在世界上人类免疫缺陷病毒（HIV）感染率高的地区，真菌隐球菌是成人脑膜炎的最常见病因，并且在许多广泛使用抗逆转录病毒疗法（ART）的地区持续存在。1,2这种真菌每年在全世界造成多达 180,000 人死亡，占 HIV 相关脑膜炎病例的 68%。2在资源丰富的地区，免疫调节疗法的使用增加和潜在的自然易感性导致流行病学因素发生变化，因此非HIV感染患者的死亡约占隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎相关死亡人数的三分之一。3 随着预防细菌性脑膜炎（如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的疫苗的出现，隐球菌性脑膜炎已成为美国脑膜炎最常见的原因之一。4一项研究表明，尽管进行了治疗，但在大多数隐球菌性脑膜炎患者中，仍有 10% 至 25% 的患者因诊断和治疗挑战的延误而死亡。5这一发现最近导致世界卫生组织将隐球菌归入真菌病原体的“关键”组，并优先考虑研究更好的诊断方法和治疗方案。6然而，新的诊断、预防和治疗策略的革命以及对破坏性炎症综合征的范式转变认识有望减少和治疗这种毁灭性感染。
真菌学特征
隐球菌是一种担子菌酵母，在人类病原体中是独一无二的，因为它具有免疫屏蔽多糖荚膜和具有广泛免疫调节特性的细胞壁漆酶，它们共同使生物体易患嗜神经性。隐球菌属目前正在进行重新评估，但通常认为由两个物种复合体组成，即新型隐球菌和格氏隐球菌，每种复合体都可以进一步分为几种分子基因型（新型隐球菌：VNI至VNIV和VNB;以及C. gattii：VGI至VGVI）。7
要点
不同宿主的隐球菌病
•在世界范围内，隐球菌性脑膜炎每年导致多达 180,000 人死亡，是美国非病毒性脑膜炎的最常见原因。
•除了因人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染、化疗或免疫治疗而出现免疫抑制的患者外，隐球菌真菌越来越多地在看似健康的人中引起疾病，通常没有发烧等体征，从而导致诊断延迟和不良结果。
•尽管发展中国家已经控制了艾滋病毒，但隐球菌病患病率的预期下降仍然难以捉摸，而且由于无法获得氟胞嘧啶等具有成本效益的药物，治疗受到阻碍。
•及时诊断、杀真菌治疗和脑压控制是成功治疗隐球菌性脑膜炎的关键。
•炎症综合征（如免疫重建和感染后炎症反应综合征）是临床恶化的主要原因，可能需要使用额外的辅助治疗药物。
•到2030年终结隐球菌性脑膜炎死亡是一个战略框架，必须在全球范围内实施，以减少隐球菌性脑膜炎的死亡，重点是筛查、卫生保健工作者教育和更短、更有效的治疗。
新型隐衣原体是全世界获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者和其他免疫抑制人群感染的主要原因。VNI 和 VNII 分支分布在世界各地，8而VNB最常见于撒哈拉以南非洲和南美洲。9 C. gattii 历来与免疫功能正常者有关，但最近的研究表明，在 C. gattii 感染（基因型 VGI、VGII 和 VGIII）中存在针对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF） 的自身抗体，在非洲艾滋病患者中，一个分支 （VGIV） 的比例过高。10,11目前，在临床实验室中，可以通过基质辅助激光解吸电离-飞行时间（MALDI-TOF）质谱法来识别两种物种复合物，即新型梭菌和加氏梭菌，这些实验室具有大量可用于鉴定的数据集。11物种区分在临床实践中变得越来越重要，因为有必要排除 C. gattii 感染患者的自身抗体疾病。
免疫防御和宿主-病原体相互作用
隐球菌病的临床表现高度依赖于宿主反应的性质。这种反应被描述为抛物线，代表了高免疫抑制人群中真菌介导的损伤与免疫反应更完整的人群中宿主介导的损伤之间的关系（图1）。12由于独特的真菌多糖胶囊抑制了真菌的先天免疫识别，因此真菌控制需要强大的适应性免疫反应，包括 CD4+ 辅助性 T 细胞。在有隐球菌感染风险的患者中，例如艾滋病患者和接受T细胞耗竭化疗的患者，通常缺乏这种适应性反应（图1）。在完整的适应性免疫反应下，先天免疫的刺激减少在树突状 T 细胞突触处被放大，这导致 CD4+ T 细胞分化为具有独特细胞因子谱的独特效应子亚群，包括来自 1 型和 17 型辅助性 T（Th1 和 Th17）细胞的干扰素 γ 和 GM-CSF。这些反过来又激活炎性巨噬细胞，导致真菌清除。13
