流感疫苗临床需求较为迫切。 总局办公厅转卫计委“国家卫生计生委办公厅关于通报近期流感疫情情况的函” （国卫办疾控函〔2018〕89 号）建议加快四价流感病毒疫苗审评进程，推动疫 苗尽快上市，切实保护人民群众身体健康。

本品临床试验显示，试验组和合并对照组 H1N1 和 H3N2 阳转率和保护率 相比，均可达到非劣效于对照疫苗， 即率差双侧 95%CI 下限＞-10%；试验组 和对照 BV 组BV 型相比，试验组和对照BY 组BY 型相比， 阳转率和保护率 均可达到非劣效于对照疫苗，即率差双侧 95%CI 下限＞-10%。试验组 GMT 和 合并对照组 H1N1，H3N2 相比，均可达到非劣效；试验组 GMT 和对照BV 组 BV 型相比，试验组 GMT 和对照 BY 组 BY 型相比，均可达到非劣效。以全 人群分析，H1N1 、H3N2 、BV 和 BY 四个血清型均满足阳转率双侧 95%CI 下 限≥限≥C、保护率双侧 95%CI 下限≥限≥C 、GMI ＞2.5 的标准。

本品安全性结果与已上市两个三价疫苗产品相似，不良事件/反应发生率 和严重程度均未见差异，未发现非预期的不良反应。临床试验中发现的不良反 应均收载入说明书。并自疫苗上市后继续进行安全性监测。

四价流感病毒疫苗临床需求迫切，本品已经临床试验证明具有可接受的免 疫原性且耐受性良好，综合审评认为，批准本品上市的临床获益大于风险。并 建议在上市后进一步关注和开展 3~8 岁人群的免疫程序探索研究。

（五）评价过程中发现的主要问题及处理

略。

四、三合一审评情况

（一）生产现场检查情况

国家局审核查验中心派检查组于 2020 年 2 月 23~24 日（第一阶段）、3 月 17~20 （第二阶段）进行了动态生产现场检查。检查结论为“通过”。

（二）抽样检验情况

国家局审核查验中心检查组随机抽取了 3 批成品，批号 202003001、 202003002、202003003；中检院对上述样品进行了检验，检查样品与检验的样 品批号一致，样品按照核定标准检验合格。

（三）临床试验数据核查

国家药品监管局审核查验中心组织对本品临床试验进行了现场核查。核查 未发现真实性问题，存在的规范性问题不影响本品有效性安全性评价结论。

（四）遗留问题的解决情况

无。

（五）技术审评的总体评价

经综合评价，本品质量可控性、安全有效。批准本品用于 3 岁及以上人群； 尤其推荐易发生相关并发症的人群，如儿童、老年人、体弱者、流感流行地区 人员等。接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力。用于预防疫苗相 关型别的流感病毒引起的流行性感冒。于上臂外侧三角肌肌内注射。于流感流 行季节前或期间进行预防接种。 3 岁及以上人群接种 l 针，每次接种剂量为 0.5ml，使用前摇匀。

五、处理意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品适用于 3 岁及以上人群；尤其 推荐易发生相关并发症的人群，如儿童、老年人、体弱者、流感流行地区人员 等。接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力。用于预防疫苗相关型 别的流感病毒引起的流行性感冒。

（二）上市后要求

1. 上市后继续进行安全性监测，按相关规定应定期提交安全性报告。

2. 鼓励进行 3~8 岁人群 1 剂次和 2 剂次免疫程序比较的探索性研究。

（三）上市后风险控制

上市后继续进行安全性监测，按相关规定应定期提交安全性报告。