图1
隐球菌生命周期和免疫反应。
这种真菌通过荚膜脱落来抵抗巨噬细胞的杀伤，从而促进存活、复制，甚至非溶解性胞吐作用，从而允许大脑传播。14通过逐渐减少的T细胞抑制疗法或用ART成功抑制HIV病毒来重建适应性免疫系统，可促进真菌清除，但也可能导致破坏性免疫重建炎症综合征（IRIS）（图1）。15 在既往健康患者中，微生物控制（定义为脑脊液 [CSF 培养阴性）后临床恶化很可能是由于真菌治疗期间释放的真菌产物暴露增加所致，称为感染后炎症反应综合征 （PIIRS）。16免疫刺激可以改善艾滋病患者的真菌清除率并减少宿主损伤，17而使用糖皮质激素进行免疫抑制可能有益于未感染 HIV 的患者，这些患者因宿主介导的免疫损伤而临床恶化。18
流行病学特征和危险因素
使用隐球菌抗原或皮肤试验的血清学研究表明，隐球菌暴露差异很大，从健康志愿者的约5%到高危人群的两位数，如鸽子饲养员和来自纽约布朗克斯的一群幼儿。21,22虽然其中一些暴露可能被健康的免疫系统消除，但有些可能会导致潜伏感染。一项针对非洲移民到法国的研究表明，潜伏性疾病的再激活是艾滋病患者症状感染的普遍模式。23尽管这些移民在13年内没有返回非洲母国，但导致他们感染的真菌菌株与非洲发现的真菌菌株相似，而不是在法国发现的真菌菌株。
隐球菌病的主要危险因素是 HIV 感染或 CD4 计数低于 100 个细胞/立方毫米的艾滋病。24然而，尽管这一高危人群有所减少3在博茨瓦纳，HIV感染率的降低与隐球菌性脑膜炎患病率的大幅下降无关，这可能是因为治疗中断或HIV潜伏中枢神经系统（CNS）储存库的存在。1HIV相关性隐球菌性脑膜炎现在越来越多地在接受抗逆转录病毒治疗的人群中被诊断出来，这也许可以解释为什么撒哈拉以南非洲隐球菌性脑膜炎的发病率没有大幅下降。25-27此外，在2022年，隐球菌病仍占所有艾滋病毒相关死亡人数的13%至24%，这与1995年至1999年乌干达艾滋病患者队列中隐球菌病死亡人数的17%没有太大区别。2,28
未感染HIV的人的危险因素包括糖皮质激素治疗、结节病和特发性CD4淋巴细胞减少症。病例报告和小型病例系列研究涉及免疫抑制治疗，包括抗肿瘤坏死因子α（英夫利昔单抗）、抗CD52（阿伦妥珠单抗）、抗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（伊布替尼），以及最近针对鞘氨醇-1-磷酸受体的药物（芬戈莫德）。29,30通常，感染发生在实体器官移植受者中，但不会发生在干细胞受者中，原因复杂，可能包括在后者人群中频繁使用唑类预防。降调磷酸酶定向治疗（他克莫司）和针对雷帕霉素机制靶点（西罗莫司）的治疗也是两种人群的危险因素。31
在美国，大约 20% 的隐球菌性脑膜炎病例发生在既往健康且没有已知免疫缺陷的人群中。3然而，研究已经开始确定这些患者的免疫缺陷。例如，自身抗体疾病在既往健康人中相对常见，其中隐球菌病发展，大约一半的 C. gattii 感染患者具有 GM-CSF 抗体，这也与肺泡蛋白沉积症有关，这是一种严重但可治疗的肺部疾病。10事实上，最早报道的自身抗体阳性隐球菌性脑膜炎病例之一发生在一名患者中，该患者没有肺部症状，在真菌诊断时胸部有清晰的计算机断层扫描 （CT） 成像，但在 1 年后出现肺泡蛋白沉积症，伴有呼吸急促。患者病情危重，但对全肺灌洗和雾化 GM-CSF 治疗有反应。32GM-CSF自身抗体的商业检测越来越多，尽管检测似乎不影响针对隐球菌病的初始治疗，但它可能有助于随访，尤其是在出现慢性肺部症状时。
临床表现
致病性隐球菌对中枢神经系统有很强的偏好，从无症状的隐球菌抗原血症发展为脑膜脑炎。37在90%的艾滋病患者中，隐球菌抗原检测呈阳性先于脑膜炎的明显症状，中位时间约为3周。28在非洲，大约 11% 的隐球菌抗原血症患者在进行隐球菌抗原筛查时出现隐球菌性脑膜炎，而尽管进行了 10 周的氟康唑治疗和 ART，但仍有 8% 的患者在未来 6 个月内进展为隐球菌性脑膜炎。38 大约一半的HIV相关疾病患者出现发热，但在既往健康人群中较少见，这导致诊断延迟。39视觉症状可能与颅神经受累（复视）有关，也可能与视神经直接受累或颅内压升高有关，这会导致视网膜神经节轴突灌注减少和随后的轴突肿胀，细胞内容物泄漏到视盘的细胞外空间。40,41听力障碍通常与内耳道内第八颅神经的炎症有关。42
诊断
隐球菌抗原在血液和脑脊液中具有很高的敏感性，无论HIV感染状态如何，敏感性和特异性均超过99%。45,46隐球菌抗原检测可以量化抗原的数量，尽管它们不能区分活生物体和死生物体。血液和脑脊液的乳胶凝集抗原检测最近已被侧向层析试验所取代，侧向层析试验是一种试纸夹心免疫层析试验，其读数与普通妊娠试验相似（表 1）。在南非和乌干达的一项大型验证研究中，隐球菌抗原侧流检测效果最佳，具有高灵敏度和特异性 （>99%），可识别多培养阴性病例。45作为一种易于执行、周转时间为 15 分钟且比需要 30 分钟接种的凝集试验更便宜的即时检测，侧向层析检测是全球筛查和诊断的首选检测。该检测可以检测新型念珠菌和格氏念珠菌感染，在从既往健康患者获得的血液样本中具有出色的灵敏度——这一因素降低了检测门槛，因此有可能减少慢性或进行性恶化症状患者的诊断延迟。46
表1
疑似脑膜炎患者脑脊液 （CSF） 中隐球菌诊断测定的性能特征。
抗真菌治疗
在隐球菌性脑膜炎出现明显症状之前，艾滋病患者的无症状疾病可以通过检测血液中的隐球菌抗原来诊断，这可以促使开始先发制人的抗真菌治疗。28在为期 10 周的预防性氟康唑治疗中，75% 的隐球菌抗原检测呈阳性的患者可防止进展为隐球菌性脑膜炎。38隐球菌性脑膜炎症状出现后，基于两性霉素 B 的治疗方案构成治疗基础，采用三步诱导、巩固和维持方法。55对于诱导治疗，基于两性霉素的杀真菌方案具有良好的结果。通过定量培养（早期杀菌活性 [Early fungicidal activity， EFA]）测量的脑脊液真菌清除率与死亡率相关，并可能确定不良的抗真菌治疗方案。56虽然 EFA 至少为 0.2 log10每毫升脑脊液的菌落形成单位已被建议作为抗真菌功效的替代指标，需要进一步研究以确定反映抗真菌功效的最佳EFA阈值（表2）。60
表2
根据患者群体和资源可用性的当前治疗方法。
两性霉素B脱氧胆酸盐是资源有限地区使用的主要制剂。尽管该制剂与肾功能损害、肾小管性酸中毒、低钾血症、低镁血症和贫血密切相关，61预先补充电解质和液体可最大限度地减少这些不良反应。62然而，脂质体两性霉素B因其毒性降低而用于经济较发达的地区。在基于两性霉素 B 的方案中加入氟胞嘧啶可更快地清除真菌，并提高资源有限环境中的存活率。63Ambition试验成功地使用单次高剂量脂质体两性霉素B（剂量为每公斤体重10mg）联合氟胞嘧啶和氟康唑作为诱导治疗，并继续单独使用氟康唑作为巩固治疗。57如果脂质体两性霉素 B 可用，则该方案很快被世界卫生组织用于资源受限地区，作为 HIV 相关隐球菌性脑膜炎的标准疗法。64然而，可能需要更多的数据来确定该方案与脂质体两性霉素 B 的较长疗程（1 至 2 周）的等效性，后者传统上用于经济较发达国家和 HIV 阴性者。美国指南目前正在修订中，可能将这种单剂量两性霉素方案纳入 HIV 相关隐球菌性脑膜炎的一种选择。
颅内压升高和其他并发症
相关炎症综合征
人们越来越认识到感染相关炎症综合征在各种传染病中的作用。77-79颅内感染（如隐球菌性脑膜炎）特别容易受到这些后遗症的影响，因为随后在颅骨的有限范围内肿胀。例如，在 Ambition 试验中发现 HIV 相关疾病中的隐球菌免疫重建炎症综合征 （IRIS） 的发生率为 4% 至 5%。该综合征发生在诊断隐球菌性脑膜炎后 1 至 2 个月，通常在早期开始 ART 后（诊断后 <4 周）。57,80–82隐球菌IRIS的危险因素包括初始脑脊液真菌负荷高和炎症初始标志物低，包括血液CD4+计数、脑脊液细胞和炎症标志物（如干扰素-γ），这些标志物在ART开始后可迅速纠正（表3）。93,94
表3
隐球菌炎症综合征框架。
与IRIS相关的是揭露综合征，其中先前无症状的隐球菌感染仅在ART开始后出现神经系统症状时才能识别。27乌干达的一项队列研究表明，在过去 14 天内开始接受抗逆转录病毒治疗的隐球菌感染患者死亡风险增加。27
同样，在非 HIV 相关性隐球菌性脑膜炎中，实体器官移植或癌症化疗预处理期间免疫抑制的减少可能伴有 IRIS 样重建综合征，并且通常对类似的辅助治疗有反应。95在免疫抑制没有变化的情况下，在一个系列中占移植受者的50%96并且有相当数量的既往健康人没有接受过免疫抑制治疗，杀真菌治疗后真菌抗原的释放可能会诱发PIIRS，这是一种自相矛盾的感染后炎症综合征。92PIIRS 的定义是蒙特利尔认知评估 （MoCA） 评分低于 22（0 到 30 分，分数越低表示损伤越严重），或者在有效的抗真菌治疗和微生物控制背景下存在视觉或听觉缺陷，如脑脊液真菌培养阴性所证明的那样。16诊断时 MoCA 评分低于 22 分也是非 HIV 相关隐球菌性脑膜炎患者预后不佳的危险因素，是该人群中推荐的便捷预后测试。97
未来方向和重大未解决的问题
隐球菌疾病新范式的出现可能会为这种疾病带来新的可操作策略，尽管进行了治疗，但仍会杀死大量患者。对于HIV相关疾病，在HIV诊断时采取筛查和预防策略，并辅以更敏感的诊断检测，包括目前正在开发的半定量隐球菌抗原检测，98为早期、具有成本效益的口服先发制人治疗策略提供可预防症状感染的希望。
最近一项口服纳米颗粒耳蜗两性霉素 B 制剂与氟胞嘧啶联合使用的 2 期试验取得了令人鼓舞的结果，尽管频繁给药并有胃肠道副作用，但表明诱导治疗取得了进展。99Fosmanogepix，通过抑制真菌酶 Gwt1 阻止细胞壁甘露蛋白的生物合成，100第三代多烯SF-001（亿利）正在临床前研究中开发，也是很有前途的治疗剂。101在资源有限的情况下，更简化的两性霉素 B 方案和增加氟胞嘧啶的可及性也将改善结局。
关于所有患者群体的一个重要问题是，尽管微生物成功，但为什么患者会死亡。对于非HIV相关疾病，脑脊液免疫表型分析的进步导致了PIIRS的鉴定，PIIRS是一种宿主损伤免疫综合征（其特征是微生物-宿主反应抛物线的右侧部分，如图1所示）。反过来，这一发现又促使开发有效的辅助治疗剂，例如糖皮质激素，用于治疗自 1950 年代以来死亡率没有降低的疾病。然而，需要进一步的研究来更全面地检查发生隐球菌性脑膜炎的所有宿主群体中抛物线关系和炎症的性质和范围。可以拮抗脑脊液炎症的新型隐球菌PIIRS辅助药物，如白细胞介素-6R拮抗剂托珠单抗，之前被发现对其他中枢神经系统炎症性疾病有效，以及JAK-STAT（Janus激酶-信号转导和转录激活剂）抑制剂，如ruxolitinib，正在开发中。102脑脊液生物标志物的进一步开发，例如市售的脑脊液白细胞介素-6 和可溶性 CD25 检测，102和 PIIRS 患者的 MRI 技术18对于免疫调节剂的监测和给药和剂量水平至关重要，以便患者在不过度免疫抑制的情况下接受有效剂量。
关于颅内压高的问题——这是不良结局的有力预测指标——值得探索。高压是由于阻塞生物体、炎症或宿主通道抑制，还是其他原因造成的？颅内压高发生在哪些人群中，何时发生？人工智能的使用是否有助于识别目前尚未识别的其他风险因素？103
对于发生隐球菌病的无明显免疫抑制的患者（通常被标记为“免疫功能正常”），还有很多未知数。为了弥补这一知识差距，美国国立卫生研究院临床中心正在招募以前没有已知免疫抑制的健康患者，以识别遗传和免疫缺陷，并开发了解和治疗感染的新方法（ClinicalTrials.gov，NCT00001352）。遗传缺陷越来越多地可以用免疫疗法治疗，因此准确识别相关的遗传途径可能是有益的。
总结
到2030年终结隐球菌性脑膜炎死亡战略框架建议优先降低隐球菌性脑膜炎的发病率和死亡率;执行工作应是一项全球努力。106重点预防或减少HIV感染和非HIV感染人群中的隐球菌病需要进一步投资开发辅助疗法、新化合物和疫苗，并继续教育卫生保健提供者，以尽量减少诊断延误。
笔记
作者提供的披露表格可与本文全文一起查阅 NEJM.org。
我们感谢 K.J. Kwon-Chung 和 J.E. Bennett 对手稿早期版本的审阅。
补充材料
披露表格 （nejmra2311057_disclosures.pdf）
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